動物飼料組合物和飼喂方法

專利名稱：動物飼料組合物和飼喂方法
技術領域：
本發明涉及動物飼料組合物。本發明也提供包含本發明化合物的組合物以及該組合物在增加和優化動物飼喂效率的方法中的用途。
背景技術：
例如牛、雞和豬的牲畜都用農戶所能購買到的最廉價的食物進行飼喂。吃草和吃低品質飼料的動物可能會遭受被細菌、原生動物、酵母、病毒和寄生生物污染的飲食。動物依賴于其消化道的完善，尤其是反芻動物依賴于其瘤胃微生物群的最優功能。瘤胃微生物群是由很多微生物構成的復雜體系，而且常常感興趣的是細菌和原生動物的組成成分。革蘭氏陰性菌常常被認為是對食物和能量攝取有益的，而某些革蘭氏陽性菌和原生動物會減少食物和能量攝取并破壞瘤胃功能。動物消化道內的高水平微生物會減少食物攝取的效率，導致動物生病，甚至死亡。 飼料的非有效利用也會對環境造成不利，因為會增加含有高水平氮的動物排泄物的產生以及增加動物的甲烷排放。反芻動物經常會被進行消化微生物群的控制測定，但是馬和其他動物也因為細菌和原生動物的侵染而經受消化障礙。動物飼料中的抗生素可以殺死對動物生長有負作用的細菌和原生動物。然而，抗生素的過度使用會不利地改變、或者甚至破壞消化微生物群，從而導致動物生病，在一些情況下死亡。因此，如果要使用抗生素，它們經常被以低水平使用來控制消化道中有害細菌的數量。離子載體是經常用于動物飼料的一類抗生素。離子載體是跨生物膜轉運離子的分子。離子載體可以有若干個遍布于分子的氧原子。氧原子的位置創建出可以捕獲陽離子的腔。離子載體具有極性和非極性區域，其可以加強陽離子捕獲以及與細菌細胞膜的相互作用。離子載體對革蘭氏陽性菌和原生動物有效，但是通常對革蘭氏陰性菌無害。通過抑制 (或殺死)選擇出的微生物來控制動物消化道中的微生物數量和組成，可以改進動物的飼喂效率以及健康和幸福感。很多人渴望購買和消費“天然”肉類和禽類產品的能力。在歐洲，非有機肉類和禽類產品的銷售、使用和進口都被高度管制。含有抗生素的肉類和禽類產品被認為不是天然或有機產品。隨著天然或有機食物的市場的崛起，對于抗生素替代品的發現有很強的需求。 從農藝和環境的立場來看，增加飼料的利用度、改善動物健康以及減少甲烷和氨的排放也很重要。因此，同時從消費者和生產者的角度來看，需要對常見的農業實踐(例如抗生素的使用)創造出新的替代方法來增加和優化動物的性能。本發明解決了過去存在的這些以及其他限制和問題。

發明內容
本發明涉及酒花酸(hop acid)化合物、包含該化合物的組合物、以及使用該化合物和化合物組合物的方法。化合物和包括該化合物的組合物有助于增加和優化動物的飼喂效率，包括由動物消化系統的微生物群介導或相關的那些。本發明描述了使用酒花酸以增加牲畜從飼料中攝入食物和能量的方法，該方法包括通過混合該酸與牲畜飼料而將口服的酒花酸遞送給動物。具體來說，本發明意在用酒花酸替代動物飼料中的抗生素(例如，離子載體抗生素、大環內酯抗生素)。本發明通過提供一種酒花酸化合物而解決了如上所述的問題。蛇麻，Humulus lupulus，產出被稱為α酸(潷草酮)和β酸(蛇麻酮)的有機酸。這些酒花酸包括但不限于α酸和β酸，還包括它們的異構型、異構/還原型、氫化型、異構/氫化型、氧化型、以及任何的鹽形式。β酸包括蛇麻酮(lupulone)、合蛇麻酮(colupulone)、聚蛇麻酮 (adlupulone)、前蛇麻酮(prelupulone)及其他類似物。α酸包括潷草酮(humulone)、 類潷草酮(cohumulone)、伴潷草酮(adhumulone)、后潷草酮(posthumulone)和前潷草酮 (prehumulone)以及其他類似物。它們由具有若干側鏈、酮和醇基的復雜六角形分子構成。 每一不同的潷草酮的側鏈構成也不同。當暴露于熱時，已知α酸會異構化來形成異α酸。 異α酸與其還原型和/或氫化型，也就是P-異α酸、四氫-異α酸和六氫-異α酸是常用來給啤酒調味的酒花酸。本發明的化合物、和包含該化合物的組合物有助于增加和優化動物飼喂效率，通過將化合物或包含該化合物的組合物施用給對象動物。經確定，通過仔細地將動物消化系統(例如，反芻動物的瘤胃)的PH水平保持在規定范圍內會改進效率。一方面，飼料組合物不包括添加的氮源成分。一方面，添加的氮源成分可以是尿素。一方面，飼喂動物的方法包括對動物施用具有有效量的酒花酸的組合物，其中動物消化液的PH在從飼喂結束后即刻到飼喂后24小時的時間內保持在大約5到8的范圍內 (例如，PH 5-7 ；ρΗ 5-6)。另一方面，飼喂動物的方法包括對動物施用具有有效量的酒花酸的組合物，其中從飼喂結束后即刻到飼喂后M小時的時間內取得的消化液樣本的PH在大約5到7的范圍內(例如，ρΗ 5-7 ；ρΗ 5-6)。在某些實施方式中，ρΗ在大約5到6的范圍內。在其他實施方式中，PH在大約5. 2到大約7的范圍內。在某些實施方式中，酒花酸是酒花β酸。在其他實施方式中，施用給動物的酒花酸的量在0. I-IOOOmg/天之間。在某些實施方式中，施用給動物的酒花酸的量在l_300mg/天之間。在各個實施方式中，動物是反芻動物。在某些實施方式中，動物是牛、馬、反芻動物、哺乳動物、食源性動物(food production animal)或類似動物。另一方面，飼喂動物的方法包括對動物施用具有有效量的酒花酸的組合物，其中動物消化(例如，瘤胃)液中以下物質的濃度在從開始飼喂的時刻到飼喂后M小時為以下中的一個或多個醋酸鹽(酯)保持在大約30到50mM的范圍內；丙酸鹽(酯)保持在大約20到45mM的范圍內；
丁酸鹽(酯)保持在大約6到13mM的范圍內；異丁酸鹽(酯)保持在大約0. 5到1. ImM的范圍內；戊酸鹽(酯)保持在大約2到4mM的范圍內；異戊酸鹽(酯)保持在大約1. 5到2. 5mM的范圍內；醋酸鹽(酯)丙酸鹽(酯)的濃度比保持在大約0. 75 2. 95的范圍內；總揮發性脂肪酸(VFA)保持在大約70到IlOmM的范圍內；氨保持在大約2到SmM的范圍內；以及乳酸鹽(酯)濃度保持在大約0到2mM的范圍內。另一方面，飼喂動物的方法包括對動物施用具有有效量的酒花酸的組合物，其中動物消化(例如，瘤胃)液中以下物質的濃度在從開始飼喂的時刻到飼喂后20小時為以下中的一個或多個醋酸鹽(酯)保持在大約30到50mM的范圍內；丙酸鹽(酯)保持在大約20到45mM的范圍內；丁酸鹽(酯)保持在大約6到13mM的范圍內；異丁酸鹽(酯)保持在大約0. 5到1. ImM的范圍內；戊酸鹽(酯)保持在大約2到4mM的范圍內；異戊酸鹽(酯)保持在大約1. 5到2. 5mM的范圍內；醋酸鹽(酯)丙酸鹽(酯)的濃度比保持在大約1. 25 2. 00的范圍內；總揮發性脂肪酸(VFA)保持在大約70到IlOmM的范圍內；氨保持在大約2到SmM的范圍內；以及乳酸鹽(酯)濃度保持在大約0到2mM的范圍內。在某些實施方式中，本發明提供一種方法，其中飼料組合物不包含添加的氮源成分。在其他實施方式中，本發明提供一種方法，其中飼料包括氮源成分。在某些實施方式中，該成分是尿素。在一些實施方式中，本發明提供一種方法，其中對動物進行監控。在另一實施方式中，對動物瘤胃液中一種或更多種選自醋酸鹽(酯)、丙酸鹽(酯)、丁酸鹽(酯)、異丁酸鹽(酯)、戊酸鹽(酯)、異戊酸鹽(酯)、醋酸鹽(酯)丙酸鹽(酯)的濃度比、總揮發性脂肪酸(VFA)、氨或乳酸(酯)的濃度水平進行監控。在某些實施方式中，本發明提供一種方法，其中對動物的甲烷、硫化氫或氨的排放水平進行監控。該監控依照符合管理機構的標準。本發明描述了一種用酒花酸作為牲畜飼料的天然添加劑的方法，包括通過將酒花酸與牲畜飼料混合來投放口服的酒花酸。