專利名稱：鞘氨醇磷酸酯受體的新調節劑的制作方法
鞘氨醇磷酸酯受體的新調節劑對相關申請的交叉引用本申請要求于2008年5月14日提交的美國系列號61/127，603的優先權，該申請 的公開內容整體地通過引用合并入本文中。政府資助聲明本發明得到了基金編號為TO4-AI74404-02的政府資助，該基金由國立衛生研究 政府對本發明擁有某些權利。背景鞘氨醇-1-磷酸酯(SlP)的結構顯示在下面，其是具有廣泛生物學活性的磷脂，特 別是參與細胞信號傳導的生物學活性。
權利要求
1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、互變異構體、立體異構體、水合物虛線表示可以存在單鍵或雙鍵，條件是在包含A1，A2和A3的環中存在兩個雙鍵和三個 單鍵；A1，A2和A3各自獨立地為C或0，或為N，此時該N通過雙鍵和單鍵與兩個相鄰的環原 子鍵合，或為NR，此時該NR中的N通過兩個單鍵與兩個相鄰的環原子鍵合，其中R為H或 (C1-C6)烷基；條件是A1jA2和A3中不超過一個為C，并且A1jA2和A3中至少一個為N或NR ； 條件是A1，A2和A3中僅一個為0 ；L1和L2各自獨立地為鍵；(CHR' )n，其中R'為H或(C1-C6)烷基，并且η為1，2或3;或 選自由噻吩基、苯基、呋喃基或苯并噻吩基組成的組的雜芳基，并且其中所述雜芳基被0-3 個J取代；J 在每次出現時獨立地為 F、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R' )2、CN、CF3> OCF3> CHF2, NO2, R'、0、S、C(0)、S(0)、亞甲二氧基、亞乙二氧基、N(R' )2、N(R' )CH2CH2OR'、SR' ,SOR'、 SO2R' , SO2N(R' )2、S03R'、C(O)R'、C(O)C(O)R' ,C(O) CH2C (O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、 OC(O)R'、0C(0)0R'、C(0)N(R' )2、0C(0)N(R' )2、C(S)N(R' )2, (CH2)0^2NHC(O)R'、 (CH2)0_2N(R' )2、(CH2)。_2N(R' )N(R' )2、N(R' )N(R' )C(O)R'、N(R' )N(R' )C(0)OR'、 N(R' )N(R' )C0N(R' )2、N(R' )S02R'、N(R' )S02N(R' )2、N(R' )C(0) OR'、N(R') C(O)R'、N(R' )N(R' )、N(R' )C(S)R'、N(R' )C(0)N(R' )2、N(R' )C(S)N(R' )2、 N(C0R' )C0R'、N(0R' )R'、C( = NH)N(R' )2、C(0)N(0R' )R'或 C( = N0R' )R'，其中 兩個J基團一起可以形成環；其中R'在每次出現時獨立地為氫或烷基、環烷基、芳基、雜環 基或雜芳基，其中任一個烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基被0-3個J取代；或其中兩個 R'基團與它們鍵合的氮原子或兩個相鄰的氮原子可以一起形成被0-3個J取代的(C3-C8) 雜環基；其任選地還包含1-3個另外的選自由0、N、S、S(O)和S(O)2組成的組的雜原子；R5為單環或二環環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；它們每一個均被0-5個J取代，其中任 一個環烷基、芳基、雜環基或雜芳基可以與一個或多個另外的環烷基、芳基、雜環基、雜芳基 環稠合、橋連或處于螺構型，它們中的任一個可以是單環的、二環的或多環的、飽和的、部分 不飽和的或芳族的，并且它們中的任一個被0-5個J取代；R6為環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中任一環烷基、芳基、雜環基或雜芳基獨立地被 J、(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵代烷基、羥基、鹵素、(C1-C6)鹵代烷 氧基、環烷基(C1-C6)烷基、雜環基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、OR3 單-或多-取代，其中R3包括H或(C1-C6)烷基或NR42，其中每個R4獨立地包括H或(C1-C6) 烷基或其中兩個R4基團與它們鍵合的氮原子一起形成(C3-C8)雜環基，所述(C3-C8)雜環基或溶劑合物任選地進一步包括1-3個選自由N、0、S、S (0)和S (0) 2組成的組的雜原子；或R4是任選取 代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基或任選取代的雜芳基；其中任一烷基、烯基、炔基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基、R3、R4、環烷基、芳基、雜環基 或雜芳基可以進一步被J取代； 并且條件是適用⑴、(ii)、(iii)或(iv)(i)L1為鍵或(CHR' )n并且R5為二環環系部分，其任選地被0-5個J取代，其中所述 二環環系部分是a-i至a-xxviii中的任一個，其中波形線表示連接點
2.權利要求1所述的化合物，其中L2為鍵。
3.權利要求1所述的化合物，其中A1和A3為N且A2為O。
4.權利要求1所述的化合物，其中A2和A3為N且A1為0，或其中A1和A2為N且A3為0。
