包含全氟烷基和糖基的絡合物、其制備方法和應用的制作方法

專利名稱：包含全氟烷基和糖基的絡合物、其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及在權利要求書中表征的主題，即、通式I之包含全氟烷基和糖基的金屬絡合物、其制備方法以及在NMR診斷和X射線診斷、放射診斷和放射治療、MRT淋巴造影中以及作為血池劑(blood-poolagent)的應用。根據本發明的化合物特別適合于靜脈淋巴造影、腫瘤診斷以及梗塞和壞死的成像。
1、氟具有高靈敏度，為氫的83％。
2、氟僅有一個NMR活性同位素。
3、氟的共振頻率類似于氫——氟和氫可用相同的系統測量。
4、氟在生理上是惰性的。
5、氟在生理物質中不存在(除牙以外)，并因此可相對于沒有干擾信號的背景用作探測或者造影劑。
這些性質的作用是氟在以核磁共振為基礎的診斷專利文獻中占據很寬的范圍氟-19-成像、功能診斷、光譜學。
第4,639,364號美國專利(Mallinckrodt)因此建議使用三氟甲烷磺酰胺作為氟-19-成像用的造影劑CF3SO2NH2CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH德國專利DE 4203254(Max-Planck-Gesellschaft)也涉及氟-19-成像，其中提議使用苯胺衍生物 氟-19-成像是WO 93/07907(Mallinckrodt)的主題，其中苯基衍生物也作為造影劑 結構更為簡單的化合物也可用于氟-19-成像。因此，第4,586,511號美國專利(Children′s Hospital Medical Center)提到全氟辛基溴CF3(CF2)7-Br。歐洲專利EP 307863(Air Products)提到全氟-15-冠-5-醚 而第4,558,279號美國專利(University of Cincinnati，Children′s HospitalResearch Foundation)提到全氟化碳化合物，如全氟環壬烷或者全氟環辛烷，全氟化醚如全氟化四氫呋喃 或者二醚如全氟丙二醇二醚 在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中提到的化合物也可用于氟-19-成像，這些化合物例如是 其中R是以下基團 其作為含氟基團具有全氟-1H，1H-新戊基。
第5,362,478號美國專利(VIVORX)指出其他結構類型具有更寬的診斷應用，其中氟化碳/聚合物殼組合可用于成像目的。提到了全氟壬烷和人血清白蛋白。另外，證明該組合對于使用氟原子作為局部溫度測量以及測定部分氧壓的探針是合適的。
第4,586,511號美國專利中還提到全氟碳類化合物還可用于氧測定。
在德國專利DE 4008179(Schering)中指出含氟的苯磺酰胺可用作pH探針 對于NMR診斷，WO 94/05335和WO 94/22368(都是MolecularBiosystems)指出包含碘和氟原子的化合物也可用作對比增強劑 氟-順磁金屬離子組合也可用于氟-19-成像，特別是開鏈絡合物，在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中例如是 在EP 292 306(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是 R＝-CH2CF3， 對于環狀化合物，在EP 628 316(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是 R＝
DE 4317588(Schering)指出氟原子-稀土金屬組合也可用于NMR-光譜溫度測量 其中Ln是指稀土La、Pr、Dy、Eu。
雖然在包含氟和碘元素的化合物中在兩個核之間沒有發生相互作用，但在包含氟和順磁性中心(基團、金屬離子)的化合物中的確發生強的相互作用，其表現為氟核的弛豫時間縮短。該作用的大小取決于金屬離子之未成對電子的數量(Gd3+＞Mn2+＞Fe3+＞Cu2+)，而且還取決于順磁離子和19F原子之間的消除。
金屬離子存在越多的未成對電子，而且它們與氟越接近，則氟核弛豫時間的縮短就越大。
弛豫時間的縮短隨著距順磁離子的距離而變化，該弛豫時間的縮短在所有含不均勻自旋數的核中都是明顯的，因此在質子中也是如此，而釓化合物由此在核自旋斷層X射線照相法(Magnevist、Prohance、Omniscan、Dotarem)中廣泛用作造影劑。
但是在1H-MR成像(1H-MRI)中，測量質子的弛豫時間T1或T2并用于成像，即、主要是水的質子，而不是氟核的弛豫時間。弛豫時間縮短的定量量度是弛豫性(relaxivity)(L/mmol·s)。順磁離子的絡合物成功地用于縮短弛豫時間。在下表中示出了一些市售制劑的弛豫性

在這些化合物中，僅在質子和釓離子之間發生了相互作用。對于這些在水中的造影劑，由此觀察到約4L/mmol·s的弛豫性。
因此，對于MR成像已成功地使用了用于氟-19-成像的氟化合物以及不含氟的化合物，前者中使用了氟核的縮短弛豫時間，而后者中則測量了水質子的弛豫時間。
在順磁性造影劑中引入含全氟碳的基團，即、組合已知僅對氟成像化合物合適的性質，利用用于質子成像的化合物也足以令人驚奇地快速增加了與水質子有關的弛豫性。其現在已達到了10-50L/mmol·s的值，而與之相比，在上表中一些市售產品的值在3.5-3.8L/mmol·s之間。
由DE 196 03 033.1中已知包含全氟烷基的金屬絡合物。但是，這些化合物不能令人滿意地用于所有應用中。因此，仍需要使惡性腫瘤、淋巴結以及壞死組織顯影的造影劑。
惡性腫瘤成群地轉移至區域淋巴結中，由此有可能還牽涉多個淋巴結站。因此，在約50-69％的惡性腫瘤患者中發現了淋巴結轉移瘤(Elke，Lymphographie，InFrommhold，Stender，Thurn(編輯)，臨床和實際中的放射學診斷(Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis)，第IV卷，ThiemeVerlag Stuttgart，第7版，434-496，1984)。淋巴結之轉移性侵害的診斷對于治療和診斷惡性疾病是非常重要的。利用現代成像法(CT、US和MRI)，還不足以檢測出惡性腫瘤的淋巴轉移部位，這是因為在大多數情況下，僅使用淋巴結的大小作為診斷標準。因此，在未增大的淋巴結中的小轉移瘤(＜2cm)不能與未被惡性腫瘤侵害的淋巴結增生區別(Steinkamp等人，聲波照相術及核自旋斷層X射線照相術頸部反應性淋巴結增生和淋巴結轉移瘤的區別診斷(Sonographie undKernspintomographieDifferential Diagnostik von reaktiverLymphknoten-vergroesserung und Lymphknotenmetastasen am Hals)，Radiol.Diagn.33158，1992)。
如果具有轉移瘤侵害的淋巴結和增生淋巴結能夠用特定的造影劑區分，將是非常令人希望的。
已知直接X射線淋巴照相術(在已準備好的淋巴管中注射油性造影劑懸浮液)是一種侵入性方法，其并不經常使用，而且僅可使小的淋巴引流站(drainage station)顯影。
熒光標記的葡聚糖也可在動物試驗中經驗性地使用，能夠在間隙給藥后觀察淋巴引流。所有通常在間隙/皮內給藥后用于使淋巴軌跡和淋巴結顯影的標記物具有以下共同點它們是具有顆粒性質的物質(“顆粒”，如乳液和毫微晶體懸浮液)或者是大的聚合物(參見上述WO 90/14846)。但是，由于它們不具有局部以及全身性的相容性，而且它們的淋巴通路小，上述制劑證明對于非直接淋巴照相術仍然是不適合的。
因為使淋巴結顯影對于在癌癥患者中早期檢測轉移瘤侵害是重中之重，所以仍非常需要淋巴結特異性的造影劑制劑，用于診斷淋巴系統的相應變化。
最高可能的造影劑濃度和高的穩定性，與診斷相關性的、在幾個淋巴站中具有最均勻可能淋巴濃度一樣，也是令人希望的。由于快速而且完全排泄出造影劑，在整個機體中的負擔應保持較低。如果在給藥造影劑后的幾小時內，盡可能早地快速啟動，對于放射學實踐也是重要的。良好的相容性是必須的。
大部分是由于該原因，希望得到淋巴特異性的造影劑，該造影劑在診斷期間能夠使原發性腫瘤以及可能的淋巴轉移顯影。
醫學中另一個重要的領域是檢測、定位并監測壞死或梗塞。因此，心肌梗塞不是一個靜止不變的過程，而是一個動態的過程，其持續較長的時間(數周至數月)。該疾病的發展大約分為三個階段，但這三個階段之間并沒有嚴格的區分。第一階段，心肌梗塞的發展，其包括梗塞后的24小時，在此期間，由心內膜下至心肌的破壞象沖擊波(波前現象)一樣發展。第二階段，早已存在梗塞，包括如同治愈過程發生的纖維形成(纖維化)區域的穩定。第三階段，愈合的梗塞，在所有被破壞的組織被纖維疤痕組織替換后開始。在此期間，發生廣泛的修復過程。
到目前為止，尚不知任何精確且可靠的方法能夠在活著的患者中診斷出心肌梗塞的當前階段。為評估心肌梗塞，知道梗塞中丟失的組織有多大比例以及丟失發生點是特別重要的，這是因為治療類型取決于該知識。
梗塞不僅發生在心肌，也可在其他組織中發生，特別是在腦中。