以適量酸與飼料混合以調節牲畜消化系統中的動物消化細菌和細菌副產物(例如，碳氫化合物終產物)的水平。上述組合物和方法使得生產無需聚醚離子載體化合物的牲畜成為可能。其他方面，對動物施用的酒花酸的量在 0. I-IOOmg/ 天；0. l-200mg/ 天；l_300mg/ 天；50_200mg/ 天；80_160mg/ 天；125_175mg/ 天 (包括端值)。在其他方面，對動物施用的酒花酸的量是在下限和上限之間(包括端值)的任意范圍，其中下限是0. l_900mg/天中的一個數字，上限是I-IOOOmg/天中的一個數字。另一方面，本發明涉及增加和優化有需求的個體的飼喂效率的方法，包括對個體施用本文中有效量的化合物、或其可接受的鹽、溶劑化物或水合物(或其組合物)。飼喂效率可以通過任意的動物消化系統微生物群來調節，包括在本文中具體描述的那些微生物群。該動物消化系統微生物群可以是降解植物纖維或其他飼喂材料(例如，苜蓿、大麥、玉米、草、燕麥、黑麥、大豆、稻草、小麥等)的微生物群。動物消化系統微生物群可以是產甲烷生物、與其他產氫氣和二氧化碳終產物的消化細菌和原生動物同向生活的微生物群。本文的組合物和方法提供很多益處，包括提供改善的和增加的動物飼喂效率；飼料中額外氮源材料的減少；改進的氮攝取/利用；動物氨排泄物產生的減少；動物甲烷產生的減少；動物生產中排泄物/排泄物處理成本的降低；改善的動物飼養環境適應性；和依從公認安全(generally regarded as safe, GRAS)的飼料/飼喂方法。
具體實施例方式術語“酒花酸”包括稱為α酸(潷草酮)和β酸(蛇麻酮)的有機酸。這些酒花酸包括但不限于α酸和β酸，還包括它們的異構型、異構/還原型、氫化型、異構/氫化型、氧化型、以及任何的鹽形式，包括在水性溶液中的鹽形式。β酸包括蛇麻酮、合蛇麻酮、聚蛇麻酮、前蛇麻酮及其他類似物。α酸包括潷草酮、類潷草酮、伴潷草酮、后潷草酮、和前潷草酮以及其他類似物。在本發明中使用的酒花酸和酒花酸鹽包括市售的產品，包括但不限于ALPHAH0P 、 BETASTAB 、IS0H0P 、ΗΕΧΑΗ0Ρ GOLD 、REDIHOP 、TETRAH0P 、和 TETRAHOP GOLD 。這樣的組合物包括酒花酸對應的鉀鹽的堿性水溶液。該組合物為本領域的普通技術人員所知。此處的術語“莫能菌素(monensin)”和“瘤胃素(rumensin) ”交替使用且均指一種屬于聚醚離子載體抗生素家族的化合物。其化學名稱為4-[2-[5_乙基-5-[5-[6-羥基-6-(羥甲基)-3，5_二甲基-噁烷-2-基]-3-甲基-草脲胺-2-基]草脲胺-2-基]-9-羥基-2，8-二甲基-1，6-二氧雜螺[4. 5]癸-7-基]-3-甲氧基-2-甲基-戊酸。術語“反芻動物”是指偶蹄目的哺乳動物，在消化植物類食物時，首先在動物的第一胃中軟化食物，然后將半消化的物質(即反芻的食物)進行反芻，然后再次咀嚼。再次咀嚼反芻的食物來進一步粉碎植物物質并刺激消化的過程叫做“反芻”。反芻動物包括但不限于牛、山羊、綿羊、長頸鹿、野牛、牦牛、水牛、鹿、駱駝、羊駝、美洲駝、角馬、羚羊、叉角羚和藍牛羚。術語“瘤胃”構成了瘤網胃的大部分，其中瘤網胃是反芻動物消化道的第一個腔室。其作為消化食物的微生物發酵的主要場所。術語“瘤胃健康”是指瘤胃中用于從飼料中提取營養的微生物群或細菌的平衡。一些動物飼料是高淀粉和/或高碳水化合物的，導致由微生物生長(例如，乳酸菌的生長)引起的瘤胃健康的下降，以及接踵而來的乳酸鹽/乳酸產物的增加。本文中的術語“牛”是指生物學上的牛亞科，包括一群共10個種的中型到大型的有蹄類動物，包括家牛、野牛、非洲水牛、水牛、牦牛、以及四角和螺旋形角羚羊。總體的特征包括偶蹄，以及通常一個物種中的至少一種性別具有真角。在此公開中，“包含(compriseLcomprising) ”、“含有”、和“具有”以及類似術語可以具有美國專利法所賦予的意思，且可以表示為“包括(include、including)”等；“基本上由……組成”或“基本上包括”之類的具有美國專利法所賦予的意思，且該術語是開放式的， 允許除已列舉之外的事物存在，只要已列舉的基本或新穎的特征不會因列舉之外的事物的存在而改變，但要將在先技術實施方式排除在外。本文中使用的術語“化合物”也意在包括本文中化合物的鹽、前藥、和前藥鹽。該術語也包括任意以上物質的任意溶劑化物、水合物、和多晶型物。本申請中所述的“前藥”、 “前藥鹽”、“溶劑化物”、“水合物”或“多晶型物”在本發明某些方面的具體敘述不應被闡釋為這些形式在本發明其他方面(其中術語“化合物”在使用時沒有對這些其他形式進行列舉)的有意省略。本發明中化合物的鹽是在酸與化合物的堿性基團例如氨基官能團之間形成的，或者在堿和化合物的酸性基團例如羧基官能團之間形成的。根據另一優選實施方式，該化合物是動物飼料可接受的酸加成鹽。除非另外指出，在本文中使用的術語“衍生物”是指結構相關的化合物，其能夠在生物學條件(體外或體內)下水解、氧化、或者反應以提供本發明的化合物。衍生物可以僅僅在生物學條件下在發生該反應時被活化，或者它們可以在它們未反應的形式下具有活性。本發明所涉及的衍生物的例子，包括但不限于，本文公開的化合物的類似物，包括例如酰胺、酯、氨基甲酸鹽(酯)、碳酸鹽(酯)和磷酸鹽(酯)類似物的可生物水解的部分。除非另外指出，在本文中使用的術語“可生物水解的部分”是指如下官能團(例如，酰胺、酯、氨基甲酸鹽(酯)、碳酸鹽(酯)和磷酸鹽(酯)類似物)，其1)不破壞化合物生物活性并賦予化合物在體內時的有利特性，例如攝取、作用時間或作用的發生；或者2) 其本身是生物學失活的但是在體內轉化成有生物學活性的化合物。衍生物鹽是形成于酸與衍生物的堿性基團例如氨基官能團之間，或者形成于堿與衍生物的酸性基團例如羧基官能團之間的化合物。在一個實施方式中，衍生物鹽是動物飼料可接受的鹽。“動物飼料可接受的鹽”是指任何無毒性的鹽，當用施用給受體時，能夠直接或間接提供本發明的化合物或化合物的衍生物。通常被用來形成可接受鹽的酸包括無機酸，例如二硫化氫、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸；以及有機酸，例如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸 (bitartaric)、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸(besylic)、延胡索酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic)、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、 檸檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相關的無機和有機酸。此動物飼料可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、 甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸鹽、 琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4- 二酸鹽、己炔-1，6- 二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β -羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽和類似鹽。