專利名稱：：左氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法
技術領域：
：本發明屬于
技術領域：
，具體的說是一種左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法。
背景技術：
：氟喹諾酮類藥物以高效、光譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面取得了巨大的成功，日本第一制藥公司開發的氧氟沙星以及左旋氧氟沙星就是其中優秀代表藥物。左旋氧氟沙星，英文名Leovfloxacin,分子式CI8H2()FN3041/2&0,其結構式如下左旋氧氟沙星合成，文獻報道的路線主要有以下三種1、早期路線多為拆分法包括高效液相拆分EP206283(1986)和酶拆分法(K,Sakano,AinaBiol.chem.:1987,5U265)，但是拆分法不適宜于工業化生產；2、由三氟硝基苯為起始原料制得。EP273399(1988),EP36841(1990);3、由四氟苯甲酸為起始原料經7步制得左旋氧氟沙星US4777253(1988).其中路線3由四氟苯甲酸為起始原料經7步制得左旋氧氟沙星是目前工業生產最常氧氟沙星，英文名Floxacin，分子式:d8H2()FN304,其結構式如下:用的方法。該方法合成路線如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>該路線中，當用D,L-氨基丙醇替換L-氨基丙醇與中間體(V)反應，用同樣的路線可以合成氧氟沙星，合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)a)(XI)(XII)(II)在上述工藝路線中，因為原甲酸三乙酯單耗大，單價高，而且反應需要在大量醋酐存在下110-12(TC反應，因而該工藝路線生產左氧氟沙星和氧氟沙星時成本較高。為了克服這個困難，用DMFA(N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇)代替原甲酸三乙酯與(V)反應，可避免大量醋酐的耗用和原甲酸三乙酯的高單耗，明顯降低生產成本(《喹諾酮類抗感染藥物的合成與有關化學》，郭惠元，中國抗生素雜志，2000Vol.25No.5)，反應如下(V)(DMFA)(Xm)(XIII)D,L-氨基丙醇(X)(XI)(XII)(II)該路線中，當用L-氨基丙醇替換D，L-氨基丙醇與中間體(XIII)反應，用同樣的路線可以合成左氧氟沙星。但是，中間體(V)與DMFA反應過程中，反應時間長，雜質生成較多，反應液中產物(XIII)的液相含量僅為76-80%。而且經過研究發現，反應溫度降低至60'C時，反應速度明顯降低，IO小時后，(V)仍然殘留10%左右；而升高溫度至8(TC以上時，反應速度增加，但是副反應也增加很快。
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背景技術：
的制備方法的基礎上，本發明提供了一種式(VIII)化合物或式(XI)化合物的制備方法，所述方法包括，在催化量的酰化催化劑存在下，使式(V)化合物與DMFA反應得式(XIII)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>所述酰化催化劑為醋酑、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、CaCl2或者過氧苯甲酸。在上述實施方案中，優選與式(V)化合物相比，催化劑的用量為0.01當量。在上述實施方案中，優選反應在50-55。C下進行，優選進行1.0-1.5小時。在上述實施方案中，優選反應結束時，XIII的時液相含量為90M。在本發明的另一方面，提供了一種新的左旋氧氟沙星或氧氟沙星的制備方法，其中包括，在催化量的酰化催化劑存在下，使式(V)化合物與DMFA反應得式(XIII)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>優選酰化催化劑為醋酐、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、CaCl2或者過氧苯甲酸等。