專利名稱：從病人體內除去膽汁鹽的方法和由此產生的烷基化組合物的制作方法
技術領域：
本發明的背景技術本發明涉及從病人體內除去膽汁鹽。
膽汁酸的鹽類作為清除劑溶解并隨后輔助消化飲食中的脂肪。膽汁酸是膽汁鹽的前體，是由膽固醇衍生的。在消化中，膽汁酸可以在空腸中被動吸收，或對于偶合的初級膽汁酸，可以在回腸中通過主動轉運而再吸收。未通過主動轉運而再吸收的膽汁酸在遠回腸和大腸中經細菌作用而去偶合和脫羥基。
膽汁酸從腸中的再吸收保存了血流中的脂蛋白膽固醇。相反，血中膽固醇水平可以通過減少膽汁酸的再吸收而降低。
一種減少再吸收膽汁酸數量的方法是口服螯合膽汁酸而自身并不被吸收的化合物。螯合的膽汁酸隨后被細菌作用降解或被排出。
很多膽汁酸螯合劑，與親水性膽汁酸的結合比與偶合的初級膽汁酸(如偶合的膽汁和鵝膽酸)的結合更快。而且，回腸中的主動轉運使得相當數量的螯合的偶合初級膽汁酸被解吸并進入游離膽汁酸池而被再吸收。此外，可安全地攝入的螯合劑量是有限的。結果，使用螯合劑降低血中膽固醇水平的效力也是有限的。
在病人體中螯合和清除膽汁鹽(如，膽酸鹽，甘膽酸鹽，甘鵝膽酸鹽，牛磺膽酸鹽，和脫氧膽酸鹽)可用于降低病人的膽固醇水平。由于膽汁鹽的生物前體是膽固醇，則在膽固醇代謝為膽汁鹽的同時就伴隨有病人的膽固醇的被降低。
當攝入膽甾酪胺，一種聚苯乙烯/二乙烯基苯銨離子交換樹脂時，則通過消化道消除膽汁鹽。這種樹脂口感差，又是砂粒質的并可引起便秘。急需的是(全部地或部分地)克服這些缺點和/或具有改進的膽汁鹽螯合特性的樹脂。
本發明的目的本發明涉及發現一類新的離子交換樹脂，該樹脂具有改進的膽汁鹽螯合特性和較少或沒有砂粒質，因此改進了組合物的口味。
該樹脂含有交聯聚胺，其特征為一個或多個親水取代基，及可選擇地有一個或多個含季銨的取代基。
總體而言，本發明涉及樹脂及其從病人體內清除膽汁鹽的用途，包括給病人服用治療有效量的下列物質(a)一個或多個交聯聚合物，其特征為具有下列重復單元 (NR-CH2CH2)n(3)(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n(4)
其中n是整數，且每個R獨立地為H或取代或未取代的烷基(如C1-C8烷基)，及其鹽和共聚物，與b)至少一個烷基化試劑的反應產物，該反應產物的特征在于(i)所述重復單元中至少有一些氮原子未與烷基化試劑反應；(ii)所述重復單元中最多有10mol％的氮原子與烷基化試劑反應而形成季銨單元；和(iii)反應產物優選無毒和一旦攝入則是穩定的。
合適的取代基包括季銨，胺，烷基胺，二烷基胺，羥基，烷氧基，鹵原子，甲酰胺，磺酰胺和羧酸酯。
在優選的方法中，反應產物化合物(a)的聚胺是通過多功能交聯劑交聯的，交聯劑的用量是總重量或單體加交聯劑重量的0.5-25％，更優選2.5-20％(最優選1-10％)重量。優選的交聯劑是表氯醇，因其易得且價廉。表氯醇還有分子量低和高親水性的優點，可增加聚胺的水膨脹性和膠體特性。
本發明也涉及基于上述反應產物的組合物。
本發明提供從病人體內清除膽汁鹽的有效治療方法(因此而降低病人膽固醇水平)。組合物是無毒的并且當食入治療有效量時是穩定的。
從下面對優選方案的敘述和權利要求書中可以明顯地看出本發明的其它特性和優點。本發明的技術方案組合物優選的反應產物是包括一個或多個具有本發明概述中提出的分子式的交聯聚合物，及一個或多個烷基化試劑的產物。聚合物是交聯的。交聯水平使聚合物是完全不溶的，因此而限制烷基化產物僅在腸道有活性。因此，組合物的活性是非全身性的并且降低了在病人體內的副作用。
“無毒的”是指當食入治療有效量的組合物時既沒有有害的反應產物也沒有有害的離子通過離子交換而釋放至人體內。交聯聚合物使聚合物基本上不被吸收。當聚合物以其鹽被服用時，優選的陽離子性平衡離子能降低在病人體內的不利影響，特別是下面所述的。
“穩定的”是指當攝入治療有效量的反應產物時，該產物在體內既不溶解也不降解形成潛在的有害副產物，并且基本上保持完整以轉運物質至體外。
“鹽”是重復單元中的氮基被質子化而產生帶正電荷的氮原子并與帶負電荷的平衡離子相聯。
“烷基化試劑”是與交聯聚合物反應，產生一個與聚合物中一個或多個氮原子共價鍵鍵合的烷基或其衍生物(如，取代烷基，例如芳烷基，羥烷基，烷基銨鹽，烷基酰胺，或其混合物)的反應劑。
優選的聚合物的實例具有的特征為下式的重復單元 或其鹽或其共聚物，其中X是0或1-4的整數。
優選的聚合物的第二個實例具有的特征為下式的重復單元(NH-CH2CH2)n(6)或其鹽或其共聚物。
優選的聚合物的第三個實例具有的特征為下式的重復單元(NH-CH2CH2-NH-CH2CH2-NH-CH2CHOH-CH2)n(7)或其鹽或其共聚物。
聚合物優選在烷基化之前先交聯。合適的交聯劑實例包括丙烯酰氯，表氯醇，丁二醇二環氧甘油醚，乙二醇二環氧甘油醚，琥珀酸二甲酯。交聯劑的用量一般為交聯劑和單體總重量的0.5-25％重量，優選2.5-20％重量，或1-10％重量。
通常，與胺聚合物反應的交聯的用量要足以產生0.5％至20％的胺。在優選方案中，大約有0.5％至6％的胺基與交聯劑反應。
聚合物的交聯可以通過聚合物與適宜的交聯劑在堿性水溶液中于大約25℃反應約18小時以至形成膠體來完成。然后將膠體與水混合并摻合形成粒狀的固體。將粒狀固體用水洗滌然后在適宜的條件下干燥，如在大約50℃的溫度下保持約18小時。
烷基化包括聚合物上的氮原子與烷基化試劑(其也許含有另外的氮原子，如以酰胺基或銨基形式存在)之間的反應。此外，與烷基化試劑反應的氮原子抵抗多次烷基化且不形成季銨離子，這樣，在烷基化反應之后最多不超過10mol％的氮原子形成了季銨離子。
優選的烷基化試劑為式RX，其中，R是C1-C20烷基(優選C4-C20)，C1-C20羥烷基(優選C4-C20羥烷基)，C7-C20芳烷基，C1-C20烷基銨(優選C4-C20烷基銨)，或C1-C20烷基酰胺(優選C4-C20烷基酰胺)基，且X包括一個或多個親電離去基團。“親電離去基團”是指在烷基化反應中被交聯聚合物中的氮原子置換的基團。優選的離去基實例包括鹵化物，環氧，甲苯磺酸鹽，和甲磺酸鹽基。對于如環氧基，烷基化反應使三元氧環開環。