優選的動物飼料可接受的酸加成鹽包括那些與無機酸例如氫氯酸和氫溴酸形成的鹽，并特別包括那些與有機酸例如馬來酸形成的鹽。適合與本發明的前藥的酸性官能團形成動物飼料可接受的鹽的堿包括但不限于， 堿金屬比如鈉、鉀和鋰的氫氧化物；堿土金屬比如鈣和鎂的氫氧化物；其他金屬比如鋁和鋅的氫氧化物；金屬例如鐵、銅或任意能形成單價或二價陽離子物種的金屬；氨水和有機胺，比如不取代或羥基取代的單、二或三烷基胺；二環己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基胺、 N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單、二或三-(2-羥-低級烷基胺)，比如單、二或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔-丁基胺或三-(羥甲基)甲基胺、N，N- 二-低級烷基-N-(羥基低級烷基)_胺，比如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺、或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸比如精氨酸、賴氨酸和類似物。本文中用到的術語“水合物”是指進一步包括通過非共價分子間力而結合化學當量或非化學當量的水的化合物。本文中用到的術語“溶劑化物”是指還包括通過非共價分子間力結合化學當量或非化學當量的溶劑的化合物，其中溶劑是例如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等。本文所用的術語“多晶型物”表示化合物或其復合物的固體結晶形式，其可以通過物理方法，例如X-射線粉末衍射圖或紅外光譜進行表征。相同化合物的不同多晶型物可以顯示不同的物理、化學和/或光學特性。不同的物理特性包括但不限于穩定性(例如，對熱、 光或濕度的穩定性)、可壓性和密度(在制劑和產品生產中很重要)、吸濕性、溶解性和溶解速率(其可影響生物利用度)。穩定性的差異可以由化學反應性(例如，有差別的氧化反應，使得劑型當包含一種多晶型物時比包含另一種多晶型物時褪色更快)或機械特性(例如，在儲存時，當動力學有利的多晶型物轉變為熱動力學更穩定的多晶型物時，片劑破碎) 或這兩種特性(例如，在高濕度時一種多晶型物的片劑更容易斷裂)的改變導致的。多晶型物的不同物理特性可以影響它們的加工。例如，一種多晶型物由于例如其顆粒形狀或粒徑分布可能更容易形成溶劑合物或可能更難過濾或洗除雜質。本文所用的術語“穩定的化合物”是指具有足以允許生產的穩定性，且在足夠長的一段時間內保持化合物的完整性以用于本文詳細描述的目的的化合物(例如，將其制成飼料產品、用于飼料化合物制備的中間產物、可分離或可儲藏的中間體化合物)。“立體異構體”是指對映異構體和非對映異構體。本文以變量的任意定義對化學基團的列舉包括作為任意單獨基團或所列基團的組合的該變量的定義。本文變量的實施方式的列舉包括作為任意單獨實施方式或與任意其他實施方式或其部分的組合的實施方式。本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，并且因此發生消旋物和外消旋混合物、單一對映體、單個非對映異構體和非對映體混合物。這些化合物的所有這些異構體形式明確包括在本發明中。本發明的化合物也可以以多種互變異構的形式存在，在這種情況下，本發明明確包括本文所述化合物的所有互變異構的形式。這些化合物的所有這些同分異構形式明確包括在本發明中。本文描述的化合物的所有結晶形式均明確包括在本發明中。本文中所述的化合物可容易地通過商業途徑得到，或者很容易由具有普通技術的合成化學家實現。合成本文中化合物與它們的合成前體的其他方法都在本領域具有普通技術的化學家的手段之內。用于合成可用的化合物的合成化學轉換和保護基方法學(保護和去保護)是本領域已知的，包括，例如，R. Larock, Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989) ；Τ· W. Greene 禾口P. G. Μ· Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , John Wiley and Sons (1999) ；L Fieser 和 M. Fieser， Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1994)； 禾口L Paquette，ed. ，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1995)及其后續版本里描述的方法。本發明設想的取代基和變量的組合僅是導致穩定化合物的形成的組合。本發明也提供組合物，其包括有效量的本文化合物(例如，α酒花酸或β酒花酸， 或其鹽)、或所述化合物的動物飼料可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物或前藥(如果可用的話)；和可接受的載體。優選地，本發明的組合物配制為動物飼料用(“飼料組合物”)，其中載體是動物飼料可接受的載體。載體必須在與制劑中其他成分相容的意義下是 “可接受的”，在動物飼料可接受的載體的情況下，通常用在藥物中的劑量對其接受者無毒害。可用于本發明的動物飼料組合物的動物飼料可接受的載體、佐劑和媒介物包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白比如人血清白蛋白、緩沖物質如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和蔬菜脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質比如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇、丙二醇和羊毛脂。在本文的酒花酸組合物中有用的其他食物材料或食物等級材料包括磨礫層、蜂蜜和其他包被材料。這樣的制備方法包括將要施用的分子與成分間建立聯系的步驟，該成分例如是構成一種或多種附屬成分的載體。總的來說，通過統一且密切地建立起活性成分與液態載體、 脂質體或細碎的固態載體或以上兩者的聯系來制備組合物，然后，如果需要的話，使產品成形。在某些優選實施方式中，化合物口服給藥。適合于口服給藥的本發明的組合物可以呈現為分散的單位，例如各自含有規定量的活性成分的膠囊、囊劑(sachet)或片劑；以粉末或顆粒存在；以水性液體或非水液體的溶液或混懸液存在；或者以水包油型液體乳液或油包水型液體乳液存在，或者包裝在脂質體內，以及以丸劑等存在。在另一實施方式中，本發明的組合物還包含第二動物飼料試劑。第二治療劑包括已知具有或證明具有在與本文的酒花酸化合物一起施用時的有利特性的任意化合物或飼料試劑。優選地，第二治療劑是在治療或預防選自于個體的疾病或癥狀中有用的試劑，包括例如治療劑、營養劑、飼料效力劑。在本發明的動物飼料組合物中，本發明的化合物以有效量存在。本文中用到的術語“有效量”是指如下劑量，當以合適的劑量方案給藥時足以表現出飼喂效率效果。治療方法一方面，本發明提供通過口服瘤胃pH調節量的酒花酸來加強反芻動物的所需性能的方法；其中對反芻動物施用不含聚醚離子載體化合物或大環內酯抗生素的動物飼料。第二個方面，本發明提供通過口服瘤胃PH調節量的酒花酸來改善一組反芻動物
