專利名稱：取代咪唑組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種包括取代咪唑和取代I-N-芳基吡唑及任選地昆蟲生長調控劑的 獸醫用組合物，以及其作為哺乳動物殺寄生蟲劑的應用。
背景技術：
存在對用于哺乳動物(優選動物)的改進的抗寄生蟲劑的需求，尤其是存在對改 進的殺蟲劑和殺螨劑的需求。此外，存在對能進行便捷的施用并含有一種或多種抗寄生蟲 劑的改進的局部用產品的需求，所述抗寄生蟲劑能用于有效地處理外寄生物，諸如昆蟲和 螨類，尤其是螨類諸如螨和蜱。這樣的產品將特別有用于諸如貓、狗和馬等伴侶動物和諸如 牛等牲畜的治療。同樣也對控制除哺乳動物之外的其它動物宿主中寄生蟲感染的試劑存在 需求，所述其它動物宿主包括諸如蜜蜂等昆蟲，其非常易于受到諸如瓦螨等寄生蟲的侵擾。目前可供用于伴侶動物和牲畜的殺蟲和殺螨處理的化合物并不總能表現出良好 的活性、良好的作用速度或長效作用。絕大多數處理劑含有可造成嚴重后果的有害化合物， 所述嚴重后果包括誤食導致的死亡。使用這些試劑的個人也通常被建議限制它們的暴露。 寵物項圈和飾牌也被用于克服一些問題，但其容易被咀嚼和消化。因此，目前能實現的不同 程度的成功則部分取決于毒性、施用方法和功效。目前，由于寄生蟲耐性，一些試劑實際上 正變得無效。在本領域中已披露雜環衍生物具有抗農業病蟲害的殺蟲和殺螨活性，例如 W02003/092374。在本領域中也存在以下一般公開內容即，任選地涵蓋α取代2-芐基咪唑的雜環 衍生物。例如，W02005/007188描述了任選地涵蓋α取代2-芐基咪唑的用于抑制外寄生 蟲卵孵化的一般結構。專利公報W02004/103959描述了任選地涵蓋α取代2-芐基咪唑的 可用作抗菌劑的一般結構。專利公報W02005/(^8425描述了用于抑制由白介素_8誘發的 嗜中性白細胞的趨化性。專利公報W001/00586和W099/28300均描述了任選地涵蓋α取 代2-芐基咪唑的一般結構并披露了它們的腎上腺素活性。此外，美國專利6，103，733描述 了任選地涵蓋α取代2-芐基咪唑的用于增加血清HDL膽固醇的一般結構。然而，這些引 用中無一例舉了任何α取代2-芐基咪唑，現有技術也沒有表明這些化合物能用于防范與 伴侶動物和牲畜相關的各種寄生物種，或者用于防范外寄生蟲的各個形態生命周期階段。本發明克服了已有化合物的一種或多種不利缺點，和/或改善了已有化合物的性 質。具體而言，本發明的目的是開發包括諸如在專利公報W02007/083207中披露并主 張保護的那些α取代2-芐基取代咪唑的化合物的組合，專利公報W02007/083207在此整 體引入本文作為參考。本發明的有效組合包括至少一種α取代2-芐基取代咪唑，至少一種取代I-N-芳 基吡唑(例如，5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亞磺酰 基)-1Η-吡唑-3-甲腈，其通常被稱為氟蟲腈)，以及任選地昆蟲生長調控劑(例如，S-甲氧普林)。氟蟲腈是商品名為“Frontline”的市售產品(Merial,Lyons，France)。Frontline Top Spot含有氟蟲腈，而Frontline Plus含有氟蟲腈和s_甲氧普林。本發明的又一個目的 是這樣的新型組合與現有技術中抗寄生蟲的組合相比具有改進的活性。本發明的另一個目 的是開發與現有技術中的化合物相比具有相似或降低的毒性特征的組合。再又一個目的是 開發與普遍存在的動物腎上腺素受體相比表現出對酚乙醇胺受體(一種已知的無脊椎動 物神經遞質)具有選擇性的組合。此外，本發明的一個目的是通過開發能夠以小體積點施 用或局部施用進行給藥的組合從而減少人和動物與所述處理劑的接觸。本發明的組合具有 特別好的控制蜱和蚤的能力并且它們能夠防止蜱附在宿主動物上，或者防止蜱由宿主動物 攝取食物。本發明的再一個目的是提供與現有技術中的那些組合相比具有良好作用速度、 改進的作用持續時間、改進的藥代動力學和安全特性、改進的殘留、改進的溶解性和/或其 它改進的物理化學和制劑性質諸如在外用后良好的擴散等的組合。
發明內容
本發明提供了如本文所述的可用于防治、處理、驅除和控制哺乳動物中蜱、蚤和螨 侵擾的方法中的化合物組合。當所述組合包括S-甲氧普林時，其功效可擴展至控制蚤的形 態階段。包括或不包括S-甲氧普林的組合都能控制和防治蚤過敏性皮炎。此外，本發明設 想了有助于控制和/或防治蜱傳播性疾病，諸如萊姆病、犬邊蟲病、犬艾利希體癥、犬立克 次體病和犬巴貝西蟲病的組合。因此，根據本發明提供了以下組合所述組合包括酚乙醇胺激動劑、a)式(I)的α 取代2-芐基取代咪唑或其可藥用或可獸醫用鹽
權利要求
1. 一種組合物，所述組合物包括有效量的a)式(1)化合物或其可藥用或可獸醫用鹽或 前體藥物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地是氫、鹵素、CV4烷基、Cy烷氧基或Cy鹵代烷基； R6 是氫、-C0_2 亞烷基 R7、-C1^2 亞烷基 OR7、-C1^2 亞烷基 OC (0) R7、-C1^2 亞烷基 OC (0) OR7 或 _C0_2 亞烷基 C (O)OR7 ；R7是氫、CV6烷基或Ch亞烷基(C3_6環烷基)；R8和R9各自獨立地是氫或Cy烷基，條件是R8和R9不都是氫；且Rn和R12各自獨立地是氫、C1^2烷基或C"烷氧基；以及b)有效量的式(X)化合物或其可藥用或可獸醫用鹽或前體藥物，
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述昆蟲生長調控劑選自S-甲氧普林、烯蟲乙酯 或吡丙醚。
3.一種用于防治、處理或控制哺乳動物中蜱、蚤和螨的方法，所述方法包括向所述哺乳 動物施用有效量的權利要求1的組合物。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述組合物是用作點施用、多點施用、傾倒施用、藥 條施用或藥梳施用的組合物。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述組合物以點施用組合物進行施用，并且其中所 述哺乳動物是狗或貓。