烷基化試劑的優選實例包括C1-C20烷基鹵(如鹵代正丁基，鹵代正己基，鹵代正辛基，鹵代正癸基，鹵代正十二烷基，鹵代十四烷基，鹵代十八烷基，和它們的混合物)；C1-C20二鹵代烷(如，1，10-二鹵代癸烷)；C1-C20羥烷基鹵(如，11-鹵代-1-十一烷醇)；C1-C20芳烷基鹵(如鹵化芐)；C1-C20烷基鹵化銨鹽(如(4-鹵代丁基)三甲銨鹽，(6-鹵代己基)三甲銨鹽，(8-鹵代辛基)三甲銨鹽，(10-鹵代癸基)三甲銨鹽，(12-鹵代十二烷基)三甲銨鹽和它們的混合物)；C1-C20烷基環氧銨鹽(如縮水甘油丙基)-三甲銨鹽)；和C1-C20環氧烷基酰胺(如N-(2，3-環氧丙烷)丁酰胺，N-(2，3-環氧丙烷)己酰胺，和它們的混合物)。
特別優選的是聚合物與至少兩個烷基代試劑反應，烷基化試劑可同時加入或先后加放到聚合物中。在優選的實例中，一個烷基化試劑是RX且其中R是C1-C20烷基而X包括一個或多個親電離去基(如烷基鹵)，另一個烷基化試劑為式R’X，其中R’是C1-C20烷基銨基且X則包括一個或多個親電離去基(如鹵代烷基銨鹽)。
在另一個優選實例中，一個烷基化試劑是式RX，其中R是C1-C20烷基，且X包括一個或多個親電離去基(如烷基鹵化物)，而另一個烷基化試劑為式R’X，其中R’是C1-C20羥烷基且X包括一個或多個親電離去基(如羥基鹵代烷)。
在另一個優選實例中，一個烷基化試劑是C1-C20二鹵代烷且另一個烷基化試劑是C1-C20烷基銨鹽。
反應產物可以帶正電荷，也可以在食入后在生理pH值下充電。在后一種情況下，帶電離子在消化時也可以捕獲與膽汁鹽交換的負電荷的平衡離子。對于已帶正電荷的反應產物，反應產物可以接受一個或多個可交換的平衡離子。適宜的平衡離子實例包括Cl-，Br-，CH3OSO3-，HSO4-，SO42-，HCO3-，CO3-，乙酸鹽，乳酸鹽，琥珀酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，抗壞血酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，葉酸鹽，氨基酸衍生物，核苷酸，類脂，及磷脂。平衡離子可以相同，也可以互不相同。例如，反應產物可以含有兩種不同類型的平衡離子，兩者均可以與被除去的膽汁鹽交換。可以同時服用各自具有不同的與原有電荷相對應的平衡離子的一種以上的反應產物。
烷基化試劑可以以摩爾比為0.05∶1至4∶1的比率加入到交聯聚合物中，優選的烷基化試劑可以提供疏水基和親水基。
胺聚合物通常是在有機溶劑中將聚合物與烷基化試劑混合而烷基化的。第一個與聚合物混合的烷基化試劑的用量通常要足以使胺聚合物上5％到75％的可供反應的胺基與第一個烷基化試劑反應。第二個與胺聚合物和溶液混合的烷基化試劑的用量一般要足以引起胺聚合物上5％到75％的可供反應的胺基與第二個烷基化試劑反應。適宜的有機溶劑包括甲醇，乙醇，異丙醇，乙晴，DMF和DMSO。優選的有機溶劑是甲醇。
在另一個方案中，將反應混合物在約65℃攪拌加熱約40分鐘。通常，在反應過程中連續加入氫氧化鈉水溶液。優選地在65℃的反應時間為約18小時，然后在約4小時內逐漸冷卻至室溫約25℃。然后將所得反應產物過濾，再懸浮于甲醇中，再過濾，然后用適宜的水溶液洗滌，例如用二摩爾氯化鈉，然后再用去離子水洗滌。將所得固體產品在適宜的條件下干燥，如在約60℃的風干爐中干燥。隨后可對得到的干燥固體進行加工。優選地，固體被碾磨并可通過80目的篩子。
在本發明特別優選的方案中，胺聚合物是交聯的聚(烯丙胺)，其中第一取代基包括一個疏水的癸基部分，第二個胺取代基包括一個己基三甲銨。而且，更特別的優選交聯聚(烯丙胺)是通過表氯醇交聯的，且表氯醇的用量是可供與表氯醇反應的胺的大約2％到6％。
本發明將通過實施例更具體地描述。本發明的最佳實施例A.聚合物的制備實施例1.聚(乙烯胺)的制備第一步包括亞乙基雙乙酰胺的制備。將乙酰胺(118g)，乙醛(44.06g)，乙酸銅(0.2g)和水(300mL)置于1L裝有冷凝器、溫度計，和機械攪拌器的三頸瓶中。然后加入濃鹽酸(34mL)并在攪拌下在45-50℃加熱24小時。真空除去水得到殘余物，其再經冷卻至5℃形成晶體。加入丙酮(200mL)并攪拌數分鐘，過濾除去固體并將其丟棄。將丙酮冷卻至0℃并濾出固體。將固體用500mL丙酮洗滌并風干18小時得到31.5g亞乙基雙乙酰胺。
下一步包括從亞乙基雙乙酰胺制備乙烯基乙酰胺。將亞乙基雙乙酰胺(31.05g)，碳酸鈣(2g)和硅藻土541(2g)置于500mL裝有溫度計，機械攪拌器和頂端蒸餾加熱的Vigroux柱的三頸瓶中。將混合物在24mmHg的真空中將容器加熱至180-225℃蒸餾，只收集除含有產品之外還含有大量乙酰胺的單餾份(10.8g)(用NMR確定)。將固體產物溶于異丙醇(30mL)中以形成用于聚合的乙烯基乙酰胺溶液粗品。
將乙烯基乙酰胺溶液粗品(15mL)，二乙烯基苯(1g，技術級，55％純，異構體混合物)，和AIBN(0.3g)混合并在氮氣中加熱回流90分鐘，形成固體沉淀。將溶液冷卻，加入異丙醇(50mL)，離心收集固體。將固體用異丙醇洗滌兩次，再用水洗一次，在真空爐中干燥得到0.8g聚(乙烯基乙酰胺)，用于制備下面的聚(乙烯胺)。