11的存活率的方法；其中存活率是相對于用不含瘤胃pH調節量的酒花酸的動物飼料飼喂的一組反芻動物而言的。本發明也提供通過口服瘤胃pH調節量的酒花酸來改善一組反芻動物的瘤胃健康和功能性的方法；其中瘤胃健康和功能性是相對于用不含瘤胃pH調節量的酒花酸的動物飼料飼喂的一組反芻動物而言的。第三方面，本發明提供加強反芻動物的所需性能的方法，其中該反芻動物已施用含有聚醚離子載體或大環內脂抗生素的動物飼料，該方法包括不再繼續施用聚醚離子載體或大環內脂抗生素飼料，并施用含有酒花酸的動物飼料的步驟。在某些實施方式中，在反芻動物的飲食中的酒花酸的口服給藥，包括飼料組合物、飼料添加物、飼料配給(feed ration)、水配給(water ration)、礦物質舔塊(mineral lick)、和/或大丸藥。在多個實施方式中，酒花酸源自于酒花或酒花源，或是由合成制備。在一個實施方式中，酒花酸是酒花β-酸或其鹽。在另一實施方式中，酒花β酸是蛇麻酮、合蛇麻酮、聚蛇麻酮、六水-蛇麻酮、六水-合蛇麻酮、六水-聚蛇麻酮、或希魯酮 (hulupone)、或其鹽。在其他實施方式中，酒花酸是酒花α-酸、或其鹽。在另一實施方式中，酒花α-酸是潷草酮、類潷草酮、伴潷草酮、異潷草酮(isohumulone)、異類潷草酮(isocohumulone)、 異伴潷草酮(isoadhumulone)、二水-異潷草酮、二水-異類潷草酮、二水-異伴潷草酮、四水-異潷草酮、四水-異類潷草酮、四水-異伴潷草酮、六水-異潷草酮、六水-異類潷草酮、 或六水-異伴潷草酮、或其鹽。在一些實施方式中，對反芻動物施用的酒花酸的量在0. I-IOOOmg/動物/天之間。 在另一實施方式中，酒花酸以有效量給藥，包括但不限于，作為制劑、復合混合物、鹽、水合物、溶劑化物、和/或多晶型物的一部分。在一個實施方式中，反芻動物所需的性能是加強的飼喂效率。在另一實施方式中， 加強的飼喂效率引起加強的體重增加或增強的乳汁分泌。在另一實施方式中，反芻動物所需的性能是減少的甲烷產生。在某些實施方式中，反芻動物的所需性能是瘤胃中氨產生的增加。在其他實施方式中，所需的性能通過瘤胃氨產生的增加而加強。在另一實施方式中，反芻動物的所需性能通過氨濃度的增加而加強，且瘤胃液或腸消化物樣品的氨濃度在開始飼喂即刻到飼喂后M 小時內的任何時間都在大約2到SmM的范圍內。在再一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時，瘤胃液或腸消化物樣品的 PH都保持在大約5到8的范圍內。在另一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時， 瘤胃液或腸消化物樣品的PH都保持在大約5. 2到7的優選范圍內。在某些實施方式中，所需效果是運用本發明的方法將瘤胃液或腸消化物的pH增加大約到大約25%;在某些實施方式中增加大約到大約10%;在某些實施方式中增加大約到大約5%，其與飼喂包含聚醚離子載體化合物例如莫能菌素的動物飼料的反芻動物的瘤胃液或腸消化物中測量的PH相比較。在某些實施方式中，pH的增加是從大約1%到大約3(%。在其他實施方式中，pH的增加是從大約2%到4%。在其他實施方式中，pH 的增加是從大約3%到大約5%。在其他實施方式中，pH的增加是從大約5%到大約10%。 在其他實施方式中，PH的增加是從大約10%到大約15%。在其他實施方式中，pH的增加是從大約15%到大約25%。在某些實施方式中，反芻動物的所需特性通過瘤胃液或腸消化物中總揮發性脂肪酸含量的增加而增強。在其他實施方式中，所需特性是瘤胃液或腸消化物中總揮發性脂肪酸含量的增加。在另一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的總揮發性脂肪酸的濃度在大約70到IlOmM的范圍內。在其他實施方式中，反芻動物的所需性能通過瘤胃液或腸消化物中醋酸鹽(酯) 濃度的增加而加強。在其他實施方式中，所需特性是瘤胃液或腸消化物中醋酸鹽(酯)濃度的增加。在另一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的醋酸鹽(酯)濃度在大約30到50mM的范圍內。在其他實施方式中，反芻動物的所需性能是增加的瘤胃丙酸鹽(酯)產生。在其他實施方式中，反芻動物的所需特性是通過瘤胃丙酸鹽(酯)產生的增加而加強。在另一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的丙酸鹽(酯)濃度在大約20到45mM的范圍內。在某些實施方式中，反芻動物的所需性能通過醋酸鹽(酯)相對于丙酸鹽(酯)濃度的增加而增強。在其他實施方式中，反芻動物的所需性能是醋酸鹽(酯)相對于丙酸鹽 (酯)濃度的增加。在另一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間， 瘤胃液或腸消化物樣品中的醋酸鹽(酯)相對于丙酸鹽(酯)濃度比保持在大約0. 75至 2. 95的范圍內。在一些實施方式中，反芻動物的所需性能通過丁酸鹽(酯)濃度的降低而加強。在其他實施方式中，反芻動物的所需性能是丁酸鹽(酯)濃度的降低。在另一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的丁酸鹽(酯)濃度在大約6到13mM的范圍內。在其他實施方式中，反芻動物的所需性能通過異丁酸鹽(酯)濃度的增加而加強。 在其他實施方式中，反芻動物的所需性能是異丁酸鹽(酯)濃度的增加。在另一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的異丁酸鹽 (酯)濃度在大約0. 5到1. ImM的范圍內。在其他實施方式中，反芻動物的所需性能通過戊酸鹽(酯)濃度的增加而加強。在其他實施方式中，反芻動物的所需性能是戊酸鹽(酯)濃度的增加。在另一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的戊酸鹽(酯)濃度在大約2到4mM的范圍內。在某些實施方式中，反芻動物的所需性能通過異戊酸鹽(酯)濃度的增加而加強。 在其他實施方式中，反芻動物的所需性能是異戊酸鹽(酯)濃度的增加。在另一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的異戊酸鹽 (酯)濃度在大約1. 5到2. 5mM的范圍內。在某些實施方式中，反芻動物的所需性能是乳酸鹽(酯)濃度的保持。在其他實施方式中，所需性能通過乳酸鹽(酯)濃度的保持而加強。在又一實施方式中，乳酸鹽(酯)在瘤胃液或腸消化物樣品中的濃度保持在一定范圍內以使非正常的瘤胃代謝效果最小化。 在另一實施方式中，乳酸鹽(酯)在瘤胃液或腸消化物樣品中的濃度處于理想的范圍以防止酸中毒、亞臨床的酸中毒和/或腫脹。仍在其他實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M 小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的乳酸鹽(酯)濃度在大約0到2mM的范圍內。在其他實施方式中，瘤胃液或腸消化物樣品中的乳酸鹽(酯)濃度降低至一定范圍以使非正常的瘤胃代謝效果最小化。在一些實施方式中，動物飼料不包含聚醚離子載體化合物或大環內酯抗生素。在一個實施方式中，聚醚離子載體化合物是莫能菌素。在其他實施方式中，動物或動物群體不遭受酸中毒。在其他實施方式中，動物瘤胃的pH比飼喂經聚醚離子載體化合物處理且不含酒花酸的動物飼料的動物瘤胃的PH要高。