雖然梗塞可在某些程度上治愈，但在壞死-局部組織死亡中，僅可防止或者至少降低對殘留組織和器官的有害后遺癥。壞死有多種方式發展創傷、化學品、氧缺乏或者由于輻射。與梗塞的情況相同，有關壞死的范圍以及類型的知識對于進一步的醫學治療是非常重要的。
因此，以前已有人試圖在非侵入性過程中使用造影劑來提高梗塞及壞死的定位，例如用閃爍法或者核自旋斷層掃描法。文獻中有許多報道都報告了使用卟啉對壞死組織進行顯影。但是，所達到的結果卻是相互矛盾的圖片。因此，Winkelman和Hoyes在Nature，200，903(1967)中描述了錳-5，10，15，20-四(4-磺酸苯基)-卟啉(TPPS)選擇性地累積在腫瘤的壞死部分中。
然而，Lyon等人(Magn.Res.Med.4，24(1987))觀察到錳-TPPS分散在身體中，特別是在腎、肝、腫瘤、以及小部分的肌肉中。在此情況下，有利的是在腫瘤中的濃度僅在第4天以及僅在作者將劑量由0.12mmol/kg增加至0.2mmol/kg后達到其峰值。因此，作者稱TPPS在腫瘤中是非特異性的吸收。Bockhurst等人在Acta Neurochir 60，347(1994，同上)也報道MnTPPS選擇性地結合腫瘤細胞。
Foster等人(J.Nucl.Med.26，756(1985))發現111In-5，10，15，20-四(4-N-甲基-吡啶鎓)-卟啉(TMPyP)沒有累積在壞死部分中，而是累積在活邊緣層中。由以上可以推導，卟啉-組織相互作用是存在的，而且是明顯的，但并不是必要的。
在Circulation第90卷第4號部分2第1468頁，摘要2512(1994)中，Ni等人報道他們用錳-四苯基-卟啉(Mn-TPP)和釓-間卟啉(Gd-MP)使梗塞區域顯影。在國際專利申請WO95/31219中，在梗塞及壞死顯影中使用了上述兩種物質。作者Marchal和Ni寫到(見實施例3)，對于化合物Gd-MP，梗塞-腎的金屬含量高，類似于非梗塞器官中的含量，但是在梗塞組織中比心肌高9倍(實施例1)。令人驚奇的是，對于梗塞患者MRI中的信號強度比與2.10或2.19情況中的健康組織相比更高。其他的金屬卟啉描述在德國專利申請DE19835082(ScheringAG)中。
卟啉趨于蓄積在皮膚中，這導致光致敏作用。致敏作用可持續數天，甚至數周。這在使用卟啉作為診斷試劑時是不期望的副作用。另外，卟啉的治療指數非常低，這是因為例如對于Mn-TPPS，僅在劑量為0.2mmol/kg時才起作用，而LD50卻已接近0.5mmol/kg。
用于壞死及梗塞顯影且不衍生于卟啉骨架的造影劑描述在DE19744003(Schering AG)、DE19744004(Schering AG)以及WO99/17809(EIPX)中。但是到目前為止，在壞死及梗塞顯影中仍沒有令人滿意的化合物。
本發明的目的是由以下通式I之包含全氟烷基和糖基的絡合物實現的 其中R代表通過1-OH位置或者1-SH位置連接的單糖或者寡糖基；Rf是全氟直鏈或支鏈碳鏈，具有-CnF2nE的通式，其中E代表端氟、氯、溴、碘或氫原子，而n代表4-30的數；K代表通式II的金屬絡合物 其中R1代表氫原子或者原子序數為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物，其條件是至少兩個R1代表金屬離子等價物，R2和R3相互獨立地代表氫原子、C1-C7烷基、芐基、苯基、-CH2OH或-CH2-OCH3，而且
U代表-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω-、亞苯基、-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、-C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω-或者任選插有一個或者多個氧原子、1-3個-NHCO-基團或者1-3個-CONH-基團和/或被1-3個-(CH2)0-5COOH基團取代的C1-12亞烷基或者C7-12-C6H4O基團，其中ω代表與-CO-結合的部位，或者通式III的金屬絡合物 其中R1與以上定義相同，R4代表氫原子或者R1中提到的金屬離子等價物，而U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表與-CO-結合的部位，或者通式IV的金屬絡合物 其中R1和R2與以上定義相同，或者VA或VB的金屬絡合物 其中R1與以上定義相同，或者通式VI的金屬絡合物 其中R1與以上定義相同，或者通式VII的金屬絡合物 其中R1與以上定義相同，U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表與-CO-結合的部位，或者通式VIII的金屬絡合物 其中R1與以上定義相同，在基團K中，任選存在的游離酸基團可任選地以有機和/或無機堿或氨基酸或氨基酰胺的鹽的形式存在，G在K代表金屬絡合物II-VII時代表在至少三個位置處官能化并選自于以下基團a)-j)的基團 以及G在K為金屬絡合物VIII時代表在至少三個位置處官能化并選自于以下(k)或(l)的基團 其中α代表G與絡合物K連接的部位，β是G與基團R的連接部位，而γ代表G與Z連接的部位，Y代表-CH2-、δ-(CH2)nCO-β(其中n＝1-5)、δ-CH2-CHOH-CO-β或者δ-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β，其中δ代表與糖基R連接的部位，而β是與基團G連接的部位；Z代表以下基團 γ-COCH2-N(C2H5)-SO2-ε，γ-COCH2-O-(CH2)2-SO2-ε， 或者γ-NHCH2CH2-O-CH2CH2-ε，其中γ代表Z與基團G連接的部位，而ε代表Z與全氟代基團Rf的連接部位，l和m相互獨立地是1或2的整數；p代表1-4的整數。
如果根據本發明的化合物用于NMR診斷中，信號傳遞基團的金屬離子必須是順磁性的。這些金屬特別是原子數為21-29、42、44和58-70的元素的二價或三價離子。合適的離子例如是鉻(III)離子、鐵(II)離子、鈷(II)離子、鎳(II)離子、銅(II)離子、鐠(III)離子、釹(III)離子、釤(III)離子和鐿(III)離子。因為特別強的磁矩，釓(III)、忒(terbium)(III)、鏑(III)、鈥(III)、鉺(III)、鐵(III)、和錳(II)離子是特別優選的。
當本發明的化合物用于核醫學(放射診斷和放射治療)時，金屬離子必須是放射活性的。例如，原子數為27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素的放射性同位素是合適的。優選锝、鎵、銦、錸、和釔。
如果本發明的化合物用于X射線診斷，金屬離子優選衍生于更高原子數的元素，以實現足夠的X射線吸收。發現包含原子數為25、26和39以及57-83的元素的金屬離子的生理相容性絡合物鹽的診斷劑適合于該目的。
優選錳(II)、鐵(II)、鐵(III)、鐠(III)、釹(III)、釤(III)、釓(III)、鐿(III)和鉍(III)離子，特別優選鏑(III)離子和釔(III)離子。
任選存在于R1上的酸性氫原子，例如未被中心離子取代的氫原子，可任選地完全或者部分被無機和/或有機堿或者氨基酸或者氨基酸酰胺的陽離子置換。
合適的無機陽離子例如是鋰離子、鉀離子、鈣離子，特別是鈉離子。合適的有機堿陽離子是伯胺、仲胺或者叔胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺，特別是N-甲基葡糖胺。合適的氨基酸陽離子例如是賴氨酸、精氨酸、和鳥氨酸，以及酸性或者中性氨基酸的酰胺。
特別優選的通式I化合物是具有通式II之大環化合物K者。
金屬絡合物K中的基團U優選代表-CH2-或C6H4-O-CH2-ω，其中ω代表與-CO-的連接部位。
通式II之大環化合物中的烷基R2和R3可以是直鏈或支鏈的，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、和1，2-二甲基丙基。R2和R3相互獨立地優選為氫或者C1-4烷基。
在特別優選的實施方案中，R2代表甲基，而R3代表氫。
通式II之大環化合物K中的芐基或苯基R2或R3也可在環中被取代。
通式I中的基團R代表通過1-OH位置或者1-SH位置連接的單糖或者寡糖基團或者硫代糖基，在此方面，也可以是包含氫原子替代一個或者多個OH基團的脫氧糖。在本發明的優選實施方案中，R代表具有5或6個碳原子的單糖基，優選葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖、阿拉伯糖或者木糖或者它們的脫氧糖，例如6-脫氧半乳糖(果糖)或6-脫氧甘露糖(鼠李糖)或者它們的硫代糖，其中葡萄糖、甘露糖和半乳糖是特別優選的。
在根據本發明的通式I化合物中，還優選其中Rf代表-CnF2n+1的化合物。優選n為4-15的數。特別優選的基團是-C4F9、-C6F13、-C8F17、-C12F25和-C14F29以及在實施例中提到的化合物的基團。
通式I中在至少三個位置被官能化的基團代表“骨架”，在本發明的優選實施方案中為賴氨酸基團(a)或(b)。
Y和Z代表通式I中表示的連接基團，其中優選相互獨立地，Z是以下基團 而Y是δ-CH2CO-β。