將聚(乙烯基乙酰胺)(0.79g)置于含水(25mL)和濃鹽酸(25mL)的100mL單頸燒瓶中。將混合物回流5天，然后濾出固體，用水洗滌一次，用異丙醇洗滌兩次，在真空爐中干燥得到0.77g產品。紅外光譜顯示有大量酰胺(1656cm-1)未反應，而且沒有多少胺(1606cm-1)形成。將該反應產物(～0.84g)懸浮于NaOH(46g)和水(46g)中，并加熱煮沸(～140℃)。由于起泡而將溫度降低并使其在～100℃保持2小時。加入(100mL)水并過濾收集固體。用水洗滌一次后將固體懸浮于水(500mL)中，用乙酸調pH至5。再濾出固體，用水洗滌，然后用異丙醇洗滌，在真空爐中干燥得到0.51g產品。紅外光譜表明形成了大量的胺。實施例2.聚(哌嗪)的制備將聚哌嗪(120g 50％水溶液；Scientific Polymer Products)溶于水(250mL)中。滴加表氯醇(22.1mL)。將溶液在60℃加熱4小時，然后膠體化。移出膠體，再與水(1.5L)混合并且濾出固體，用水(3L)洗三次，再用異丙醇(3L)洗兩次，將所得膠體在真空爐中干燥得到81.2g標題聚合物。實施例3.聚(烯丙胺)鹽酸化物的制備在2升，裝有(1)頂端有氮氣入口的冷凝器，(2)溫度計，和(3)機械攪拌器的水套反應釜中加入濃鹽酸(360mL)。用反應釜套中的循環水(水溫0℃)將酸冷卻至5℃。在保持反應溫度5-10℃時攪拌下滴加烯丙胺(328.5mL，250g)。滴加完成后，將反應混合物移入3升單頸瓶中，用旋轉真空蒸發器在60℃除去206g液體。加入水(20mL)之后再將液體移回反應釜中。將偶氮雙(脒基丙烷)二鹽酸化物(0.5g)的11mL水的懸浮液加入其中。將所得反應混合物在氮氣中攪拌下在50℃加熱24小時。再加入偶氮雙(脒基丙烷)二鹽酸化物(5mL)的11mL水懸浮液，繼續加熱攪拌44小時。
反應完后，在反應混合物中加入蒸餾水(100mL)并在攪拌下將液體混合物冷卻。移出混合物并將其置于2升分料漏斗中，攪拌下滴加至甲醇溶液(4L)中，以形成固體。濾出固體，再將其懸浮于甲醇(4L)中，攪拌1小時，過濾并收集。重復進行甲醇洗滌一次并將固體在真空爐中干燥，得到215.1g聚(烯丙胺)鹽酸化物，為白色顆粒。實施例4.用表氯醇交聯的聚(烯丙胺)鹽酸化物的制備在5加侖容器中加入實施例3中制備的聚(烯丙胺)鹽酸化物(1kg)和水(4L)。將混合物攪拌直至鹽酸化物溶解，并加固體NaOH(284g)調pH值。將所得溶液冷卻至室溫，攪拌下將表氯醇交聯劑(50mL)一次加入其中，將所得混合物溫和攪拌直至膠化(約35分鐘)。在室溫下進行18小時的交聯反應，然后將聚合物膠移出并分次裝入到混合器中，共用去10L水。每一次均溫和地混合約3分鐘以形成粗顆粒，然后攪拌1小時并過濾收集(固體)。將固體三次懸浮于水中(10L，15L，20L)洗滌，將每一懸浮液攪拌1小時，每次均過濾收集固體。將所得固體再懸浮于異丙醇(17L)中洗滌一次攪拌混合物1小時，然后過濾收集固體，再將固體在真空爐中于50℃干燥18小時得到約677g粒狀交聯聚合物，為脆性的白色固體。實施例5.用丁二醇二環氧甘油醚交聯的聚(烯丙胺)鹽酸化物的制備在5加侖的塑料桶中加入實施例3中制備的聚(烯丙胺)鹽酸化物(500g)和水(2L)。將混合物攪拌至鹽酸化物溶解并加固體NaOH(134.6g)調pH至10。將所得溶液在桶中冷卻至室溫，然后攪拌下將1，4-丁二醇二環氧甘油醚交聯劑(65mL)一次加入其中。將所得混合物溫和攪拌直至膠化(約6分鐘)。再于室溫下進行反應18小時，然后移出膠體并在真空爐中干燥24小時。將干燥固體碾碎并在-30目的篩子上過篩，然后將其懸浮于6加侖水中并攪拌1小時。濾出固體并重復洗滌過程兩次。將所得固體在空氣中干燥48小時，接著在50℃的真空爐中干燥24小時，得到415g的交聯聚合物，為白色固體。實施例6.用乙二醇二環氧甘油醚交聯的聚(烯丙胺)將實施例3中制備的聚(烯丙胺)鹽酸化物(10g)和水(40mL)加入100mL燒杯中。混合物攪拌直至鹽酸化物溶解并加固體NaOH調pH至10。將所得溶液在燒杯中冷卻至室溫，然后在攪拌下將1，2-乙二醇二環氧甘油醚交聯劑(2.0mL)一次加入其中。將所得混合物溫和攪拌直至膠化(約4分鐘)。再于室溫下進行18小時的交聯反應之后，取出聚合物膠體并使其與500mL甲醇混合。濾出固體并將其懸浮于水中(500mL)。攪拌1小時后，濾出固體并重復洗滌過程。將所得固體再用異丙醇(400mL)洗滌兩次，然后于50℃真空爐中干燥24小時，得到8.7g交聯聚合物，為白色固體。實施例7.用琥珀酸二甲酯交聯的聚(烯丙胺)的制備將實施例3中制備的聚(烯丙胺)鹽酸化物(10g)、甲醇(100mL)和三乙胺(10mL)加入500mL的圓底燒瓶中。攪拌下將琥珀酸二甲酯(1mL)交聯劑加入該混合物中。將溶液加熱至回流并攪拌30分鐘后停止。18小時后，將溶液冷至室溫，將固體濾出并與400mL異丙醇混合。濾出固體并將其懸浮于水(1L)中。攪拌1小時后，濾出固體并重復洗滌過程兩次。再將固體用異丙醇(800mL)洗滌一次并于50℃真空爐干燥24小時，得到5.9g交聯聚合物，為白色固體。實施例8.用丙烯酰氯交聯的聚(哌嗪)的制備在裝有機械攪拌器、溫度計、和加料漏斗的5L三頸瓶中加入聚(哌嗪)(510g 50％水溶液，相當于255g干聚合物)和異丙醇(2.5L)。在保持低于29℃的溫度下于35分鐘內通過加料漏斗滴加丙烯酰氯交聯劑(50g)。將溶液在攪拌下于60℃加熱18小時，然后將溶液冷卻并立刻濾出固體。將固體通過懸浮于水中(2加侖)洗滌三次，每次攪拌1小時，過濾收取固體。然后，將固體懸浮于甲醇(2加侖)中攪拌30分鐘洗滌一次，過濾收集固體。最后，按實施例7中所述用異丙醇洗滌固體，并于50℃真空爐中干燥18小時，得到206g交聯聚合物，為淡橙色顆粒狀固體。實施例9.用1-碘辛烷烷基化試劑對丁二醇二環氧甘油醚交聯的聚(烯丙胺)的烷基化將實施例5中制備的丁二醇二環氧甘油醚交聯的聚(烯丙胺)(5g)懸浮于甲醇(100mL)中，并加入氫氧化鈉(0.2g)。攪拌15分鐘后，加入1-碘辛烷(1.92mL)并將混合物于60℃攪拌20小時。然后將混合物冷卻并濾出固體。然后，將固體懸浮于異丙醇(500mL)中洗滌，攪拌1小時后過濾收集固體。用氯化鈉水溶液(500mL 1M溶液)重復洗滌過程兩次，用水(500mL)洗兩次，異丙醇(500mL)洗一次，用于50℃真空爐中干燥24小時，得到4.65g烷基化產物。
用2.88mL 1-碘辛烷重復上述操作得到4.68g烷基化產品。實施例10.1-碘辛烷烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化按照實施例9的方法用3.84mL 1-碘辛烷對實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(5g)進行烷基化。得到5.94g烷基化產品。實施例11. 1-碘代十八烷烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化。