5.權利要求1所述的化合物，其中A1和A2為N且A3為NR。
6.權利要求1所述的化合物，其中A1為C，A2為N且A3為0。
7.權利要求1所述的化合物，其中A1為0，A2為N且A3為C。
8.權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n，并 且R5或R6或兩者包含雜芳環。
9.權利要求8所述的化合物，其中R5或R6的至少一個雜芳環為吡啶基或吡啶基N-氧 化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚 基、二氫吲哚基、哌啶基、喹啉基或異喹啉基；其中任一雜芳基被0-5個J取代。
10.權利要求9所述的化合物，其中任一雜芳基被0-5個R'、F、Cl、Br、I、OR'、CF3、 OCF3、CHF2、或 SO2N(R' )2 取代。
11.權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n， 并且R5或R6或兩者包含二環碳環，其中所述二環碳環被0-5個J取代。
12.權利要求11所述的化合物，其中任一個二環碳環被0-5個R'、F、Cl、Br、I、0R'、 0&、(^^3、(冊2、或30#0 / )2 取代。
13.權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中L1為鍵且R5為被0-5個J取代的二環環 系部分，其中所述二環環系部分是至aixviii中的任一個，其中波形線表示連接點
14.權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中L1和各自為鍵；R5為被0-3個J1取 代的6元雜芳基環系部分；其中J1選自由OR' XF3>Cl,Br,FXN^O(C1-C6)烷氧基、O(C1-C6) 環烷氧基、烷基、N(R' )2組成的組；并且其中R5的任選取代的6元雜芳基環系部分為b-i 至b-xiii中的任一個
15.權利要求1或3-7中任一項所述的化合物，其中L1為鍵，且L2為c-i或c-ii，其中 波形線表示連接點lTicp3 1XTReRec-ic-ii其中C-i和C-ii進一步被0-2個J取代。
16.權利要求1或3-7中任一項所述的化合物，其中L1為鍵，且L2為鍵或為被0-5個J 取代的苯基；并且R5和R6獨立地選自苯基或雜芳基，它們各自被0-5個J取代；條件是如果 L2為鍵并且R5和R6兩者均為苯基時，則R5被4-CN、3-烷基-N(R' )2、3_烷基-OR'、4-燒 基-OR'或2，3-二烷基中的至少一個取代，并且R6至少被4-0R'取代。
17.根據權利要求13所述的化合物，其中所述任選取代的二環環系部分為a_i至 a-viii中的任一個，
18.根據權利要求17所述的化合物，其具有進一步被0-5個J取代的式I-B
19.根據權利要求18所述的化合物，其具有進一步被0-5個J取代的式I-C
20.根據權利要求19所述的化合物，其具有式I-D并且進一步被0-5個J取代，并且其 中 R7 和 R8 各自獨立地為 H、OR'、OC(O)N(R' )2、N(R' )N(R' )2、N(R' )CH2CH2OR'、CN、 CHF2、CF3、0CF3、N02、R'、= 0、= S、C(0)、S(0)、N(R' )2、SR' ,SOR' ,SO2R' ,S02N(R' )2、 SO3R'、或 C(O)R'，或 R7 和 R8—起為=0、= NR'、或=N(R' )CH2CH2OR'
21.根據權利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式I-F
22.根據權利要求19所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一種
23.根據權利要求13所述的化合物，其中所述二環環系部分為a-ix至a-xv中的任-
24.根據權利要求M所述的化合物，其中所述化合物為下列中的任-
25.根據權利要求13所述的化合物，其中所述任選取代的二環環系部分為a-xvi至a-XXV中的任一個
26.根據權利要求25所述的化合物，其中所述化合物為下列中的任一個
27.根據權利要求14所述的化合物，其中R5的任選取代的6元雜芳基環系部分為b-i至b-v中的任-
28.根據權利要求27所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一種
29.根據權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一種
30.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一種
31.根據權利要求30所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一種
32.
33.一種藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物和合適的賦形劑。
34.一種藥物組合，其包含權利要求1所述的化合物和第二種藥物。
35.權利要求34所述的組合，其中所述第二種藥物在醫學上指示用于治療多發性硬 化、移植排斥或成人呼吸窘迫綜合征。
36.化合物在制備適于治療病癥或不良狀況的藥物中的應用，在所述病癥或不良狀況 中在醫學上需要亞型1鞘氨醇-1-磷酸酯受體的活化或抑制，所述化合物包括式(II)化合 物或其藥學上可接受的鹽、前藥、互變異構體、立體異構體、水合物或溶劑合物
37.