可根據本領域已知的方法由以下羧酸制備通式I之包含全氟烷基和糖基的絡合物 其中K代表通式II-VII的金屬絡合物，G代表通式(a)-(j)，而Y、Z、R、Rf、l、m和p如上所定義，通式IIa的羧酸 其中R5代表氫原子或者原子序數為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物或羧基保護基，R2、R3和U與上述定義相同，或者通式IIIa的羧酸 其中R4、R5和U1與上述定義相同，或者通式IVa的羧酸 其中R5和R2與以上定義相同，或者Va或Vb的羧酸 其中R5與以上定義相同，或者通式VIa的羧酸 其中R5與以上定義相同，或者通式VIIa的羧酸 其中R5和U1與上述定義相同，在任選活化形式下與通式IX的胺在偶聯反應中進行反應 其中G代表通式(a)-(j)，R、Rf、Y、Z、m和p與上述定義相同，然后任選斷裂任選存在的保護基，形成通式I的金屬絡合物，或者如果R5代表保護基，則可在按照本領域已知的方法于隨后的步驟中斷裂這些保護基后與至少一種原子數為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或者金屬鹽反應，然后如果需要，任選存在的酸性氫原子可被無機和/或有機堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子取代。
其中K代表通式VIII的金屬絡合物而G代表通式(k)或(1)的本發明通式I的化合物是按照本領域已知的方法使通式VIIIa的胺 其中R5代表氫原子或者原子序數為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物或羧基保護基，與通式X任選活化的羧酸在偶聯反應中進行反應 其中G代表通式(k)或(l)，R、Rf、Y、Z、m和p與上述定義相同，然后任選斷裂任選存在的保護基，形成通式I的金屬絡合物，或者如果R5代表保護基，則可在按照本領域已知的方法于隨后的步驟中斷裂這些保護基后與至少一種原子數為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或者金屬鹽反應，然后如果需要，任選存在的酸性氫原子可被無機和/或有機堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子取代。
所用的通式IIa-VIIa的羧酸既可以是已知的化合物，也可根據實施例中描述的方法制備。因此，通式IIa的羧酸可根據DE196 52 386來制備。通式IIIa的羧酸可按照與該申請之實施例4類似的方法來制備。通式Iva的羧酸也可根據DE 197 28 945制備。
通式VA化合物的前體是N3-(2，3-二氧代嗎啉基乙基)-N6-(乙氧基羰基甲基)-3，6-二氮雜-辛烷二酸，該化合物描述在EP263059中。
通式VB的化合物衍生于異構體二亞乙基三胺五乙酸，其通過中心N原子上的乙酸進行結合。該DTPA描述在DE195 07 819和DE195 08 058中。
通式VI的化合物衍生于N-(羧甲基)-N-[2-(2，6-二氧代-4-嗎啉基)-乙基]-甘氨酸，該化合物的制備描述在J.Am.Oil.Chem.Soc.(1982)，59(2)，104-107中。
通式VII的化物衍生于1-(4-羧基甲氧基芐基)-亞乙基二胺四乙酸，后者的制備描述在美國專利4,622,420中。
通式IX的胺以及通式X的羧酸的制備詳細地描述在本申請的實施例中，而且可按照類似于實施例中描述的方法來制備。通式VIIIa的胺是已知的起始化合物。
用作起始物的全芐基化糖酸可類似于以下文獻中的方法制備Lockhoff，Angew.Chem.1998，110，No.24，p.3634等頁。因此，全芐基-葡萄糖的1-O-乙酸是通過三氯乙酰胺分2個步驟制備的在THF中與羥基乙酸乙酯、BF3催化劑反應，然后在甲醇/THF中用氫氧化鈉進行皂化。
在更為有利的方法中，用作起始物的全芐基化糖酸也可如下制備全芐基化的1-OH糖溶解在與水不混溶的有機溶劑中，然后在堿或者任選相轉移催化劑存在下與通式XI的烷基化試劑反應Nu-L-COO-Sg (XI)其中Nu親核離去基團，L是-(CH2)n-(其中n＝1-5)、-CH2-CHOH-、-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-，而Sg代表保護基。作為親核離去基團，在通式XI的烷基化試劑中例如可以包含以下基團-Cl、-Br、-I、OTs、-OMs、-OSO2CF3、-OSO2C4F9或者-SO2C8F17。
保護基是常規的酸保護基。這些保護基對于本領域技術人員是已知的(參見有機合成中的保護基，第2版，T.Greene和P.G.Wuts，JohnWiley&Sons Inc.，New York 1991)。
根據本發明的反應可在0-50℃、優選0℃-室溫的溫度下進行。反應時間為10分鐘-24小時，優選20分鐘-12小時。
堿以固體形式添加，優選為細粉末的形式，或者以10-70％、優選30-50％溶液的形式添加。氫氧化鈉和氫氧化鉀優選作為堿。
作為與水不混溶的有機溶劑，在根據本發明的烷基化反應中例如可以使用甲苯、苯、CF3-苯、己烷、環己烷、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、MTB或者它們的混合物。
作為相轉移催化劑，在根據本發明的方法中可以使用季銨鹽或者鏻鹽或者其他冠醚，如[15]-冠-5或[18]-冠-6。在陽離子上具有4個相同或者不同的烴基的季銨鹽是優選合適的，所述烴基例如選自于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或者異丁基。在陽離子處的烴基必須足夠大，以確保烷基化劑在有機溶劑中的良好溶解度。根據本發明，優選使用N(丁基)4+-Cl-、N(丁基)4+-HSO4-，但特別優選N(甲基)4+-Cl-。
已經表明，根據本發明的金屬絡合物特別適合于NMR診斷和X射線診斷，但也可用于放射診斷和放射治療中。因此，本發明的目的還在于根據本發明包含全氟烷基和糖基的金屬絡合物在制備用于NMR診斷和X射線診斷、特別是淋巴造影、腫瘤診斷、以及梗塞顯影和壞死顯影的造影劑中的應用。根據本發明的化合物特別適合于間隙淋巴造影以及靜脈淋巴造影。另外，它們也可用于血管空間的顯影(血池劑)。
本發明的目的還在于提供包括至少一種根據本發明的生理相容性化合物以及任選在藥劑學中常規使用的添加劑的藥物組合物。
本發明化合物的特征在于具有非常好的全身相容性以及在三個連續的淋巴結站中更高的淋巴結濃度(這對于i.v.淋巴系造影術尤其有利)。因此它們尤其適合用于MRT淋巴造影術中根據本發明的化合物還非常適合于檢測和定位血管疾病，這是因為它們在給藥后僅分散在血管內的空間中。借助于核自旋斷層照相法，根據本發明的化合物還可區分具有良好血液供應的組織和血液供應差的組織，并因此診斷局部缺血。當使用根據本發明的造影劑時，由于貧血，也可使梗塞組織與周圍健康或者缺血組織區分開來。如果這一點例如能夠區別心肌梗塞和心肌缺血，將是特別重要的。
與以前用作血池劑的大分子化合物如Gd-DTPA-聚賴氨酸相比，根據本發明的化合物還顯示出更高的T1-馳豫性，由此其特征在于NMR顯影時信號強度增加。因為它們在血液空間中具有更長的停留時間，本發明的化合物還可以相對較小的劑量給藥(例如≤50μmol的Gd/l體重)。但是，根據本發明的化合物更為快速且完全地從身體內消除。
根據本發明的化合物還表現出在血管滲透性高的區域如腫瘤中蓄積，這使得對組織灌注成為可能，提供了測量組織中血液體積的可能性，選擇性地縮短了馳豫時間或者血液密度，并能夠肉眼觀察血管的滲透性。在使用細胞外造影劑如Gd-DTPA(Magnevist)時不能得到此等生理學數據。這些因素提升了它們在核自旋斷層掃描和計算機X射線斷層掃描術的現代顯影法中的應用特別是診斷惡性腫瘤，細胞生長繁殖抑制、抗炎或者血管舒張治療中的早期治療控制，低灌注區域(如在心肌中)的早期檢測，血管疾病的血管造影術，以及不育或感染炎癥的檢測和診斷。
制備根據本發明的藥物組合物是按照本領域已知的方法進行的，其中根據本發明的絡合物以及任選添加的藥劑學中常規使用的添加劑，懸浮或者溶解在含水介質中，然后任選對懸浮液或溶液進行滅菌。合適的添加劑例如是生理無害的緩沖劑(如三甲胺)、配位劑的添加劑(如二亞乙基三胺五乙酸)或者弱的絡合物或者相應于根據本發明的金屬絡合物的Ca絡合物，或者如果需要添加電解質如氯化鈉，或者如果需要添加抗氧劑如抗壞血酸。
如果根據本發明的藥物在水或者生理鹽水溶液中的懸浮液或溶液是用于腸道或者非胃腸道給藥或其他目的，它們可與一種或多種藥劑學上常規使用的輔劑(例如甲基纖維素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性劑(如卵磷脂、Tween、Myrj)和/或用于口味校正的調味劑(如精油)混合。
基本上無需分離絡合物就可制得根據本發明的藥物組合物。在任何情況下，在螯合時需要特別小心，以使根據本發明的絡合物基本上沒有未絡合的毒性金屬離子。
這可例如借助顏色指示劑例如二甲苯酚橙通過制備過程中的對照滴定來確保。因此，本發明還涉及制備絡合物及其鹽的方法。最后還需純制經分離的絡合物。