將實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(10g)懸浮于甲醇(100mL)中，再加入氫氧化鈉(0.2g)。攪拌15分鐘后，加入1-碘代十八烷(8.1g)并將混合物在60℃攪拌20小時。然后將混合物冷卻并濾出固體。然后將固體懸浮于異丙醇(500mL)中洗滌，然后攪拌1小時并過濾收集固體。用氯化鈉水溶液(500mL 1M溶液)重復洗滌過程兩次，用水(500mL)洗兩次，用異丙醇(500mL)洗一次后，于50℃真空爐干燥24小時得到9.6g烷基化產品。實施例12.用1-碘代十二烷對丁二醇二環氧甘油醚交聯的聚(烯丙胺)的烷基化將實施例5制備的丁二醇二環氧甘油醚交聯的聚(烯丙胺)(5g)按照實施例11所述的方法用2.47mL 1-碘代十二烷進行烷基化。得到4.7g烷基化產品。實施例13.用芐基溴烷基化試劑對丁二醇二環氧甘油醚交聯的聚(烯丙胺)的烷基化用2.42mL芐基溴按照實施例11的方法對實施例5中制備的丁二醇二環氧甘油醚交聯的聚(烯丙胺)(5g)進行烷基化。得到6.4g烷基化產品。實施例14.用芐基溴烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙醇)的烷基化1.21mL芐基溴按照實施例11中的方法對實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙醇)(5g)進行烷基化。得到6.6g烷基化產品實施例15.用1-碘代癸烷烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化用7.15g 1-碘代癸烷和2.1g NaOH按照實施例11的方法對實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(20g)進行烷基化。得到20.67g烷基化產品。實施例16.用1-碘代丁烷烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化用22.03g 1-碘代丁烷和8.0g NaOH按照實施例11的方法對實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(20g)進行烷基化，得到24.0g烷基化產物。
用29.44g和14.72g 1-碘代丁烷進行上述反應分別得到17.0g和21.0g烷基化產物。實施例17.用1-碘代十四烷烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化用2.1mL 1-碘代十四烷按照實施例11的方法對實施例4制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(5g)進行烷基化。得到5.2g烷基化產品。
用6.4mL 1-碘代十四烷重復上述反應得到7.15g烷基化產品。實施例18.用1-碘代辛烷烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化用1.92mL 1-碘代辛烷按照實施例11的方法對實施例8制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(5g)進行烷基化。得到5.0g烷基化產品。實施例19.用1-碘代辛烷烷基化試劑對表氯醇和二亞乙基三胺共聚物的烷基化用1.92mL 1-碘代辛烷按照實施例11的方法對二亞乙基三胺和表氯醇共聚物(10g)進行烷基化。得到5.3g烷基化產品。實施例20.用1-碘代十二烷和氯化縮水甘油丙基三甲銨烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化用23.66g 1-碘代十二烷，6.4g氫氧化鈉和500mL甲醇按照實施例11的方法對實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(20g)進行烷基化。然后將24g烷基化產物與50g 90％的氯化縮水甘油丙基三甲銨甲醇溶液(1L)反應。將混合物回流攪拌24小時，然后將其冷卻至室溫繼續用水洗滌(每次用2.5升，共洗三次)。真空干燥得到22.4g二烷基化產物。
分別用1-碘代癸烷和1-碘代十八烷代替1-碘代十二烷用相同方法制備二烷基化產物，接著再用氯化縮水甘油丙基三甲銨烷基化。實施例21.用氯化縮水甘油丙基三甲銨烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化將實施例4制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(5g)與11.63g 90％的氯化縮水甘油丙基三甲銨(1摩爾當量)的甲醇(100mL)溶液反應。將混合物于60℃攪拌20小時，然后將其冷卻至室溫，接著依次用水(每次用400mL，洗三次)和異丙醇(用400mL一次)洗滌。真空干燥得到6.93g烷基化產品。
分別用50％，200％和300％摩爾當量的90％氯化縮水甘油丙基三甲銨用相同方法制備烷基化產物。實施例22.用溴化(10-溴代癸基)三甲銨烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化。
第一步是下面溴化(10-溴代癸基)三甲銨的制備。
在5升裝有冷凝器(-5℃)的三頸圓底燒瓶中將1，10-二溴代癸烷(200g)溶解在甲醇(3L)中。在該混合物中加入三乙胺水溶液(176mL24％w/w水溶液)。將混合物在室溫下攪拌4小時，然后再加熱回流18小時。加熱結束后，將燒瓶冷卻至50℃并真空除去溶劑，留下固體物質。加入丙酮(300mL)并將混合物在40℃攪拌1小時。將固體濾出，重懸浮在丙酮(1L)中，并攪拌90分鐘。
攪拌結束后，將固體濾出并丟棄，合并丙酮部分并于真空下蒸發至干。加入己烷(約1.5L)并將混合物攪拌1小時，然后將固體濾出并在過濾漏斗上用新鮮己烷洗滌。將所得固體在40℃溶解在異丙醇(75mL)中。加入乙酸乙酯(1500mL)并將溫度升至50℃直至固體全溶。將燒瓶用毛巾包裹后置于冰箱中24小時，結果形成固體結晶。濾出晶體，并用冷乙酸乙酯洗滌，在75℃的真空爐中干燥得到100.9g溴化(10-溴代癸基)三甲銨，為白色晶體。