38.權利要求36所述的應用，其中A1和A3為N且A2為0。
39.權利要求36所述的應用，其中A2和A3為N且A1為0，或其中A1和A2為N且A3為O0
40.權利要求36所述的應用，其中A1和A2為N且A3為NR。
41.權利要求36所述的應用，其中A1為C，A2為N且A3為0。
42.權利要求36所述的應用，其中A1為0，A2為N且A3為C。
43.權利要求36-42中任一項所述的應用，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n， 并且R5或R6或兩者包含雜芳環。
44.權利要求43所述的應用，其中R5或R6的至少一個雜芳環為吡啶基或吡啶基N-氧 化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚 基、二氫吲哚基、哌啶基、喹啉基或異喹啉基；其中任一雜芳基被0-5個J取代。
45.權利要求44所述的應用，其中任一雜芳基被0-5個R'、F、Cl、Br、I、OR'、CF3、 OCF3、CHF2、或 SO2N(R' )2 取代。
46.權利要求36-42中任一項所述的應用，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n， 并且R5或R6或兩者包含二環碳環，其中所述二環碳環被0-5個J取代。
47.權利要求46所述的應用，其中任一個二環碳環被0-5個R'、F、Cl、Br、I、OR'、 CF3、OCF3、CHF2、或 SO2N (R' )2 取代。
48.權利要求36-42中任一項所述的應用，其中L1為鍵且R5為被0_5個J取代的二環環 系部分，其中所述二環環系部分是a-i至a-xxviii中的任一個，其中波形線表示連接點
49.權利要求36-42中任一項所述的應用，其中L1和L2各自為鍵；R5為被0_3個J1取 代的6元雜芳基環系部分；其中J1選自由OR' XF3>Cl,Br,FXN^O(C1-C6)烷氧基、O(C1-C6) 環烷氧基、烷基、N(R' )2組成的組；并且其中R5的任選取代的6元雜芳基環系部分為b-i 至b-xiii中的任一個
50.權利要求36或38-42中任一項所述的應用，其中L1為鍵，且L2為c_i或c_ii，其中波形線表示連接點
51.權利要求36或38-42中任一項所述的應用，其中L1為鍵，且L2為鍵或為被0_5彳 J取代的苯基；并且R5和R6獨立地選自苯基或雜芳基，它們各自被0-5個J取代；條件是 如果L2為鍵并且R5和R6兩者均為苯基時，則R5被4-CN、3-烷基-N(R' )2、3_烷基-OR'、 4-烷基-OR'或2，3-二烷基中的至少一個取代，并且R6至少被4-0R'取代。
52.根據權利要求48所述的應用，其中所述任選取代的二環環系部分為a-i至a-viii 中的任-
53.根據權利要求42所述的應用，其具有進一步被0-5個J取代的式
54.根據權利要求53所述的應用，其具有進一步被0-5個J取代的式I-C
55.根據權利要求M所述的應用，其具有式I-D并且進一步被0-5個J取代，并且其 中 R7 和 R8 各自獨立地為 H、OR'、OC(O)N(R' )2、N(R' )N(R' )2、N(R' )CH2CH2OR'、CN、 CHF2、CF3、0CF3、N02、R'、= 0、= S、C(0)、S(0)、N(R' )2、SR' ,SOR' ,SO2R' ,S02N(R' )2、 SO3R'、或 C(O)R'，或 R7 和 R8—起為=0、= NR'、或=N(R' )CH2CH2OR'
56.根據權利要求55所述的應用，其中所述化合物具有式I-F
57.根據權利要求36所述的應用，其中所述化合物是下列中的任一種
58. 一種活化、激動、抑制或拮抗亞型1鞘氨醇-1-磷酸酯受體的方法，所述方法包括使 所述亞型1受體與有效量的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、互變異構體、立體 異構體、水合物或溶劑合物接觸
59.權利要求58所述的方法，其中L2為鍵。
60.權利要求58所述的方法，其中A1和A3為N且A2為0。
61.權利要求58所述的方法，其中A2和A3為N且A1為0，或其中A1和A2為N且A3為
62.權利要求58所述的方法，其中A1和A2為N且A3為NR。
63.權利要求58所述的方法，其中A1為C，A2為N且A3為0。
64.權利要求58所述的方法，其中A1為0，A2為N且A3為C。
65.權利要求58-64中任一項所述的方法，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n， 并且R5或R6或兩者包含雜芳環。