在進一步的實施方案中，本發明提供了一種制備左旋氧氟沙星或者氧氟沙星的方法，所述方法包括，在催化量的酰化催化劑存在下，使式(V)化合物與DMFA反應獲得式(XIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>由式(xin)化合物與D,L-氨基丙醇反應制得式a)化合物，式U)化合物在KF存在下，環合而成式(XI)化合物，(XI)經酸催化水解而得(XII)化合物，該化合物與N-甲基哌嗪在DMSO中縮合而得到氧氟沙星(n):(XIII)D,L-氨基丙醇(X)(XI)(XII)(II)或者用L-氨基丙醇替換D，L-氨基丙醇與中間體(XIII)反應制得式(VII)化合物，式(VII)化合物在KF存在下，環合而成式(VIII)化合物，(VIII)經酸催化水解而得(IX)化合物，該化合物與N-甲基哌嗪在DMSO中縮合合成左氧氟沙星(I)(xni)L-氨基丙醇(vn)(vni)優選所述酰化催化劑為醋酐、DMAP、CaCl2或者過氧苯甲酸。在另一實施方案中，本發明涉及所述酰化催化劑在制備左旋氧氟沙星或者氧氟沙星中的應用。經研究發現，使用本發明所述的酰化催化劑之后，可降低反應溫度，縮短反應時間，從而降低副反應的發生，提高縮合反應收率。使得式(VIII)(或(XI))的重量收率可達110%以式(VIII)(或(XI)的產品重量除以反應物(V)的投料量，比目前企業生產水平提高20%。具體實施例方式下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。實施例1式(VIII)化合物的制備(1)式(XIII)化合物的制備(V)(面FA)(XIII)150ml甲苯，50g(V)，27gDMFA，l.Og醋酐依次投入500ml三頸瓶，攪拌升溫至52。C，計時保溫。50-55'C保溫90min后，加入200ml水攪拌3min，加入11適量鹽酸，調節PH=5-6。分去水層，油層即為(XIII)的甲苯溶液(取樣進行液相分析，化合物(XIII)的液相含量為90%)。無需分離，可直接用于下一步操作。(2)式(VII)化合物的制備(XIII)L-氨基丙醇(VII)上步(XIII)的甲苯溶液升溫至35。C，攪拌滴入14gL-氨基丙醇，30min滴完。滴畢保溫60min后，減壓回收甲苯，保持溫<90°〇，真空《.09MPa。至無甲苯流出時停止，殘留物即為(vn)，為淺紅色液體。(3)式(VIII)化合物的制備,COOC2H5(VII)(VIII)500ml三頸瓶中加入200mlDMF，45g無水KF，攪拌升溫至回流。上步(VII)中加入50mlDMF溶解后，緩慢滴加至回流的DMF中120-150min滴完。滴加畢，回流保溫150min。保溫結束，減壓回收DMF，保持溫〈110'C，真空〈-.09MPa。至無DMF流出時停止，殘留物中加入300ml水，攪拌降溫至40'C時過濾，濾餅用20ml甲醇洗滌2次，再用150ml水洗滌1次即得(VIII)。濕品烘干得55g，重量收率為110%(以式(VIII)的產品重量除以反應物(V)的投料量)，白色固體，熔點為250-25612°C(文獻數據熔點為250-26(TC)。在下表中給出了使用不同催化劑時，獲得的化合物(XIII)的主峰液相濃度和進一步反應獲得的化合物(VIII)的收率對比表-<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2、(IX)的制備(VIII)(IX)500ml三頸瓶中加入55g(VIII)、200ml冰乙酸，150ml水，9ml濃硫酸。攪拌升溫至回流。待(VIII)溶解后回流保溫180-200min。保溫畢，減壓回收冰乙酸，保持溫度〈8(TC，真空《.09MPa。至無液體流出時停止，殘留物中加入300ml水，攪拌降溫至30'C時過濾，濾餅用水充分洗滌至濾液中性，濾餅干燥即得(IX)。干品重量49g，重量收率89.1%(以式(IX)的產品重量除以反應物(Vm)的投料量)。沸點317-32(TC(文獻值318-322'C)3、左氧氟沙星(I)的制備(IX)(I)500ml三頸瓶中加入49g(IX)，150mlDMSO，35mlN-甲基哌嗪，23ml三乙胺，攪拌升溫至9(TC,保溫反應60-90min。保溫畢，減壓回收DMSO，保持溫度〈9(TC，真空《.098MPa,至無液體流出時，加入150ml水，150ml氯仿，加入少量氨水調節PI^7，攪拌升溫溶解后加入lg活性炭。45'C時過濾，靜置分層。分出氯仿層，水層用50ml氯仿萃取三次，合并氯仿層，濃縮至干后加入150ml酒精重結晶，濕品干燥得54g左氧氟沙星(1)。重量收率110.2%(以式(I)的產品重量除以反應物(IX)的投料量)。4、(X)的制備(XIII)D、L-氨基丙醇(X)(XIII)的甲苯溶液升溫至35'C，攪拌滴入14gD、L-氨基丙醇，30min滴完。滴畢保溫60min后，減壓回收甲苯，保持溫<90°<:，真空《.09MPa。至無甲苯流出時停止，殘留物即為(X)。(XI)的制備■COOC2H5+KF.COOC2H5(X)(XI)500ml三頸瓶中加入200mlDMF，45g無水KF，攪拌升溫至回流。上步(X)中加入50mlDMF溶解后，緩慢滴加至回流的DMF中120-150min滴完。滴加畢，回流保溫150min。