將實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(10g)懸浮在甲醇(300mL)中。加入氫氧化鈉(3.3g)，加入混合物攪拌直至溶解。加入溴化(10-溴代癸基)三甲銨(20.7g)并將混合物回流攪拌20小時。將混合物冷卻至室溫，接著依次用甲醇(每次用1L，洗兩次)，氯化鈉(每次用1L1M溶液，洗兩次)，水(每次用1L，洗三次)，和異丙醇(1L洗一次)洗滌。真空干燥得到14.3g烷基化產物。實施例23.用溴化(10-溴代癸基)三甲銨和1，10-二溴代癸烷烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化在裝有冷凝器(-5℃)的5升圓底燒瓶中將1，10-二溴代癸烷(200g)溶于甲醇(3L)中。在該混合物中加入三甲胺水溶液(220mL 24％水溶液，w/w)。將混合物在室溫攪拌4小時，然后將其加熱至室溫24小時。然后將燒瓶冷卻至室溫得到3350mL澄清溶液。
將實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(30g)懸浮在澄清液(2L)中并攪拌10分鐘。然后加入氫氧化鈉(20g)并將混合物攪拌至溶解。然后將混合物回流并攪拌24小時，冷卻至室溫，濾出固體。依次用甲醇(用10L洗一次)，氯化鈉(每次用10L 1M溶液，洗兩次)，水(每次用10L，洗三次)，和異丙醇(用5L洗一次)洗滌。真空干燥得到35.3g二烷基化產物。實施例24.用溴化(10-溴代癸基)三甲銨和1-溴代癸烷烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙醇)的烷基化將實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙醇)(10g)懸浮于甲醇(300mL)中。加入氫氧化鈉(4.99g)并將混合物攪拌直至溶解。將實施例22中制備的溴化(10-溴代癸基)三甲銨(20.7g)和1-溴代癸烷加入并將混合物回流攪拌20小時。將混合物冷卻至室溫并依次用甲醇(每次用1L洗兩次)，氯化鈉(每次用1L 1M溶液，洗兩次)，水(每次用1L，洗三次)，和異丙醇(用1L洗一次)洗滌。真空干燥得到10.8g二烷基化產物。
用不同量的1-溴代癸烷按照相似方法制備二烷基化產物(a)3.19g 1-溴代癸烷和4.14g氫氧化鈉得到11.8g二烷基化產物；(b)38.4g 1-溴代癸烷和6.96g氫氧化鈉得到19.1g二烷基化產物。
用下列烷基化試劑的混合物按照相似方法制備二烷基化產物1-溴代癸烷和溴化(4-溴代丁基)三甲銨；1-溴代癸烷和溴化(6-溴代己基)三甲銨；1-溴代癸烷和溴化(8-溴代辛基)三甲銨；1-溴代癸烷和溴化(2-溴代乙基)三甲銨；1-溴代癸烷和溴化(3-溴代丙基)三甲銨；1-溴代己烷和溴化(6-溴代己基)三甲銨；1-溴代十二烷和溴化(12-溴代十二烷基)三甲銨；和1-溴代辛烷和溴化(6-溴化己基)三甲銨。實施例25.用11-溴代-1-十一烷醇烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化將實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(5.35g)懸浮于甲醇(100mL)中。加入氫氧化鈉(1.10g)并將混合物攪拌直至溶解。加入11-溴代-1-十一烷醇(5.0g)并將混合物回流攪拌20小時，然后將其冷卻至室溫并依次用甲醇(用3L洗一次)，氯化鈉(每次用500mL 1M溶液，洗兩次)，水(每次用1L，洗三次)洗滌。真空干燥得到6.47g烷基化產物。
用1.05g氫氧化鈉和10g 11-溴代-1-十一烷醇進行反應得到8.86g烷基化產物。實施例26.用N-(2，3-環氧丙烷)丁酰胺烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化第一步是下面N-烯丙基丁酰胺的制備。
將丁酰氯(194.7g，1.83mol)和1L四氫呋喃加入裝有溫度計，攪拌棒，和滴液漏斗的三頸瓶中。攪拌下用冰浴將燒瓶冷卻至15℃。然后將烯丙胺(208.7g，3.65mol)的50mL四氫呋喃的溶液在攪拌下通過滴液漏斗緩慢加入燒瓶中。在加液過程中溫度保持在15℃。加完后，繼續攪拌15分鐘，然后將氯化烯丙胺固體沉淀濾出。濾液真空濃縮得到236.4gN-烯丙基丁酰胺，為無色粘性液體。
將N-烯丙基丁酰胺(12.7g，0.1mol)置于1L的置有攪棒和空氣冷凝器的圓底燒瓶中。將二氯甲烷(200mL)加入燒瓶中，接著將3-氯過氧苯甲酸(50-60％強度，200g)在30分鐘內分五次加入燒瓶中進行反應。16小時后，TLC分析(用5％的甲醇的二氯甲烷溶液)表明產物完全生成。將反應混合物冷卻并濾出固體苯甲酸沉淀。濾液用飽和亞硫酸鈉溶液(每次用100mL，洗兩次)然后用飽和碳酸氫鈉溶液(每次用100mL，洗兩次)洗滌。將二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮得到10.0g N-(2，3-環氧丙烷)丁酰胺，為淺黃色粘性液體。
將實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(10g、-80目過篩)和甲醇(250mL)加入1L圓底燒瓶中，接著加入N-(2，3-環氧丙烷)丁酰胺(0.97g，0.0067mol，5mol％)和氫氧化鈉片(0.55g，0.01375mol)。將混合物室溫攪拌過液。16小時后，將反應混合物過濾并將固體依次用甲醇(每次用300mL，洗三次)，水(每次用300mL，洗兩次)；和異丙醇(每次用300mL，洗三次)洗滌。在54℃真空干燥過液得到9.0g烷基化產物，為淺黃色粉末。