在體內給藥根據本發明的藥物時，后者可與合適的載體如血清或生理鹽水溶液以及其他的蛋白如人血清白蛋白(HAS)一起給藥。
根據本發明的藥物通常是經由非胃腸道途徑給藥，優選i.v.途徑給藥。它們也可通過血管內或間隙/皮內途徑給藥，這取決于待研究的身體血管或組織。
根據本發明的藥物組合物優選包含0.1μmol-2mol/l的絡合物，劑量通常為0.0001-5mmol/kg。
根據本發明的藥物組合物符合作為核自旋斷層掃描用造影劑的適用性的諸多要求。在口服或者非胃腸道給藥后，它們特別適合于通過增強相互強度來增強借助核自旋斷層掃描得到的影像的信息值。它們還具有高的有效性和良好的相容性，前者對于身體內負荷盡可能最小量的外來物質是必須的，而后者對于保持研究的非侵入性則是必須的。
根據本發明的藥物具有良好的水溶性和低滲透壓，這使得制備高濃度的溶液成為可能，也使循環系統的體積負擔保持在合理的范圍內，并抵消體液的稀釋作用。另外，根據本發明的藥物不僅在體外表現出高的穩定性，而且在體內也必須出令人吃驚的高穩定性，使得本身毒性但結合在絡合物上的離子在新的造影劑完全排出的時間內僅極低量地釋放和交換。
通常情況下，根據本發明的藥物在用作NMR診斷劑時的給藥劑量為0.0001-5mmol/kg，優選為0.005-0.5mmol/kg。
根據本發明的絡合物也可有利地體內NMR分光鏡檢法的易感劑(suscetibility reagent)和位移劑(shift reagent)。
基于它們有利的放射活性性質、以及包含其中的絡合物的良好穩定性，根據本發明的藥物組合物還適合用作放射診斷劑。此等應用及相應的劑量具體描述于例如以下文獻中Radiotracers for Medical Application，CRC Press，Boca Raton，Florida。
根據本發明的化合物及藥物組合物也可用于正電子發射斷層掃描術中，其中使用正電子發射同位素，例如43Sc、44Sc、52Fe、55Co、68Ga和86Y(Heiss，W.D.；Phelps，M.E.；Positron Emission Tomography of Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg，New York 1983)。
根據本發明的化合物還足以令人驚奇地可用于在沒有血腦屏障的區域中區分惡性和良性腫瘤。
根據本發明的造影劑還可在靜脈給藥后用于缺氧導致的毛細血管完整性變化(包括“急性毛細管孔和缺氧損傷后正常內皮完整性的修復)的定量測定。
組織學研究證實了區域性微管的高滲透性。
根據本發明的造影劑因此還可用于異常毛細管滲透性的顯影。
本發明化合物的特征還在于它們可由身體中完全消除，并因此具有良好的耐受性。
因為根據本發明的物質蓄積在惡性腫瘤(不在健康組織中擴散，但腫瘤血管的滲透性高)中，因此它們還可支持惡性腫瘤的放射治療。放射治療與放射診斷的區別在于所用同位素的量及種類不同。放射治療的目的是用高能量但作用范圍盡可能小的短波輻射破壞腫瘤細胞。為此目的，所用絡合物中包含的金屬(如鐵或釓)的相互作用與電離輻射(如X射線)或者中子射線一起使用。通過該作用，金屬絡合物定位的部位(如惡性腫瘤)處的局部輻射劑量顯著增加。為在惡性組織中產生相同的輻射，在使用本發明的金屬絡合物時，可大大降低對健康組織的輻射，并由此避免對患者的副作用。根據本發明的金屬絡合物結合物因此還適合用作惡性腫瘤放射治療中的放射增感物質(例如使用Mossbauer效應或者在中子捕捉治療中)。合適的β發射離子例如是46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga和90Y。合適的短半衰期的α發射離子例如是211Bi、212Bi、213Bi和214Bi，其中優選212Bi。合適的發射光子和放射電子的離子是158Gd，其可由157Gd通過質子捕捉來得到。
如果根據本發明的藥物組合物用于R.L.Mills等人(Nature，第336卷(1988)，787頁)建議的各種放射療法，則中心離子必須是衍生于Mossbauer同位素，例如57Fe或151Eu。
體內給藥本發明的藥物時，該藥物可與合適的載體一起給藥，例如血清、或者生理鹽水以及其他蛋白質，如人血清白蛋白。在此情況下，劑量取決于細胞疾病的類型、所用的金屬離子以及造影方法的類型。
根據本發明的藥物通常是以非胃腸道途徑給藥，優選靜脈(i.v.)給藥。如以上所討論的，它們也可肌肉內或間隙/皮內給藥，這取決于待研究的身體血管或者組織。
根據本發明的藥物尤為適合作為X射線造影劑，其中需要特別強調的是，用本發明的藥物進行生化-藥理學研究時，沒有檢測到用含碘造影劑時已知的過敏樣反應。因為在高管壓區域中的有利吸收性質，本發明的藥物對于數字減少技術(digital subtraction techniques)是特別有價值的。
通常情況下，根據本發明的藥物在用作X射線造影劑時，類似于葡甲胺-diatrizoate實施例，給藥劑量為0.1-5mmol/kg，優選為0.25-1mmol/kg。
具體而言，與細胞外造影劑相比，用根據本發明的造影劑可達到更高的血液濃度。在靜脈給藥后，本發明的造影劑僅分散在靜脈空間內，并因此與細胞外造影劑相比具有決定性的優勢。
具體實施例方式
以下實施例用于更為詳細的說明本發明，而不是對本發明范圍的限制。
產量128.9g(96％理論值)無色結晶粉末。
熔點98.5℃元素分析計算值C 51.07 H 5.09 N 7.44 F 15.14實測值C 51.25 H 5.18 N 7.58 F 15.03b)2-N-三氟乙酰基-6-N-芐氧基羰基-1-賴氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺在0℃下向125.0g(332.0mmol)實施例1a)的標題化合物和188.7g(332.0mmol)1-全氟辛基磺酰基哌嗪(根據DE19603033制備)在750ml四氫呋喃中的溶液內添加164.2g(0.664mmol)EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)，然后在室溫下攪拌過夜。真空蒸發至干，然后在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
產量286.0g(93％理論值)無色固體。
熔點92℃元素分析計算值C 36.30 H 2.83 N 6.05 F 41.01 S 3.46實測值C 36.18 H 2.94 N 5.98 F 40.87 S 3.40c)6-N-芐氧基羰基-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺在0℃下將氨氣引入280.0g(302.2mol)實施例1b)的標題化合物在2000ml乙醇中的溶液內1小時。在0℃下攪拌4小時。蒸發至干，然后殘留物由水中進行吸收沉淀。過濾出固體，然后在50℃下真空干燥。
產量243.5g(97％理論值)無定形固體。元素分析計算值C 37.60 H 3.28 N 6.75 F 38.89 S 3.86實測值C 37.55 H 3.33 N 6.68 F 38.78 S 3.81d)6-N-芐氧基羰基-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-(2，3，4，6-四-O-芐基吡喃甘露糖)-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺在0℃下向100.0g(120.4mol)實施例1c)的標題化合物、72.1g(120.4mol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖和13.86g(120.4mol)N-羥基琥珀酰亞胺溶解于500ml二甲基甲酰胺中的溶液內添加41.27g(200.0mmol)N，N-二環己基碳二亞胺。在0℃下攪拌3小時，隨后在室溫下攪拌過夜。過濾沉淀出的脲，蒸發濾液至干，然后在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
產量136.1g(87％理論值)粘稠油。元素分析計算值C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86 S 2.47實測值C 57.38 H 5.07 N 4.22 F 24.78 S 2.39e)2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將130.0g(100.0mmol)實施例1d)的標題化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化12小時。過濾出催化劑，然后真空蒸發濾液至干。