6.一種組合物，其包括有效量的a)化合物(IAl)或其可藥用或可獸醫用鹽或前體藥物，
7.如權利要求6所述的組合物，其中所述昆蟲生長調控劑是S-甲氧普林。
8.如權利要求6所述的組合物，其中所述組合物包括1.Omg/kg至50mg/kg的化合物 (IAl)和1. Omg/kg至20mg/kg的式(X)化合物，以及任選地lmg/kg至1 Omg/kg的s_甲氧 普林。
9.一種用于防治、處理或控制哺乳動物中蜱、蚤和螨的方法，所述方法包括向所述哺乳 動物施用有效量的權利要求6的組合物。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述組合物用作點施用、多點施用、傾倒施用、藥條 施用或藥梳施用的組合物。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述組合物以點施用組合物進行施用。
12.如權利要求9所述的方法，其中所述哺乳動物是狗或貓。
13.一種外用組合物，其包括有效量的a)選自下組的化合物或其可藥用或可獸醫用鹽 或前體藥物2-[(2，3_ 二甲基苯基)(甲氧基)甲基]-IH-咪唑； 2-[1-(2，5_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑； 2-[1-(2，4_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑； 2-[1-(3，4_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑； 2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1Η-咪唑； (2，3-二甲基苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇； 2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑； {2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-基} {2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-基} {2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-基} {2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-基} {2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-基} {2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-基} {2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-基} 2-[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]-IH-咪唑； 2-[1-(3，5_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑； 1-芐基-2-[l-(2，3-二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑，{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基4-甲氧基芐基碳酸酯；甲基新戊酸酯； 甲基丙酸酯； 甲基3-甲基丁酸酯； 甲基丁酸酯； 甲基3-環戊基丙酸酯； 甲基庚酸酯； 甲基戊酸酯；1-(環丙基甲基)-2-[1-(2，3_二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑；2-[1-(2，3_二甲基苯基)乙基]-1-甲基-IH-咪唑；環丙基甲基{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基碳酸酯；{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基3-甲基丁基碳酸酯；{2-[142，3-二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基異丙基碳酸酯；環丁基{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基碳酸酯；{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基2，2，2-三氟乙基碳酸酯；2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-1-乙基-IH-咪唑；2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-1- -甲氧基芐基)-1Η-咪唑；2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-1-(甲氧基甲基)-1Η-咪唑；2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-1- -(三氟甲基)芐基]-IH-咪唑；2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-甲酸4-氟苯酯；2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-甲酸異丁酯；2