按照相似方法分別用下列原料，即N-(2，3-環氧丙烷)丁酰胺的10mol％，20mol％，和30mol％的烷基化產物也被制備出來，不同的是(a)在10mol％的情況，是用1.93g(0.013mol)N-(2，3-環氧丙烷)丁酰胺和1.1g(0.0275mol)氫氧化鈉片得到8.3g烷基化產物；(b)在20mol％的情況下，用3.86g(0.026mol)N-(2，3-環氧丙烷)丁酰胺和2.1g(0.053mol)氫氧化鈉片得到8.2g烷基化產物，和(c)在30mol％的情況下，用5.72g(0.04mol)N-(2，3-環氧丙烷)丁酰胺和2.1g(0.053mol)氫氧化鈉片得到8.32g烷基化產物。實施例27.用N-(2，3-環氧丙烷)己酰胺烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化第一步是下面N-烯丙基己酰胺的制備。
將己酰氯(33g，0.25mol)的250mL四氫呋喃溶液加入裝有溫度計、攪拌棒和滴液漏斗的三頸圓底燒瓶中。將燒瓶內的成份于冰浴中攪拌下冷卻至15℃。攪拌下將烯丙胺(28.6g，0.5mol)的200mL四氫呋喃溶液通過滴液漏斗緩慢加入其中。加料過程中，溫度保持在15℃。加完后，繼續攪拌15分鐘，然后將氯化烯丙胺固體濾出。真空濃縮濾液得到37g N-烯丙基己酰胺，為無色粘性液體。
將N-烯丙基己酰胺(16g，0.1mol)置于1L裝有攪拌棒和空氣冷凝器的圓底燒瓶中。將二氯甲烷(200mL)加入燒瓶中，接著在30分鐘內將3-氯過氧苯甲酸分五次加入其中進行反應。16小時后，TLC分析(用5％甲醇的二氯甲烷溶液)顯示產物完全生成。然后將反應混合物冷卻并過濾除去苯甲酸固體沉淀。濾液依次用飽和亞硫酸鈉溶液(每次100mL，共兩次)和飽和碳酸氫鈉(每次100mL，共兩次)洗滌。將二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮得到14.2g N-(2，3-環氧丙烷)己酰胺，為淺黃色粘性液體。
將實施例4中制備的表氯醇交聯的聚(烯丙胺)(10g，-80目過篩)和甲醇(250mL)加入1L圓底燒瓶中，接著加入N-(2，3-環氧丙烷)己酰胺(4.46g，0.026mol，20mol％)和氫氧化鈉片(2.1g，0.053mol)。將混合物室溫攪拌過夜。16小時后，將反應混合物過濾，將固體依次用甲醇(每次用300mL，共三次)，水(每次用300mL，共兩次)，和異丙醇(每次300mL，共三次)洗滌。于54℃真空干燥過夜得到9.59g烷基化產物，為淺黃色粉末。
用6.84g(0.04mol)N-(2，3-環氧丙烷)己酰胺按照類似方法制備N-(2，3-環氧丙烷)己酰胺的30mol％烷基化產物，得到9.83g烷基化產物。實施例28.用溴化(6-溴代己基)三甲銨和1-溴代癸烷烷基化試劑對表氯醇交聯的聚(烯丙胺)的烷基化在12L裝有機械攪拌棒、溫度計、和冷凝器的圓底燒瓶中加入甲醇(5L)和氫氧化鈉(133.7g)。將混合物攪拌直至固體溶解，并將交聯聚(烯丙胺)(297g，-80目過篩顆粒)及甲醇(3L)加入其中。再加入溴化(6-溴代己基)三甲銨(522.1g)和1-溴癸烷(311.7g)，并將混合物攪拌下加熱至65℃。在65℃保溫18小時后，將混合物冷卻至室溫。濾出固體并懸浮洗滌攪拌30分鐘，從以下溶劑中濾出固體甲醇，12L；甲醇，12L；2M NaCl水溶液，22L；2M NaCl水溶液，22L；去離子水，22L；去離子水，22L；去離子水，22L和異丙醇，22L。在50℃真空爐中干燥固體得到505.1g白色固體。固體被碾磨至通過80目篩子。聚合物試驗人造腸液的制備將碳酸鈉(1.27g)和氯化鈉(1.87g)溶解在400mL蒸餾水中。在此溶液中加入甘氨膽酸(1.95g，4.0mmol)或甘鵝膽酸(glycochenodeoxycholic acid)(1.89g，4.0mmol)制得10mM溶液。用乙酸調溶液的pH至6.8。該溶液用于試驗各種聚合物。
聚合物試驗如下在14mL離心管中加入10mg聚合物和10mL由10mM儲備溶液(由前述方法制備)制備的濃度范圍從0.1-10mM的膽汁鹽溶液和相應數量的不含膽汁鹽的緩沖液。將該混合物在37℃的水浴中攪拌3小時。將混合物過濾。用3α-羥基類固醇脫氫酶作酶測定，分析濾液中3-羥基類固醇的總含量，正如下面所述。用酶測定確定膽汁鹽總含量制備四種儲備溶液溶液1——Tris-HCl緩沖液，含0.133M Tris，0.666mM EDTA，pH值為9.5。
溶液2——水合肼溶液，含1M水合肼，pH為9.5。
溶液3——NAD溶液，含7mM NAD+，且pH為7.0。
溶液4——HSD溶液，含2單位/mL Tris-HCl緩沖液(0.03M Tris，1mM EDTA)pH為7.2。
在3mL比色杯中加入1.5mL溶液1，1.0mL溶液2，0.3mL溶液3，0.1mL溶液4和0.1mL前述聚合物試驗制得的上清液/濾液。將溶液置于UV-VIS分光光度計中并于350nm測定NADH的吸收(O.D.)。膽汁鹽的濃度可以從前述人工腸液的稀釋液得到的校準曲線上確定。
前述所有的聚合物均用上述方法試驗，所有的聚合物均能有效地除去人工腸液中的膽汁鹽。用途本發明的聚合物可以以約1mg/kg/天至約10g/kg/天的劑量給病人口服。具體的劑量取決于具體病人(如病人的體重和需要除去膽汁鹽的程度)。聚合物可以以水合形式也可以無水的形式服用，如果要增加病人的接受力，也可對聚合物加入調味劑，或將聚合物加入到食品或飲料中。其它成分如其它的膽汁鹽螯合劑，用于治療高血脂，動脈粥樣硬化或其它相關病癥的成分，或惰性成分，如人工色素也可以被加入其中。
適宜的服藥形式的實例包括丸劑，片劑，膠囊，和粉劑(如灑在食品上)。丸劑、片劑、膠囊、和粉劑都可以用能夠保護組合物免于病人胃中胃酸的破壞而使組合物足以全部進入病人的小腸中的物質制成包衣。聚合物可以單獨用藥也可以與藥學上可接受的載體物質，如碳酸鎂、乳糖或磷脂制成膠囊而聯合用藥。等價物本領域普通技術人員將知道，或能夠僅通過常規實驗來確定和得到這里敘述的本發明的具體方案的等價物。這些和所有的其它等價物均應包括在本發明的權利要求中。