產量91.7g(定量)無色固體。元素分析計算值C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50 F 35.24實測值C 33.91 H 3.72 N 6.04 S 3.40 F 35.31f)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在略微加熱下將50.0g(54.55mmol)實施例1e)的標題化合物、6.28g(54.55mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、4.62g(109.0mol)氯化鋰和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物溶解于400ml二甲基亞砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二環己基碳二亞胺，隨后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(RP-18洗脫劑水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量75.9g(91.0％理論值)無色固體。
水含量8.6％。元素分析(以無水物計)計算值C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28實測值C 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15 F 21.03 Gd 10.14
產量76.0g(92.0％理論值)無色固體。
水含量6.88％元素分析(以無水物計)計算值C 34.90 H 3.93 N 8.32 S 2.12 F 21.33 Gd 10.38實測值C 34.81 H 4.02 N 8.27 S 2.09 F 21.22 Gd 10.19
產量288.5g(95.0％理論值)無色油。元素分析計算值C 61.90 H 6.39實測值C 61.75 H 6.51b)2-[4-3-氧代丙酸乙酯]-苯基-2-溴乙酸甲酯向285.0g(1130.0mmol)實施例3a)的標題化合物溶解于2000ml四氯化碳中的溶液內添加201.0g(1130.0mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和100.0mg過氧化二苯甲酰，然后回流8小時。在冰浴中冷卻，過濾沉淀出的琥珀酰亞胺，然后濾液真空蒸發至干。殘留物在硅膠上純制(洗脫劑正己烷/丙酮＝15∶1)。
產量359.2g(96.0％理論值)無色粘稠油。元素分析計算值C 47.28 H 4.57 Br 24.16實測值C 47.19 H 4.71 Br 24.05c)2-[4-(3-氧雜丙酸乙酯)]-苯基-2-[1-(1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸甲酯向603.0g(3500.0mmol)1，4，7，10-四氮雜環十二烷在6000ml氯仿中的溶液內添加350.0g(1057.0mmol)實施例3b)的標題化合物，然后在室溫下攪拌過夜。每次用3000ml水萃取3次。有機相在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發至干。殘留物未進一步純制即用于下一步反應(實施例3d)中。
產量448.0g(定量)粘稠油。元素分析計算值C 59.70 H 8.11 N 13.26實測值C 59.58 H 8.20 N 13.18d)2-[4-(3-氧雜丙酸)]-苯基-2-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基]-乙酸將445.0g(1053.0mmol)實施例3c)的標題化合物和496.0g(5270.0mmol)氯乙酸溶解在4000ml水中。用30％氫氧化鈉水溶液調節pH值為10，然后在70℃下攪拌8小時。隨后通過與30％氫氧化鈉水溶液混合將反應溶液的pH值調節為13，然后回流30分鐘。溶液在冰浴中冷卻，然后通過添加濃鹽酸將pH值調節為1。真空蒸發至干。殘留物溶解在4000ml甲醇中，然后在室溫下攪拌1小時。過濾沉淀出的食鹽，濾液蒸發至干，然后在RP-18C上純制殘留物(洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量403.0g(69.0％理論值)無色固體。
水含量10.2％元素分析(以無水物計)計算值C 51.98 H 6.18 N 10.10實測值C 51.80 H 6.31 N 10.01e)2-[4-(3-氧雜丙酸)]-苯基-2-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基]-乙酸，Gd-絡合物向400g(721.3mmol)實施例3d)的標題化合物在2000ml水中的溶液內添加130.73g(360.65mmol)氧化釓，然后在80℃攪拌5小時。過濾溶液，然后凍干濾液。
產量511g(定量)無定形固體。
水含量11.0％元素分析(以無水物計)計算值C 40.67 H 4.41 N 7.98 Gd 22.19實測值C 40.51 H 4.52 N 8.03 Gd 22.05f)6-N-[2-[4-(3-氧雜丙酰基)-苯基]-2-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基]-乙酸]-2-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物，鈉鹽于略微加熱下將50.0g(54.55mmol)實施例1e)的標題化合物、6.28g(54.55mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、4.62g(109.0mmol)氯化鋰和38.66g(54.55mmol)實施例3e)的標題化合物溶解在400ml二甲基亞砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mmol)N，N-二環己基碳二亞胺，隨后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(RP-18；洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。所得的產物溶解在少量水中，然用氫氧化鈉水溶液調節溶液的pH值為7.4。接著凍干產物溶液。
產量79.1g(89％理論值)無色固體。
水含量10.3％元素分析(以無水物計)計算值C 36.86 H 3.77 N 6.88 S 1.97 F 19.82 Gd 9.65實測值C 36.75 H 3.84 N 6.80 S 2.03 F 19.75 Gd 9.57
產量35.45g(92.0％理論值)無色固體。元素分析計算值C 44.08 H 5.69 N 7.62 F 21.95 S 2.18實測值C 44.01 H 5.81 N 7.53 F 21.87 S 2.03b)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-羰甲基)-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物將30.0g(20.39mmol)實施例4a)的標題化合物溶解在50ml氯仿中，然后添加300ml三氟乙酸。在室溫下攪拌10分鐘。真空蒸發至干，殘留物溶解在300ml水中。添加3.69g(10.19mmol)氧化釓，然后在80℃攪拌5小時。溶液真空蒸發至干，然后在硅膠上純制(RP-18；洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量11.0g(37.0％理論值)無色且無定形固體。
水含量11.3％元素分析(以無水物計)計算值C 34.62 H 3.87 N 7.69 F 22.16 S 2.20 Gd 10.97實測值C 34.57 H 3.95 N 7.60 F 22.05 S 2.13 Gd 10.90
產量17.26g(51.0％理論值)無色固體。
水含量9.3％元素分析(以無水物計)計算值C 37.19 H 4.21 N 7.59 F 25.00 S 2.48實測值C 37.10 H 4.30 N 7.48 F 25.07 S 2.42b)6-N-[3，6，9-三(羧酸甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷酸-1-羧基-11-酰基]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物，鈉鹽向10.0g(7.74mmol)實施例5a)的標題化合物在100ml水中的溶液內添加1.40g(3.87mmol)氧化釓，然后在70℃下攪拌2小時。過濾溶液。濾液用2N氫氧化鈉調節pH值為7.4，然后凍干。
產量11.36g(定量)無定形固體。
水含量10.5％元素分析(以無水物計)計算值C 32.72 H 3.43 N 6.68 S 2.18 Gd 10.71 Na 1.57 F 22.00實測值C 32.65 H 3.51 N 6.71 S 2.08 Gd 10.61 Na 1.68 F 21.87
產量75.53g(87.0％理論值)無色固體。