14保溫結束，減壓回收DMF，保持溫〈110'C，真空《.09MPa。至無DMF流出時停止，殘留物中加入300ml水，攪拌降溫至4(TC時過濾，濾餅用20ml甲醇洗滌2次，再用150ml水洗滌1次即得(XI)。濕品烘干得54.8g，重量收率為109.6%(以式(XI)的產品重量除以反應物(V)的投料量)。6、(XII)的制備(XI)(XII)500ml三頸瓶中加入50g(XI)、200ml冰乙酸，50ml水，9ml濃硫酸。攪拌升溫至回流。待(XIII)溶解后回流保溫180-200min。保溫畢，減壓回收冰乙酸，保持溫度〈80'C，真空《.09MPa。至無液體流出時停止，殘留物中加入300ml水，攪拌降溫至30'C時過濾，濾餅用水充分洗滌至濾液中性，濾餅干燥即得(XII)。干品重量45g，重量收率90%(以式(XII)的產品重量除以反應物(XI)的投料量)。沸點318-321'C(文獻值318-322°C)7、氧氧氟沙星(II)的制備(XII)(II)500ml三頸瓶中加入45g(XII),140mlDMSO，32mlN-甲基哌嗪，21ml三乙胺，攪拌升溫至90'C，保溫反應60-90min。保溫畢，減壓回收DMSO，保持溫度<90匸，真空《.098MPa，至無液體流出時，加入150ml水，攪拌升溫至60'C時滴入適量鹽酸調PH-3，物料溶解，加入lg活性炭脫色后過濾，濾液用堿液調PH二7，析出白色固體，降溫至20'C過濾得氧氟沙星。干燥得48g氧氟沙星(n)。重量收率106.7%(以式(II)的產品重量除以反應物(XII)的投料量)。1權利要求1、一種式(XIII)化合物的制備方法，所述方法包括在催化量的酰化催化劑存在下，使式(V)化合物與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(DMFA)反應，2、根據權利要求1的制備方法，其中所述酰化催化劑為醋酐、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、CaCl2或者過氧苯甲酸。3、根據權利要求1或者2的制備方法，所述反應在50-55'C下進行。4、一種制備氧氟沙星的方法，所述方法包括，在催化量的酰化催化劑存在下，使式(V)化合物與DMFA反應獲得式(Xm)化合物(V)(DMFA)(XIII)。5、根據權利要求4的制備方法，其中所述酰化催化劑為醋酐、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、CaCl2或者過氧苯甲酸。6、根據權利要求5的方法，所述方法進一步包括使式(XIII)化合物與D,L-氨基丙醇反應制得式(X)化合物，使式(X)化合物在KF存在下，環合而成式(XI)化合物，(XI)經酸催化水解而得(XII)化合物，該化合物與N-甲基哌嗪在DMSO中縮合而得到氧氟沙星(II):(XIII)D，L-氨基丙醇(X)7、一種制備左旋氧氟沙星的方法，所述方法包括，在催化量的酰化催化劑存在下，使式(V)化合物與DMFA反應獲得式(XIII)化合物(V)(DMFA)(XIII)。8、根據權利要求7的制備方法，其中所述酰化催化劑為醋酐、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、CaCl2或者過氧苯甲酸。9、根據權利要求8的方法，所述方法進一步包括使L-氨基丙醇與中間體(XIII)反應，制得式(VII)化合物，式(VII)化合物在KF存在下，環合而成式(VIII)化合物，(VIII)經酸催化水解而得(IX)化合物，該化合物與N-甲基哌嗪在DMSO中縮合合成左氧氟沙星(I)(xm)L-氨基丙醇(vn)(vni)全文摘要本發明涉及抗感染藥物左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成方法。其特征在于(2，3，4，5-四氟苯甲酰)乙酸乙酯與DMFA在一種酰化催化劑的存在下，于甲苯中50-55℃反應1.0-1.5小時后水洗、分去水層。油層30-35℃滴加L-氨基丙醇，置換反應1.5-2.0小時后，減壓回收甲苯至干。油層中加入適量DMF稀釋后滴入有無水氟化鉀存在的回流的DMF中，回流反應6小時，回收DMF后加水離心，固體加酸水水解制得左氟羧酸；左氟羧酸與N-甲基哌嗪在DMSO中以三乙胺為縛酸劑于90-110℃反應后，精制可得左氟沙星。該工藝改進了(2，3，4，5-四氟苯甲酰)乙酸乙酯與DMFA的反應條件，降低了反應溫度，減少了反應時間，使該反應中間體左氟酯反應收率提高20％。文檔編號C07C227/00GK101519361SQ20091013133公開日2009年9月2日申請日期2009年4月15日優先權日2009年4月15日發明者劉曉光,偉呂,呂蘭亭,周新建,李富志,李翠平,楊朱紅,偉王,王志華,強陳申請人:河南天方藥業股份有限公司