本發明的方法中令人驚奇和出人意料的是施用包含酒花酸或其鹽的動物飼料后PH的維持。典型地，飼喂莫能菌素處理的動物飼料的反芻動物瘤胃的PH下降至導致動物酸中毒的程度。在另一實施方式中，在開始飼喂即刻到飼喂后M小時內，下列物質在瘤胃液或腸消化物樣品中的濃度為醋酸鹽(酯)保持在大約30到50mM的范圍內；丙酸鹽(酯)保持在大約20到45mM的范圍內；丁酸鹽(酯)保持在大約6到13mM的范圍內；異丁酸鹽(酯)保持在大約0.5到LlmM的范圍內；戊酸鹽(酯)保持在大約2到4mM的范圍內；異戊酸鹽(酯)保持在大約1.5到2. 5mM的范圍內；醋酸鹽(酯)丙酸鹽(酯)的濃度比保持在大約0. 75 2. 95的范圍內；總揮發性脂肪酸(VFA)保持在大約70到IlOmM的范圍內；氨保持在大約2到SmM的范圍內；以及乳酸鹽(酯)濃度保持在大約0到2mM的范圍內。在某些實施方式中，飼料組合物不包含添加的氮源。在其他實施方式中，飼料組合物還包括氮源成分。在某些實施方式中，氮源成分是為本領域普通技術人員所知的尿素、酒糟、或其他適合的氮源。在某些實施方式中，改進一組反芻動物的存活率包括改善各種動物的健康，例如降低死亡率、減少生病/不健康動物的數量等。根據另一實施方式，本發明提供增加和優化個體飼喂效率的方法，包括對所述個體施用有效量的本發明的化合物或組合物的步驟。這些疾病為本領域所知并在本文中公開。根據另一實施方式，本發明提供增加和優化個體飼喂效率的方法，包括對所述個體施用有效量的動物飼料的步驟，其中該飼料通過組合任意的動物飼料材料(例如，植物物質、草、谷物(grains、cereals)，包括本文中所述的那些)與本文所述的酒花酸而制得。本文中所述的方法包括識別出需要特定所述治療的個體的那些。對需要該治療的個體的識別可以根據動物護理專家的判斷，且可以是主觀的(例如，意見)或客觀的(例如，通過測試或診斷方法可測量的)。本文中所述的方法包括對個體(一個動物，一個群體或牧群中的一個動物樣本) 進行監控的那些方法。可以進行監控以跟蹤飼喂方法的過程或能夠追蹤其他測量，包括，例如，處于監管機構(例如，合適的具有監管權限的聯邦、州或當地機構，不管是環境、農業、 食品或其他機構)制定的標準之下的動物的釋放值的測量(例如，甲烷的產生、氨的產生、 硫化氫、環境排放)；PH、化學化合物濃度或比率(例如，包括本文中提到的那些)、化學品、 細菌、微生物、蛋白質、核苷酸、其他理化或功能特性、或其他標記物。監控可以涉及在飼喂過程中周期性地進行一個或多個取樣、或飼喂完之后且消化過程開始或完畢后從動物周期性地進行一個或多個取樣。在另一實施方式中，以上的處理方法包括對動物共同施用一個或多個第二治療劑的另一步驟。對第二治療劑的選擇可以從任意已知對本文中適應狀有幫助的第二治療劑中做出。本文所用的術語“共同施用”表示第二治療即可以作為單一劑型(比如包含本發明的化合物和如上所述的第二治療即的本發明的組合物)的一部分或單獨的多劑型與本發明的化合物一同施用。或者，額外的藥物可以在本發明的化合物施用之前、連續地、或施用之后施用。在這種組合療法治療中，本發明的化合物和第二治療劑都通過常規方法施用。 將包含本發明的化合物和第二治療劑的本發明的組合物施用給個體，不排除在治療過程中在另一時間將同樣的治療劑、任意其他第二治療劑或本發明的任意化合物對所述個體的單獨施用。 這些第二治療劑的有效量是本領域技術人員是公知的，并且劑量指導可以在本文引用的專利和公開的專利申請中找到。然而，對第二治療劑的最優有效量范圍的確定在熟練技術人員的能力范圍內。在另一方面，本發明提供本文的化合物(例如，酒花酸)單獨或與一種或多種上述第二治療劑一同在生產作為單一組合物或分離劑型的飼料組合物或飼料藥物中的用途，其用于治療或預防個體的疾病、障礙或癥狀、或者用于改善飼喂效率或動物生長、或者其他在本文中提到的用途。本發明的另一方面是，用于治療或預防個體的疾病、障礙或癥狀，或者用于改善飼喂效率或動物生長，或者其他在本文中提到的用途的本文的化合物。在其他方面，本文中的方法包括，進一步包括監控個體對治療給藥的反應的那些方法。這樣的監控可以包括對作為治療方案的標記物或指示物的個體組織、體液、樣品、細胞、蛋白、化學標記物、遺傳物質等的周期性取樣。在其他方法中，通過對此治療適合度的相關標記物或指示物的評定來預篩或識別需要該治療的個體。一方面，基于如本文所述收集的監控信息來調整飼喂方法，以調節或達到本文中的量度(metrics)或標記物水平。本發明也提供用于治療需要動物飼料組合物的個體的試劑盒，其中的個體包括那些需要改進的飼喂效率的個體。這些試劑盒包括a)動物飼料組合物，包含本文中的酒花酸化合物或其鹽；或其前藥或前藥的鹽；或其水合物、溶劑化物、或多晶型物，其中所述動物飼料組合物在容器中；和b)描述使用動物飼料組合物來改進飼喂效率的說明書(即相對于施用不含本文中所述的發明組合物的飼料所達到的飼喂效率)。容器可以是任意可以承裝所述動物飼料組合物的容器或其他密封或可密封的裝置。例子包括瓶子，分隔的或多室盒或瓶，其中每個隔間或腔室包括單劑量的所述組合物，分隔的箔包，其中每個隔間包括單劑量的所述組合物，或者分散單劑量的所述組合物的分配器。該容器可以是本領域已知的任意常規形狀或形式，其由動物飼料可接受的材料制成， 例如紙或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重復密封袋(例如，以承裝用于放入不同的容器的 “重裝”的片劑)、或用于根據治療日程壓出容器的單劑量的容器。采用的容器可以取決于涉及的確切的劑型，例如常規的紙盒通常不被用于承裝液體混懸液。可行的是，一個以上的容器可以一起用于單獨包裝以銷售單一劑型。例如，片劑可以包含在瓶子中，而瓶子又依次包含在盒子中。優選地，容器是泡罩包裝。農畜排放的主要氣體是二氧化碳(CO2),它是完全氧化的碳源。甲烷(CH4)是沒有氧化的碳源，被認為是農畜的損失能量且是環境污染物。預計大約2-12%的農畜能量因為甲烷氣體的釋放而損失。該損失能量的后果是，飼喂動物的成本增加。相信農畜要對存在于大氣中大約15-20%的甲烷負責。而甲烷的增加需對全球變暖負部分責任，而全球變暖對環境有負面影響。對動物的含氮化合物的排放的控制也很重要。排泄出的含氮化合物可以將氨釋放到環境中，而這可能是對聚集有大量牲畜的地方的主要環境憂慮(例如，飼喂場地和日常操作)。增加氮在某些牲畜飲食中的消耗來維持動物和瘤胃健康會導致不利水平的氨釋放到環境中。丙酸鹽(酯)濃度的增加是很可觀的，因為丙酸鹽(酯)構成大約50%的動物生長所用的碳源。丁酸鹽(酯)是產生甲烷的中間體。丁酸鹽(酯)的減少意味著甲烷的減少。甲烷的減少提供額外的好處，即通過減少溫室氣體排放來幫助環境。總的來說，通過減少丁酸鹽(酯)的產生，酒花酸可顯著地增強經由丙酸鹽(酯)和增加的動物能量攝取的碳源建立。革蘭氏陰性菌通常被認為是有益的，因為它們促進纖維素分解為對動物生長和能量有利的化合物。革蘭氏陽性菌和原生動物通常是不利的，因為它們的消化副產物對動物不利。需要加以控制的革蘭氏陽性生物包括白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、生黃瘤胃球菌(R. flavefaciens)和溶纖維丁酸弧菌(Butyrivibrio fibrisolvens)。控制這些微生物具有降低發酵的有利作用，從而使得更多的能量營養物進入到動物體內。對反芻甲烷桿菌屬(Methanobacterium reminatium)細菌的控制減少H2到甲烷氣體的轉化。控制鏈球菌屬和乳酸桿菌屬的一些種也減少H2的不利使用，使其更多地用于所需的丙酸鹽(酯) 的形成。