水含量10.1％元素分析(以無水物計)計算值C 37.48 H 3.84 N 8.74 S 2.22 F 22.39 Gd 10.90實測值C 37.39 H 4.02 N 8.70 S 2.16 F 22.29 Gd 10.75b)2-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-Gd-絡合物，10-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將70.0g(48.53mmol)實施例1d)的標題化合物溶解在500ml水/100ml乙醇中，與5.0g鈀催化劑(10％Pd/C)混合，然后在室溫下于氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收。接著抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(2次，每次75ml)，然后真空濃縮至干。得到非常粘稠的無色油狀標題化合物。
產量63.5g(定量)水含量9.8％。元素分析(以無水物計)計算值C 37.48 H 3.84 N 8.74 S 2.22 F 22.39 Gd 10.90實測值C 37.39 H 4.03 N 8.65 S 2.20 F 22.31 Gd 10.78c)6-N-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖)-2-N-[1，4，7三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物-10-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺在略微加熱(30-40℃)下將50.0g(38.22mmol)實施例6b)的標題化合物、4.40g(38.22mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、3.39g(80.0mmol)氯化鋰和22.88g(38.22mmol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖溶解在400ml二甲基亞砜中。在10℃下添加10.32g(50.0mmol)N，N-二環己基碳二亞胺，隨后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(硅膠RP-18，洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量64.25g(89.0％理論值)無色固體。
水含量10.9％元素分析(以無水物計)計算值C 46.42 H 4.54 N 6.67 S 1.70 F 17.10 Gd 8.33實測值C 46.36 H 4.71 N 6.60 S 1.61 F 17.19 Gd 8.21d)6-N-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖)-2-N-[1，4，7三-(羧酸甲基)-1，4，8，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物-10-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將60.0g(31.77mmol)實施例6c)的標題化合物溶解在500ml乙醇中，然后與6.0g鈀催化劑(10％Pd/C)混合。在室溫下于氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收。接著抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(2次，每次用150ml)，然后真空濃縮至干。
產量48.55g(定量)無色固體。
水含量3.9％元素分析(以無水物計)計算值C 35.37 H 4.02 N 8.25 S 2.10 F 21.13 Gd 10.29實測值C 35.28 H 4.13 N 8.17 S 2.03 F 21.05 Gd 10.20
產量65.2g(57％理論值)無色固體。元素分析計算值C 42.91 H 3.80 N 6.95 F 32.05 S 3.18實測值C 42.85 H 3.90 N 6.87 F 31.98 S 3.15b)1，7-二-(芐氧基)-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-10-[1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷于0℃下向60.0g(59.53mmol)實施例7a)的標題化合物和35.64g(59.53mmol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖(根據DE 19728954制備)在300ml四氫呋喃中的溶液內添加24.73g(100mmol)EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)，然后在室溫下攪拌過夜。真空蒸發至干，然后在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
產量76.6g(81.0％理論值)無色固體。元素分析計算值C 54.44 H 4.70 N 4.41 F 20.33 S 2.02實測值C 54.37 H 4.81 N 4.35 F 20.27 S 1.96c)1-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-7-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷將70g(44.07mmol)實施例7b的標題化合物溶解在800ml乙醇中，然后添加8g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化。過濾出催化劑，然后濾液真空蒸發至干。
產量42.3g(定量)無色固體。元素分析計算值C 35.04 H 3.99 N 7.30 F 33.65 S 3.34實測值C 35.15 H 4.13 N 7.13 F 33.48 S 3.26d)1，7-二-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-Gd-絡合物-10-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-10-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷于略微加熱下將20g(20.84mmol)實施例7c的標題化合物、5.09g(120mmol)氯化鋰和37.78g(60mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5甲基-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物溶解在400ml二甲基亞砜中。在10℃下添加29.67g(120mmol)EEDQ，然后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(硅膠RP-18，洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量13.2g(29.0％理論值)無色固體。
水含量11.8％元素分析(以無水物計)計算值C 36.31 H 4.34 N 9.62 S 1.47 F 14.79 Gd 14.41實測值C 36.24 H 4.27 N 9.58 S 1.51 F 14.85 Gd 14.25
產量65.1g(81.0％理論值)無色固體。
水含量7.9％元素分析(以無水物計)計算值C 40.79 H 4.11 N 8.65 S 1.98 F 19.94 Gd 9.72實測值C 40.71 H 4.20 N 8.58 S 2.03 F 19.87 Gd 9.68b)1-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-7-{戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-[三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基]-Gd絡合物}-1，4，7，10-四氮雜環十二烷將60.0g(37.05mmol)實施例8a)的標題化合物溶解在600ml乙醇中，然后添加6.0g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化。過濾出催化劑，然后濾液真空蒸發至干。
產量50.06g(定量)無色固體。