66.權利要求65所述的方法，其中R5或R6的至少一個雜芳環為吡啶基或吡啶基N-氧 化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚 基、二氫吲哚基、哌啶基、喹啉基或異喹啉基；其中任一雜芳基被0-5個J取代。
67.權利要求66所述的方法，其中任一雜芳基被0-5個R'、F、Cl、Br、I、OR'、CF3、 OCF3、CHF2、或 SO2N(R' )2 取代。
68.權利要求58-64中任一項所述的方法，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n， 并且R5或R6或兩者包含二環碳環，其中所述二環碳環被0-5個J取代。
69.權利要求68所述的方法，其中任一個二環碳環被0-5個R'、F、Cl、Br、I、OR' CF3、OCF3、CHF2、或 SO2N (R' )2 取代。
70.權利要求58-64中任一項所述的化合物，其中L1為鍵且R5為被0_5個J取代的 環環系部分，所述二環環系部分是a-i至a-xxviii中的任一個，其中波形線表示連接點
71.權利要求58-64中任一項所述的方法，其中L1和L2各自為鍵；R5為被0_3個J1取 代的6元雜芳基環系部分；其中J1選自由OR' XF3>Cl,Br,FXN^O(C1-C6)烷氧基、O(C1-C6) 環烷氧基、烷基、N(R' )2組成的組；并且其中R5的任選取代的6元雜芳基環系部分為b-i 至b-xiii中的任一個
72.權利要求58或60-64中任一項所述的化合物，其中L1為鍵，且L2為c_i或c_ii， 其中波形線表示連接點
73.權利要求58或60-64中任一項所述的化合物，其中L1為鍵，且L2為鍵或為被0_5 個J取代的苯基；并且R5和R6獨立地選自苯基或雜芳基，它們各自被0-5個J取代；條件是 如果L2為鍵并且R5和R6均為苯基時，則R5被4-CN、3-烷基-N(R' )2、3_烷基-OR'、4-烷 基-OR'或2，3_ 二烷基中的至少一個取代，并且R6至少被4-0R'取代。
74.根據權利要求70所述的化合物，其中所述任選取代的二環環系部分為a_i至 a-viii中的任一個，
75.根據權利要求74所述的化合物，其具有進一步被0-5個J取代的式I-B
76.根據權利要求75所述的化合物，其具有進一步被0-5個J取代的式I-C
77.根據權利要求76所述的化合物，其具有式I-D并且進一步被0-5個J取代，并且其 中 R7 和 R8 各自獨立地為 H、OR'、OC(O)N(R' )2、N(R' )N(R' )2、N(R' )CH2CH2OR'、CN、 CHF2、CF3、0CF3、N02、R'、= 0、= S、C(0)、S(0)、N(R' )2、SR' ,SOR' ,SO2R' ,S02N(R' )2、 SO3R'、或 C(O)R'，或 R7 和 R8—起為=0、= NR'、或=N(R' )CH2CH2OR'
78.根據權利要求77所述的化合物，其中所述化合物具有式
79.根據權利要求58所述的方法，其中所述化合物是下列中的任一種
80.權利要求58-79中任一項所述的方法，其中所述化合物活化或激動所述亞型1鞘氨 醇-1-磷酸酯受體的程度大于所述化合物活化或激動另一亞型的鞘氨醇-1-磷酸酯受體的 程度。
81.權利要求80所述的方法，其中所述另一亞型的鞘氨醇-1-磷酸酯受體是亞型3。
82.權利要求80所述的方法，其中所述亞型1鞘氨醇-1-磷酸酯受體存在于活哺乳動 物中。
83.一種治療患者中的不良狀況的方法，對于所述不良狀況在醫學上需要SlPl受體的 活化、激動、抑制或拮抗，所述方法包括根據權利要求58所述的方法，將所述化合物以足 以對所述患者提供有益效果的頻率和持續時間施用于所述患者來接觸所述SlPl受體。
84.權利要求83所述的方法，其中在醫學上需要相對于SlP受體的其它亞型選擇性地 活化或激動亞型1 SlP受體。
85.權利要求83所述的方法，其中所述不良狀況包括多發性硬化、移植排斥或成人呼 吸窘迫綜合征。
86.權利要求58所述的方法，還包括向所述患者施用有效量的第二種藥物。
87.權利要求86所述的方法，其中所述第二種藥物適合于治療多發性硬化、移植排斥 或成人呼吸窘迫綜合征。
全文摘要
本文提供了活化亞型1鞘氨醇-1-磷酸酯受體的化合物。某些化合物相對于亞型3鞘氨醇-1-磷酸酯受體選擇性地活化亞型1受體。提供了本發明的化合物在治療其中在醫學上需要S1P1的活化、激動、抑制或拮抗的不良狀況中的應用和方法。
文檔編號A01N43/82GK102118972SQ200980127478
公開日2011年7月6日 申請日期2009年5月14日 優先權日2008年5月14日
發明者休·羅森, 史蒂文·布朗, 彭雪梅, 拉姆魯·波杜土里, 愛德華·羅伯茨, 米格爾·A·格雷羅 申請人:斯克里普斯研究所