丙酸鹽(酯)在很大程度上對動物的生長負責。等毛屬(Isotricha)和內毛目 (Entodini)是兩種經常侵染瘤胃的原生動物。同時它們從農畜中帶走能量和營養物。在發酵中，允許“好的”和“壞的”細菌在淀粉和纖維這兩種飼料中競爭淀粉和纖維。對伴有低水平α酸、β酸、異α酸、δ-異α酸、四氫-異α酸和六氫-異α酸的發酵以及不含有酒花酸的對照進行檢測。在瘤胃發酵完成后，檢測終產物以確定這些酒花酸的作用。膠囊制劑可以保存或處理用于本發明方法中的酒花酸和其鹽以使降解和/或氧化最小化。 酒花酸的保存或處理方法包括但不限于，封裝、壓縮、高密度壓縮(chilsonation)、制粒、或擠壓。這樣的技術，包括以下描述的，允許進行穩定的酒花酸或其鹽的施用。在一個方法中，將酒花衍生物置于膠囊制劑中(液體或粉末)。優選地，液體或粉末形式的酒花衍生物被封裝在緩慢破壞的涂層中。該涂層為酒花衍生物提供長時間的釋放。適合用于膠囊材料的具體材料包括但不限于，多孔微粒或基質例如二氧化硅、珍珠巖、 滑石、粘土、葉蠟石、硅藻土、白明膠和凝膠；聚合物(例如，聚脲、聚氨酯、聚酰胺、聚酯等)； 聚合粒子；或纖維素。這些包括，例如，將以上指明的酒花衍生物或其他化合物通過壁來釋放的中空纖維、空心管或管材；從管材的開口把化合物釋放出去的毛細管材；將化合物從聚合物基質中釋放出去的不同形狀的聚合塊，例如條狀、塊狀、片狀、盤狀；將化合物容納在不滲透的容器內并通過測量過的滲透膜將其釋放的膜體系；以及以上的組合。這樣的分配組合物的例子是聚合物層壓材料、聚氯乙烯球粒和微細管。適合養蜂業使用的封裝方法在例如 Rieth 等人，Journal of Apiculture Research 25(2) :78-84(1986)中描述。封裝方法可典型地分為化學的或機械的。封裝的化學方法的例子包括但不限于復合凝聚、聚合物-聚合物不相容、在液體介質中的界面聚合、原位聚合、液中干燥、在液體介質中的熱和離子凝膠化、在液體介質中的去溶劑化、基于淀粉的化學方法、環糊精中誘捕、 和脂質體的形成。用于封裝的機械方法的例子包括但不限于噴霧干燥、噴霧冷凍、流動床、 靜電沉積、離心擠壓、旋流片或旋轉的懸浮液分離、環狀噴射流密封、液-氣或固-氣界面的聚合、溶劑蒸發、壓力擠壓或噴射到溶劑抽提浴中。微膠囊也適合于酒花酸的長時間釋放。微膠囊是含有被涂層或殼包圍的核心材料或活性成分的小粒子。微膠囊的尺寸通常從1到1000微米變化，其中小于1微米的膠囊被分類為納米囊，大于1000微米的膠囊為巨囊。核的有效載荷通常為0.1到98重量％。微囊可以具有多種結構(連續的核/殼、多核、或整塊的)并且具有不規則的或幾何的形狀。在另一方法中，將酒花衍生物置于基于油的傳遞體系中。該油-酒花衍生物的混合物置于固體基質上，之后含有酒花衍生物的基質接觸并殺死細菌。釋放油的基質包括植物和/或礦物油。在一個實施方式中，基質也包含使組合物在水中容易分散的表面活性劑； 該試劑包括潤濕劑、乳化劑、分散劑等。本發明的酒花酸也可以以乳劑提供。乳劑制劑可以是油包水(w/o)或水包油(o/ w).液滴的尺寸可以在納米級(膠體分散體)到數百微米間變化。不同表面活性劑和增稠劑通常引入到制劑中以改變液滴的尺寸，穩定乳劑并改變釋放性。或者，本發明的酒花酸也可以配制成固體片劑且包括(且優選地基本由以下成分組成)油、蛋白/碳水化合物材料(優選基于植物的)和活性成分。制造這樣的組合物的方法為本領域所知并在例如美國專利公開第20060008492號中描述。在一個實施方式中， 本發明提供固體片劑且包括(且優選地基本由以下成分組成)油、蛋白/碳水化合物材料 (優選基于植物的)和酒花酸。片劑通常含有大約4-40重量％ (例如，S^UO^JO^、 30%,40%)的油(例如，植物油，例如玉米、向日葵、花生、橄欖、葡萄籽、桐樹、蕪青、大豆、 棉花籽、胡桃、棕櫚、蓖麻、油莎草(earth almond)、榛子、鱷梨、芝麻、巴豆、可可、亞麻籽、油菜籽、和芥花籽油和它們的氫化衍生物；石油來源的油(例如，石蠟和凡士林)、和其他不溶于水的碳氫化合物(例如，石蠟))。片劑還含有大約5-40重量％ (例如，5%、10%、20%、 30%,40%)的基于植物的蛋白、碳水化合物材料。該材料包含碳水化合物部分(例如，源自谷物例如小麥、黑麥、大麥、燕麥、玉米、大米、小米、高粱、鳥食、蕎麥、苜蓿、和mielga、玉米粉、大豆粉、面粉(grain flour)、粗小麥粉、麥麩、玉米面筋粉、藻粉、干酵母、豆、大米) 和蛋白部分。盡管組成材料的每一部分的相對比例可以不同，材料應該包括至少一部分的碳水化合物和蛋白。
任選地，片劑也可以包含大約10-75重量％ (10、15、20、25、50、75% )的甜味劑。 本文中使用的術語“甜味劑”通常是指天然的和人造的甜味劑。優選地，甜味劑是糖，例如葡萄糖、果糖、蔗糖、半乳糖、乳糖和反轉糖(reversed sugar) 0糖優選地選自砂糖(白糖)、 紅糖、精制細砂糖(confectioner，s sugar)、無形糖(impalpable sugar)、糖粉(icing sugar)和其組合。例如甘油的醇和例如淀粉的復合碳水化合物也可以用作“甜味劑”成分。 甜味劑幫助賦予片劑以顆粒狀結構，尤其當甜味劑是糖的時候。正如之前討論的，顆粒狀的結構允許片劑在施加足夠的外力下隨時間而破碎。任選地，可以使用多種賦形劑和粘合劑以協助活性成分的運輸或以合適的結構提供給片劑。優選的賦形劑和粘合劑包括無水乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、estearate鎂、 estearate鈣、estearate鋅、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和其混合物。根據本發明的片劑是通過一起混合所有的成分，然后將混合物壓制成所需形狀和尺寸的用于具體應用的片劑而制得。優選地，該片劑是圓盤狀，直徑在大約2-5英寸之間， 厚度為大約0.5-2英寸。壓制可以通過手動的或自動的壓制裝置來完成。施加在混合物上的壓力應該足以將片劑形成為自持體。 在其他實施方式中，酒花酸制備在粉化組合物中。粉化組合物通常通過將糖磨成細微的粉末并混合到酒花酸里面而制成。或者，酒花酸制備在液體噴霧組合物中，其中該組合物通過將酒花酸分散到任何合適的液體中而形成。優選地，酒花酸分散在水里。如果需要的話，噴霧組合物也包括將噴霧有效分散而不阻塞噴霧裝置的表面活性劑。該組合物可以用于噴射動物飼料。在另一方面，本發明的酒花酸以蒸汽的形式輸送。本發明提供以水溶性黃腐酚/環糊精復合物為特征的組合物和方法，其中黃腐酚 /環糊精復合物相對于單獨的黃腐酚或不存在運送復合物的酒花酸具有增加的穩定性。一方面，本發明大體上以包括黃腐酚(例如，3’ -[3，3_ 二甲基烯丙基]_2’，4’， 4-三羥基-6’ -甲氧基查耳酮(一種源自酒花的異戊二烯基化的查耳酮)、黃當歸醇、黃當歸醇F、4-羥基德里辛G-hydroxyderricin) ,4-0-甲基黃腐酚、異補骨脂查爾酮、黃當歸醇 H、xanthogalenol、去甲氧基黃腐酚(desmethoxyxanthohumol)、5，-異戊二烯基黃腐酚、四氫黃腐酚、2’，4’，6’，4-四羥基-3’ -C-香葉基查耳酮、脫氫環黃腐酚、4-0-5’ -C- 二苯基黃腐酚、4’-0_甲基黃腐酚和黃腐酚代謝物或衍生物)和環糊精(例如，α -環糊精、β -環糊精、Y-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、七(2，6-二-0_甲基)-β-環糊精、CV24-烷基-Y -環糊精、和C1,-羥烷基-γ -環糊精)的組合物為特征，其中黃腐酚和環糊精形成復合物。