水含量3.9％元素分析(以無水物計)計算值C 34.67 H 4.03 N 10.37 S 2.37 F 23.90 Gd 11.64實測值C 34.58 H 4.15 N 10.28 S 2.30 F 23.84 Gd 11.57c)1-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-4，10-二[1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖]-7-{戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5甲基-5-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基]-Gd絡合物}-1，4，7，10-四氮雜環十二烷在略微加熱下將40.0g(29.60mmol)實施例8b)的標題化合物、2.54g(60.0mmol)氯化鋰和44.9g(75.0mmol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-芐基吡喃甘露糖溶解在300ml二甲基亞砜中。在10℃下添加24.73g(100.0mmol)EEDQ，然后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(硅膠RP-18，洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量31.98g(43.0％理論值)無色固體。
水含量3.5％。元素分析(以無水物計)計算值C 53.06 H 5.05 N 5.57 S 1.28 F 12.85 Gd 6.26實測值C 52.95 H 5.19 N 5.48 S 1.23 F 12.77 Gd 6.14d)1-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-4，10-二[1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖]-7-{戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5甲基-5-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基]-Gd絡合物}-1，4，7，10-四氮雜環十二烷將30.0g(11.94mmol)實施例8c)的標題化合物溶解在300ml乙醇/30ml水中，然后添加4.0g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化。過濾出催化劑，然后濾液真空蒸發至干。
產量21.39g(定量)無色固體。
水含量3.4％元素分析(以無水物計)計算值C 36.87 H 4.39 N 7.82 S 1.79 F 18.03 Gd 8.78實測值C 36.80 H 4.50 N 7.85 S 1.68 F 17.91 Gd 8.70
產量18.22g(51.0％理論值)無色固體。
水含量7.9％元素分析(以無水物計)計算值C 36.31 H 3.98 N 7.06 F 27.12 S 2.69實測值C 36.23 H 4.07 N 6.98 F 27.05 S 2.62b)6-N-[3，6-二(羧酸甲基)-辛烷-1，8-二甲酸-1-羧酸-8-氧基-Mn絡合物，鈉鹽]-2-N-(1-O-α-D-羧甲基-吡喃甘露糖)-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將10g(8.397mmol)實施例9a)的標題化合物溶解在200ml水中。添加965mg(8.397mmol)碳酸錳(II)，然后在60℃攪拌3小時。溶液用5％氫氧化鈉水溶液將pH值調節為7.4，過濾，然后凍干。
產量10.52g(99.0％理論值)無色固體。
水含量7.8％元素分析(以無水物計)計算值C 34.16 H 3.50 N 6.64 S 2.53 F 25.52 Mn 4.34 Na 1.82實測值C 34.06 H 3.61 N 6.58 S 2.47 F 25.47 Mn 4.30 Na 1.97
產量172.2.g(91.0％理論值)無色且極其粘稠的油狀上述標題化合物。元素分析計算值C 75.68 H 7.16實測值C 75.79 H 7.04d)6-N-芐氧基羰基-2-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-芐基吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將100.0g(134.0mmol)實施例10c)制得的羧酸和32.4g(281.4mmol)N-羥基琥珀酰亞胺溶解在500ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下與總共58.0g(281.4mmol)的N，N′-二環己基碳二亞胺分批混合，并在該溫度下攪拌3小時。向如此制得的活性酯溶液中滴加111.3g(134.0mmol)實施例1c)的標題化合物溶解于300ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃的溶液，然后在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下12小時。在后處理時，過濾出沉淀的二環己基脲，隨后蒸發溶劑至干。所得的殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙醇20∶1；使用溶劑梯度進行色譜純制，其中連續增加乙醇的比例)。
產量132.5g(67.4％理論值)無色且非常粘稠油狀的標題化合物。元素分析計算值C 54.02 H 4.88 N 3.82 F 22.01 S 2.19實測值C 53.87 H 4.85 N 4.02 F 22.55 S 2.06e)2-N-[1-O-α-D-(5-羰基)戊基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將120.0g(81.77mmol)實施例10d)制得的化合物溶解在800ml乙醇中，然后與4.5g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合，接著在室溫和氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收(約8小時)。抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(約200ml)，然后真空濃縮至干。得到粘稠且無色油狀的標題化合物。
產量78.5g(98.7％理論值)元素分析計算值C 37.04 H 4.25 N 5.76 F 33.20 S 3.30實測值C 36.96 H 4.85 N 5.41 F 34.13 S 3.22f)2-N-[1-O-α-D-(5-羰基)戊基-吡喃甘露糖]-6-N-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在40℃和攪拌下將99.8g(158.4mmol；2.2摩爾當量，以所用的實施例10e的氨基組分為基準)在德國專利申請197 28 954 C1的實施例31h中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和6.7g無水氯化鋰(158.4mmol)溶解于800ml無水二甲基亞砜中。在該溫度下隨后與溶解于250ml無水二甲基亞砜中的總共18.2g(158.4mmol)的N-羥基琥珀酰亞胺和70.0g(71.96mmol)實施例10e)的標題化合物混合。冷卻至室溫后，反應溶液與32.7g(158.4mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，然后在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量93.0g(81.6％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)9.53％元素分析(以無水物計)計算值C 37.15 H 4.39 N 7.96 F 20.38 S 2.02 Gd 9.92實測值C 36.92 H 4.50 N 7.68 F 19.77 S 1.91 Gd 10.08
產量6.33g(92.4％理論值，以所添加的氨基組分為基準)無色凍干物，其水含量為7.38％。元素分析(以無水物計)計算值C 38.48 H 4.13 N 6.65 F 19.16 S 1.90 Gd 9.33 Na 1.36實測值C 39.52 H 4.12 N 6.67 F 19.70 S 1.89 Gd 9.30 Na 1.41
產量36.2g(82.5％理論值)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 46.82 H 3.27 N 4.55 F 34.97實測值C 47.21 H 3.31 N 4.61 F 34.48b)3，5-二-氨基-苯甲酸-N-(3-氧雜-IH，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷基)]酰胺將30.0g(32.4mmol)12a)制得的酰胺溶解300ml乙醇中，然后與1.2g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合。在室溫及氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收。抽濾出催化劑，用乙醇(約300ml)徹底洗滌，然后真空濃縮至干。得到非常粘稠的黃色油狀標題化合物。