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-甲酸異丙酯；2-[1-(3-甲基苯基)乙基]-IH-咪唑，2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑；2-[(lR)-l-(2，3-二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑；{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基新戊酸酯；{2-[(lS)-l-(2，3-二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基新戊酸酯；{2-[(lR)-l-(2，3-二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基新戊酸酯；{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基丙酸酯；{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基3-甲基丁酸酯；{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基丁酸酯；{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基3-環戊基丙酸酯；{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基庚酸酯；{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基戊酸酯；2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1Η-咪唑；2-[1-(2，5_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑；2-[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]-IH-咪唑；2-[1-(3，5_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑；1-芐基-2-[l-(2，3- 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑；{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基4-甲氧基芐基碳酸酯；1-(環丙基甲基)-2-[1-(2，3_二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑；2-[1-(2，3_二甲基苯基)乙基]-1-甲基-IH-咪唑；環丙基甲基{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基碳酸酯； {2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基3-甲基丁基碳酸酯； {2-[142，3-二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基異丙基碳酸酯； 環丁基{2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基碳酸酯； {2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-l-基}甲基2，2，2-三氟乙基碳酸酯；2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-1-乙基-IH-咪唑； 2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-1- -甲氧基芐基)-1Η-咪唑； 2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-1-(甲氧基甲基)-1Η-咪唑； 2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-1- -(三氟甲基)芐基]-IH-咪唑； 2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-甲酸4-氟苯酯； 2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-甲酸異丁酯； 2-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑-1-甲酸異丙酯；和 2-[1-(3-甲基苯基)乙基]-IH-咪唑；以及b) 5-氨基-1- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲亞磺酰基-IH-吡唑-3-甲 腈或其可藥用或可獸醫用鹽或前體藥物；和任選地c)模擬保幼激素的昆蟲生長調控劑，其為S-甲氧普林、烯蟲乙酯或吡丙醚； 以及可藥用或可獸醫用稀釋劑或載劑。
14.一種用于防治、處理或控制哺乳動物中蜱、蚤和螨的方法，所述方法包括向所述哺 乳動物施用有效量的權利要求13的組合物，其中所述哺乳動物是家畜和伴侶動物。
15.用作藥物的如權利要求1、6或13所述的組合物。
全文摘要
本發明涉及一種組合物，其包括a)α取代2-芐基取代咪唑和b)1-N-芳基吡唑以及任選地c)昆蟲生長調控劑的組合；并且涉及所述組合物作為哺乳動物殺寄生蟲劑的應用。
文檔編號A01N47/02GK102123588SQ200980132248
公開日2011年7月13日 申請日期2009年8月4日 優先權日2008年8月18日
發明者內森·A·L·查布 申請人:美國輝瑞有限公司