另一方面，本發明提供制備黃腐酚/環糊精復合物的方法，包括結合黃腐酚和環糊精并將PH調節到10-12，從而為黃腐酚/環糊精復合物的形成做準備。在一個實施方式中，該方法還涉及回收該復合物(例如，通過將ρΗ再次調整到6-9以使黃腐酚/環糊精復合物沉淀)。在另一個實施方式中，黃腐酚和環糊精存在于水中或水溶性溶劑中，其中水溶性溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甘油、乙烯、乙二醇和聚乙二醇(PEG)的一個或更多。在一個實施方式中，水溶性溶劑是乙醇。在另一個實施方式中，環糊精選擇性地與黃腐酚形成復合物。在另一個實施方式中，環糊精無法與異黃腐酚形成復合物或僅僅形成可忽略量的環糊精/異黃腐酚復合物(例如，少于組合物的大約10重量％、7重量％、5重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0. 5重量％ )。另一方面，本發明提供包括由前一方面中的方法或本文中所述的任何方法得到的黃腐酚/環糊精復合物的組合物。黃腐酚(3，_[3，3_ 二甲基丙烯基]-2，，4，，4-三羥基-6’ -甲氧基查耳酮)是源自酒花(Humulus lupulus L.)，尤其是酒花植物的雌花的異戊二烯基化的查耳酮，其中酒花植物用在釀造工業中增加啤酒的口味和苦味。黃腐酚進行異構化以形成異黃腐酚，特別是當包含黃腐酚的組合物被加熱或儲藏時。正如本文中所報道的，為降低異構化的易感性，黃腐酚可以與環糊精復合。通過環糊精-糖基轉移酶(CGT)作用的淀粉的酶促性降解會產生環狀寡聚體，即環糊精。環糊精是非還原的、結晶的、溶于水的環狀寡糖，其中環狀寡糖由形成環形的葡萄糖單體構成，這種構造形成了具有親水外表面(因為存在羥基基團)和疏水內腔的緊密的圓錐柱體。疏水性內腔為形成具有各種疏水“客體”分子(例如，芳族、醇、鹵化物、脂肪酸、 酯)的包含復合物做準備。天然存在的環糊精包括α (6個糖單元)、β (7個糖單元)和 Y (8個糖單元)環糊精。環糊精可以通過各種工藝來修飾，例如在伯和/或仲羥基基團上替代一個或多個氫原子。化學修飾的環糊精表現出基本上增加的水溶性而又保持形成包含復合物的能力。 環糊精包含是一種分子現象，其中至少一個客體分子與環糊精分子的空腔相互作用以形成穩定的聯合。依據于客體分子量的不同，多于一個的客體分子可能適合進入腔中。同樣地， 高分子量的分子可以結合多于一個的環糊精分子。因此，可能達不到客體與環糊精之間的 1比1的摩爾比率。環糊精與寬范圍內的疏水分子形成包含復合物。復合物的形成可以加強溶解性差的化合物的水溶性并加強對劣化敏感的試劑的穩定性。黃腐酚/環糊精復合物可以如本文所述進行制備。簡單來說，包括黃腐酚的酒花酸或其鹽與環糊精和水或水溶性溶劑混合以形成混合物。將混合物的PH調整到10-12來為環糊精和黃腐酚之間的復合物形成做準備。用本領域已知的任何方法回收復合物，例如通過收集含有復合物的混合物或噴霧干燥混合物以獲得含有復合物的粉末。在一個實施方式中，去掉不溶的材料，將含有復合物的混合物酸化以達到6-9的ρΗ值，從而提供復合物沉淀。然后將該混合物保持在適合的溫度(例如，室溫)以足夠的時間(例如，2小時、6小時或12小時)以提供最優的沉淀。沉淀的復合物隨后通過本領域已知的任何方法收集，例如離心或過濾。如果需要的話，沉淀用適合的溶劑清洗并干燥。在以上所述的方法中，當將用過的酒花用作含有黃腐酚化合物的物質時，它們與環糊精化合物一起分散在水里而形成混合物。通過本領域已知的任意方法，例如過濾或離心，除去存在于用過的酒花中的非水溶性材料。該步驟可以在PH調整至10-12之前或之后進行。當黃腐酚化合物和環糊精化合物在前面所述的方法中用作起始材料時，它們一起溶解在水中或水溶性溶劑中以形成溶液。或者，黃腐酚化合物首先溶解在水或水溶性溶劑中， 然后與含有環糊精化合物的水溶液混合以形成溶液。之后將該溶液的PH調整至10-12。之后如上所述沉淀黃腐酚/環糊精化合物。正如本文所述，環糊精選擇性地與黃腐酚形成復合物，但不與異黃腐酚形成復合物或形成降低水平的該復合物。例如，本發明的組合物包括少于大約lO^j^j^id^、 1 %、0. 5 %的環糊精/異黃腐酚復合物。
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不被理論所約束，含有黃腐酚的組合物很可能是有用的抗氧化劑。黃腐酚是公知的抗氧化劑。參見例如 Stevens 等人，Chem. Res. Toxicol.，16(10) :1277-1286(2003)。因此，本發明提供防止酒花酸氧化和/或降解的方法，包括對反芻動物施用有效量的含有酒花酸的藥學組合物。根據本發明的將活性成分輸送到動物飼料的方法包括噴霧干燥、封裝、高密度壓縮、壓縮、制粒、擠壓和其他為本領域內普通技術人員所知的方法。實施例實施例1-用酒花β酸飼喂的牛的瘤胃樣品的分析背景牛用基于濃縮物的飲食進行飼喂并施用β酒花酸(0、10、80、160、240或 300mg/天)或瘤胃素(Rumensin) (300mg/天)來確定添加物對瘤胃微生物群的作用。對瘤胃樣品進行周期性取樣并測定PH、醋酸鹽(酯)、丙酸鹽(酯)、丁酸鹽(酯)、異丁酸鹽 (酯)、戊酸鹽(酯)、異戊酸鹽(酯)和總揮發性脂肪酸(VFA)的濃度。材料和方法將10%的β酸溶液(β酸的標準堿性水溶液)進行稀釋。制備10% 的β酸溶液的稀釋液(添加水和Κ0Η)，從而制備含有合適量的β酸(每ml)的溶液，以 30ml的總容量提供合適的牛劑量(例如，制備10mg/30ml的溶液(pH為10. 5)并用于處理 IOmg/閹牛/天的組；另一溶液被制備成80mg/30ml (pH為10. 5)并用來處理80mg/閹牛/ 天的組)。每一動物都用大約30ml的溶液進行處理，每天一次。代表七個處理組(對照、5個水平的β酸及瘤胃素)中的每一組的瘤胃液樣品的子集。β酸水平是每天10、80和160、240和300mg/動物。對瘤胃液的取樣是在飼喂后的制定間隔期進行。瘤胃樣品用標準可接受的方法進行分析，確定感興趣的參數的濃度。結果表I到表XI說明的是M小時飼喂期間的對照動物、接受β酸處理的動物 (全部5個水平的平均值)和瘤胃素處理的動物的平均結果(即，每一參數的分析結果的平均值，遵從在M小時飼喂期的過程中的取樣和分析)。表格提供觀察到的最大、最小和平均值。β酸(β-酸)和瘤胃素值被表示為相對于對照的百分比。正的百分比值表示處理 (β酸和瘤胃素)超過對照一定的量(負值表示小于對照一定的量)。表I顯示瘤胃pH值的結果。表I
權利要求
1.一種通過口服瘤胃PH調節量的酒花酸來加強反芻動物的所需性能的方法；其中對所述反芻動物施用不含聚醚離子載體化合物的動物飼料。
2.一種通過口服瘤胃pH調節量的酒花酸來改善一群反芻動物的瘤胃健康和功能性的方法；其中所述瘤胃健康和功能性是相對于用不含瘤胃PH調節量的酒花酸的動物飼料進行飼喂的一群反芻動物而言的。
3.一種加強反芻動物的所需性能的方法，其中所述反芻動物已經施用含有聚醚離子載體或大環內酯抗生素的動物飼料，所述方法包括終止施用聚醚離子載體或大環內酯抗生素飼料并施用含有酒花酸的動物飼料的步驟。
4.如權利要求1、2或3任一項所述的方法，其中在反芻動物飲食中的口服酒花酸包括飼料組合物、飼料補充物、飼料配給、水配給、礦物質舔塊、和/或大丸藥。