權利要求
1.一種從病人體內除去膽汁鹽的方法，包括給所述病人服用治療有效量的下列物質的反應產物a)一個或多個交聯聚合物其特征為重復單元選自含有 (NR-CH2CH2)n(3)(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n(4)及其鹽和共聚物，其中n是整數并且每個R獨立地為H或C1-C8烷基；和b)至少一個烷基化試劑，所述反應產物的特征在于(i)在重復單元中至少有一些氮原子未與所述的烷基化試劑反應；和(ii)在重復單元中最多有10mol％的氮原子與烷基化試劑反應而形成季銨單元。
2.根據權利要求1所述的方法，其中聚合物是通過多功能交聯劑交聯的，交聯劑的存在量為單體和交聯劑總重量的1-25％重量。
3.根據權利要求2所述的方法，其中交聯劑的存在量為單體和交聯劑總重量的2.5-20％重量。
4.根據權利要求2所述的方法，其中交聯劑含有表氯醇。
5.根據權利要求1所述的方法，其中聚合物的特征為含有下式的重復單元 或其鹽或其共聚物。
6.根據權利要求1所述的方法，其中聚合物的特征為具有下式的重復單元(NH-CH2CH2)n(6)或其鹽或共聚物。
7.根據權利要求1所述的方法，其中聚合物的特征為具有下式重復單元(NH-CH2CH2-NH-CH2CH2-NH-CH2CHOH-CH2)n(7)或其鹽或其共聚物。
8.根據權利要求1所述的方法，其中烷基化試劑為式RX且其中R是C1-C20烷基，C1-C20羥烷基，C1-C20芳烷基，C1-C20烷基銨，或C1-C20烷基銨，或C1-C20烷基酰胺基而X是一個或多個親電離去基團。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述的X為鹵化物，環氧，甲苯磺酸鹽，或甲磺酸鹽基。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述的烷基化試劑含有C1-C20烷基鹵。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述的烷基鹵化物是C4-C18烷基鹵。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述的烷基化試劑含有C1-C20二鹵代烷。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述的二鹵代烷是1，10-二鹵代癸烷。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述的烷基化試劑含有C1-C20羥烷基鹵。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述的羥烷基鹵化物是11-鹵代-1-十一烷醇。
16.根據權利要求1所述的方法，其中所述的烷基化劑含有C1-C20芳烷基鹵。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述的芳烷基鹵化物是芐基鹵。
18.根據權利要求1所述的方法，其中所述的芳烷基化試劑含有C1-C20烷基鹵化銨鹽。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述的烷基鹵化銨鹽是C4-C12鹵代烷基三甲銨鹽。
20.根據權利要求1所述的方法，其中所述的烷基化試劑含有C1-C20烷基環氧銨鹽。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述的烷基環氧銨鹽是(縮水甘油丙基)三甲基銨鹽。
22.根據權利要求1所述的方法，其中所述的烷基化試劑含有C1-C20環氧烷基酰胺。
23.根據權利要求22所述的的方法，其中所述的環氧烷基酰胺是選自N-(2，3-環氧丙烷)丁酰胺，N-(2，3-環氧丙烷)己酰胺，及其混合物。
24.根據權利要求1所述的方法，其中所述的聚合物至少與兩個烷基化試劑反應，其中一個烷基化試劑為式RX且其中R是C1-C20烷基而X是一個或多個親電離去基團，另一個烷基化試劑為式R’X，其中R’是C1-C20烷基銨基而X是一個或多個親電離去基團。
25.根據權利要求24所述的方法，其中所述的一個烷基化試劑是烷基鹵而另一個烷基化試劑是烷基鹵化物銨鹽。
26.根據權利要求1所述的方法，其中所述的聚合物與至少兩個烷基化試劑反應，其中一個烷基化試劑為式RX，其中R是C1-C20烷基而X是一個或多個親電離去基團，另一個烷基化試劑為式R’X且其中R’是C1-C20羥烷基而X是一個或多個親電離去基團。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述的一個烷基化試劑是烷基鹵且另一個烷基化試劑是羥烷基鹵。
28.根據權利要求1所述的方法，其中所述的聚合物與至少兩個烷基化試劑反應，其中一個烷基化試劑是C1-C20二鹵代烷且另一個烷基化試劑是C1-C20烷基銨鹽。
29.一種從病人體內除去膽汁鹽的方法，包括給病人服用治療有效量的下列物質的反應產物a)一個或多個交聯聚合物其特征為具有下式重復單元 其中n是整數且每個R獨立地是H或C1-C8烷基，及其鹽和共聚物；和b)至少一個烷基化試劑，所述反應產物的特征在于(i)所述重復單元中至少有一些氮原子未與烷基化試劑反應；和(ii)所述重復單元中最多有10mol％的氮原子與烷基化試劑反應形成季銨單元。
30.根據權利要求29所述的方法，其中所述的聚合物是通過多功能交聯劑交聯的，所述交聯劑的存在量為單體和交聯劑總重量的1-25％重量。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述的交聯劑的存在量是單體和交聯劑總重量的2.5-20％重量。
32.根據權利要求30所述的方法，其中所述的交聯劑含有表氯醇。
33.根據權利要求29所述的方法，其中所述的聚合物的特征為具有下式的重復單元 或其鹽或其共聚物。
34.根據權利要求29所述的方法，其中所述的烷基化試劑為式RX且其中R是C1-C20烷基，C1-C20羥烷基，C1-C20芳烷基，C1-C20烷基銨，或C1-C20烷基酰胺基且X為一個或多個親電離去基團。