5.如權利要求1、2或3任一項所述的方法，其中所述酒花酸源自酒花或酒花來源，或是合成制備的。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述酒花酸是酒花β-酸。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述酒花β-酸是蛇麻酮、合蛇麻酮、聚蛇麻酮、六水-蛇麻酮、六水-合蛇麻酮、六水-聚蛇麻酮、或希魯酮。
8.如權利要求5所述的方法，其中所述酒花酸是酒花α-酸。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述酒花α-酸是潷草酮、類潷草酮、伴潷草酮、異潷草酮、異類潷草酮、異伴潷草酮、二水-異潷草酮、二水-異類潷草酮、二水-異伴潷草酮、 四水-異潷草酮、四水-異類潷草酮、四水-異伴潷草酮、六水-異潷草酮、六水-異類潷草酮、或六水-異伴潷草酮。
10.如權利要求1、2或3任一項所述的方法，其中對反芻動物施用的酒花酸的量在 0. I-IOOOmg/動物/天之間。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述酒花酸以有效量施用，包括但不限于作為制齊U、復合混合物、鹽、水合物、溶劑化物、和/或多晶型物的一部分。
12.如權利要求1、2或3任一項所述的方法，其中從開始飼喂即刻到飼喂后M小時，瘤胃液或腸消化物樣品的PH保持在大約5到8的范圍內。
13.如權利要求1、2或3任一項所述的方法，其中從開始飼喂即刻到飼喂后M小時，瘤胃液或腸消化物樣品的PH保持在大約5. 2到7的優選范圍內。
14.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能通過瘤胃液或腸消化物中的總揮發性脂肪酸的含量增加而加強。
15.如權利要求14所述的方法，其中從開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間， 瘤胃液或腸消化物樣品中的所述總揮發性脂肪酸的濃度在大約70到IlOmM的范圍內。
16.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能是加強的飼喂效率。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述加強的飼喂效率引起增強的體重增加或增強的乳汁分泌。
18.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能是降低的甲烷產生。
19.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能是增加的瘤胃氨的產生。
20.如權利要求19所述的方法，其中從開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的氨濃度在大約2到SmM的范圍內。
21.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能通過醋酸鹽(酯)濃度增加而加強，且從開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的醋酸鹽(酯)濃度在大約30到50mM的范圍內。
22.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能是增加瘤胃的丙酸鹽(酯)產生，且從開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的丙酸鹽 (酯)濃度在大約20到45mM的范圍內。
23.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能通過醋酸鹽(酯)相對于丙酸鹽(酯)濃度的增加而加強，且從開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的醋酸鹽(酯)相對于丙酸鹽(酯)的濃度比保持在大約0. 75至2. 95 的范圍內。
24.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能通過丁酸鹽(酯)濃度的降低而加強，且從開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的丁酸鹽(酯)濃度在大約6到13mM的范圍內。
25.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能通過異丁酸鹽(酯)濃度的增加而加強，且從開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的異丁酸鹽(酯)濃度在大約0. 5到1. ImM的范圍內。
26.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能通過戊酸鹽(酯)濃度的增加而加強，且從開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的戊酸鹽(酯)濃度在大約2到4mM的范圍內。
27.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能通過異戊酸鹽(酯)濃度的增加而加強，且從開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間，瘤胃液或腸消化物樣品中的異戊酸鹽(酯)濃度在大約1.5到2. 5mM的范圍內。
28.如權利要求1所述的方法，其中反芻動物的所需性能是瘤胃液或腸消化物樣品中乳酸鹽(酯)濃度的維持，且乳酸鹽(酯)濃度保持在使非正常瘤胃代謝的作用最小化的范圍內。
29.如權利要求觀所述的方法，其中瘤胃液或腸消化物樣品中的乳酸鹽(酯)濃度在所需范圍內以防止酸中毒、亞臨床酸中毒和/或腫脹。
30.如權利要求四所述的方法，其中從開始飼喂即刻到飼喂后M小時內的任何時間， 瘤胃液或腸消化物樣品中的乳酸鹽(酯)濃度在大約0到2mM的范圍內。
31.如權利要求1所述的方法，其中所述聚醚離子載體化合物是莫能菌素。
32.如權利要求1所述的方法，其中所述動物不會遭受酸中毒。
33.如權利要求1所述的方法，其中動物瘤胃的PH要高于施用經聚醚離子載體化合物處理而缺少酒花酸的動物飼料的動物的瘤胃pH。
34.如權利要求1所述的方法，其中在開始飼喂即刻到飼喂后M小時內，下列物質在瘤胃液或腸消化物樣品中的濃度為醋酸鹽(酯)保持在大約30到50mM的范圍內；丙酸鹽(酯)保持在大約20到45mM的范圍內；丁酸鹽(酯)保持在大約6到13mM的范圍內；異丁酸鹽(酯)保持在大約0. 5到1. ImM的范圍內；戊酸鹽(酯)保持在大約2到4mM的范圍內；異戊酸鹽(酯)保持在大約1. 5到2. 5mM的范圍內；醋酸鹽(酯)丙酸鹽(酯)的濃度比保持在大約0. 75 2. 95的范圍內；總揮發性脂肪酸(VFA)保持在大約70到IlOmM的范圍內；氨保持在大約2到SmM的范圍內；且乳酸鹽(酯)濃度保持在大約0到2mM的范圍內。
全文摘要
本發明涉及動物飼料組合物。本發明也提供包括本發明的化合物的組合物，以及該組合物在增加和優化動物飼喂效率的方法中的用途。
文檔編號A23K1/14GK102481000SQ201080026320
公開日2012年5月30日 申請日期2010年4月21日 優先權日2009年4月21日
發明者L.尚茨, S.加登 申請人:J.I.哈斯