35.根據權利要求34所述的方法，其中所述的X是鹵化物，環氧，甲苯磺酸鹽，或甲磺酸鹽基。
36.根據權利要求29所述的方法，其中所述的聚合物與至少兩個烷基化試劑反應，其中一個烷基化試劑為式RX且其中R是C1-C20烷基而X是一個或多個親電離去基團，另一個烷基化試劑為式R’X且其中R’是C1-C20烷基銨基而X是一個或多個親電離去基團。
37.根據權利要求36所述的方法，其中所述的烷基化試劑是烷基鹵且另一個烷基化試劑是烷基鹵化銨鹽。
38.根據權利要求37所述的方法，其中所述的烷基鹵是C4-C20烷基鹵，且所述的烷基鹵化銨鹽是C4-C18烷基鹵化銨鹽。
39.根據權利要求38所述的方法，其中所述的烷基鹵是C10烷基鹵且所述的烷基鹵化銨鹽是C6烷基鹵化銨鹽。
40.根據權利要求29所述的方法，其中所述的聚合物與至少兩個烷基化試劑反應，其中一個烷基化試劑為式RX且其中R是C1-C20烷基而X是一個或多個親電離去基團，而另一個烷基化試劑為式R’X，其中R’是C1-C20羥烷基且X是一個或多個親電離去基團。
41.根據權利要求40所述的方法，其中所述的一個烷基化試劑是烷基鹵且另一個烷基化試劑是羥烷基鹵。
42.根據權利要求29所述的方法，其中所述的聚合物與至少兩個烷基化試劑反應，其中一個烷基化試劑是C1-C20二鹵代烷且另一個烷基化試劑是C1-C20烷基銨鹽。
43.一種烷基化交聯聚合物，含有下列物質的反應產物a)一個或多個高交聯聚合物，其特征為具有選自下式的重復單元 (NR-CH2CH2)n(3)(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n(4)其中n是整數且每個R獨立地為H或C1-C8烷基，和其鹽或其共聚物；和b)至少一個烷基化試劑，所述反壓產物的特征在于(i)所述重復單元中至少有一些氮原子未與烷基化試劑反應；和(ii)所述重復單元中最多有10mol％的氮原子與烷基化試劑反應而形成季銨單元。
44.一種烷基化交聯聚合物含有下列物質的反應產物a)一個或多個交聯聚合物其特征為具有下式的重復單元 其中n是整數且每個R獨立地為H或C1-C8烷基，和其鹽或其共聚物，與b)至少一個烷基化試劑，所述反應產物的特征在于(i)所述重復單元中至少有一些氮原子未與烷基化試劑反應；和(ii)所述重復單元中最多有10mol％的氮原子與烷基化試劑反應形成季銨單元。
45.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的聚合物是通過多功能交聯劑交聯的，所述交聯劑的存在量為單體和交聯劑總重量的1-25％重量。
46.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的交聯劑的存在量為單體和交聯劑總重量的2.5-20％重量。
47.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的交聯劑含有表氯醇。
48.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的聚合物的特征為具有下式重復單元 或其鹽或其共聚物。
49.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的烷基化試劑為式RX，其中R是C1-C20烷基，C1-C20羥烷基，C1-C20芳烷基，C1-C20烷基銨，或C1-C20烷基酰胺基且X是一個或多個親電離去基團。
50.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的X是鹵化物，環氧，甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽基。
51.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的聚合物與至少兩個烷基化試劑反應，其中一個烷基化試劑為式RX，其中R是C1-C20烷基且X是一個或多個親電離去基團，另一個烷基化試劑為式R’X，其中R’是C1-C20烷基銨基且X是一個或多個親電離去基團。
52.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的一個烷基化試劑是烷基鹵且另一個烷基化試劑是烷基鹵化銨鹽。
53.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的烷基鹵是C4-C20烷基鹵且所述的烷基鹵化銨鹽是C4-C18烷基鹵化銨鹽。
54.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的烷基鹵是C10烷基鹵且所述的烷基鹵化銨鹽是C6烷基鹵化銨鹽。
55.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的聚合物與至少兩個烷基化試劑反應，其中一個烷基化試劑為式RX，其中R是C1-C20烷基且X是一個或多個親電離去基團，另一個烷基化試劑為式R’X，其R’是C1-C20羥烷基且X是一個或多個親電離去基團。
56.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的一個烷基化試劑是烷基鹵且另一個所述的烷基化試劑為羥烷基鹵。
57.根據權利要求44所述的聚合物，其中所述的聚合物與至少兩個烷基化試劑反應，其中所述的一個烷基化試劑是C1-C20二鹵代烷且另一個所述的烷基化試劑是C1-C20烷基銨鹽。
全文摘要
一種從病人體內除去膽汁鹽的方法，包括給病人服用治療有效量的以下物質a)一個或多個高交聯聚合物，其特征是重復單元選自本質上含有(1)、(2)、(3)(NR-CH
文檔編號A01N33/18GK1150435SQ95193521
公開日1997年5月21日 申請日期1995年6月5日 優先權日1994年6月10日
發明者W·哈瑞·曼德維里，Iii, 斯蒂芬·蘭德爾·霍穆斯-法利 申請人:蓋爾泰克斯藥品有限公司