產量20.12g(94.8％理論值)元素分析計算值C 36.66 H 2.77 N 6.41 F 49.28實測值C 36.07 H 2.87 N 6.23 F 49.43c)3-N-[-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖)-5-氨基苯甲酸-N-(3-氧雜-1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷基)-酰胺將10.95g(18.30mmol)1-羧甲氧基-2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃甘露糖苷[根據DE 197 28 954 C1所述進行制備]溶解在150ml二甲基甲酰胺中，然后與總共2.09g(18.3mmol)N-羥基琥珀酰亞胺混合。冷卻至0℃然后添加3.78g(18.3mmol)二環己基碳二亞胺。在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。冷卻至0℃，在3小時內緩慢滴加24.0g(36.6mmol，2摩爾當量，以所用羧酸為基準)實施例12b)描述的二氨基化合物在350ml二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。真空蒸發至干，然后殘留物溶解在300ml乙酸乙酯中。過濾出沉淀的脲，然后洗滌濾液2次，每次用100ml 5％純堿水溶液。有機相在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇13∶1)。得到16.8g(74.3％理論值，以添加的羧酸為基準)無色油狀的標題化合物。增加洗脫劑組合物的極性至正己烷/異丙醇5∶1，在隨后的色譜餾分中回收總共10.15g未反應的二氨基化合物12b)，其可再根據上述反應指南進行反應。元素分析計算值C 54.42 H 4.40 N 3.40 F 26.13實測值C 54.32 H 4.49 N 3.48 F 25.94d)3-N-[-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)]-5-氨基-苯甲酸-N-(3-氧雜-1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷基)-酰胺類似于合成實施例12b)之標題化合物的方法，使用在乙醇/水(9∶1)混合物中的0.5g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)對12.0g(9.70mmol)實施例12c)的標題化合物進行氫解。后處理后，得到8.08g(96.7％理論值)黃色粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 37.64 H 3.28 N 4.88 F 37.49實測值C 37.32 H 3.17 N 4.97 F 37.55e)3-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-5-N-{2-[4-(3-氧雜丙酰基)-苯基]-2-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基]-乙酸}-苯甲酸-N-(3-氧雜-1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷基)-酰胺，Gd-絡合物，鈉鹽在40℃和攪拌下將13.6g(19.2mmol；2.2摩爾當量，以所用的實施例12d)氨基組分為基準)實施例3e)描述的Gd-絡合物和0.81g無水氯化鋰(19.2mmol)溶解于100ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共2.2g(19.2mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和7.5g(8.7mmol)實施例12d)的標題化合物溶解于50ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與3.96g(19.2mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，然后在室溫下攪拌2小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量11.51g(84.5％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)6.77％元素分析(以無水物計)計算值C 40.05 H 3.94 N 6.29 F 20.71 Gd 10.08 Na 1.47實測值C 39.98 H 4.00 N 6.31 F 20.73 Gd 10.11 Na 1.42
產量18.35g(79.6％理論值)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 43.31 H 2.80 N 5.77 F 33.27 S 3.30實測值C 43.21 H 2.75 N 5.61 F 33.38 S 3.22b)3，5-二-氨基-1-{N-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]}-苯甲酰胺將9.70g(10.0mmol)13a)中制得的酰胺溶解在100ml乙醇中，然后與0.4g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合。在室溫及氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收。抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(約150ml)，然后真空濃縮至干。得到非常粘稠的黃色油狀標題化合物。
產量6.9g(98.2％理論值)元素分析計算值C 32.49 H 2.15 N 7.98 F 45.98 S 4.56實測值C 32.56 H 2.17 N 8.09 F 45.63 S 4.61c)5-氨基-3-N-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖)-苯甲酸-N-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將5.48g(9.15mmol)1-羧甲氧基-2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃甘露糖苷[根據DE 197 28 954 C1所述進行制備]溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后與總共1.04g(9.15mmol)N-羥基琥珀酰亞胺混合。冷卻至0℃并添加1.89g(9.15mmol)二環己基碳二亞胺。在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。重新冷卻至0℃后，在3小時內緩慢滴加12.85g(18.30mmol，2摩爾當量，以所用的羧酸為基準)實施例13b)中描述的二氨基化合物在250ml二甲基甲酰胺中的溶液。隨后再于0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。真空蒸發至干，然后殘留物溶解在100ml乙酸乙酯中。過濾出沉淀的脲，然后洗滌濾液2次，每次用100ml 5％純堿水溶液。有機相在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇13∶1)。得到8.14g(69.4％理論值，以添加的羧酸為基準)無色油狀的標題化合物。在色譜純制期間增加洗脫劑組成的極性至6∶1(正己烷/異丙醇)，由此在后面的餾分中回收總共4.36g未反應的二氨基化合物13b)，將可根據上述反應指南重新進行反應。元素分析計算值C 51.49 H 4.01 N 4.37 F 25.17 S 2.50實測值C 51.60 H 4.19 N 4.28 F 25.14 S 2.44d)5-氨基-3-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-苯甲酸-N-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺類似于合成實施例13b)之標題化合物的方法，使用在乙醇/水(8∶1)混合物中的0.3g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)對6.4g(5.0mmol)實施例13c)的標題化合物進行氫解。后處理后，得到4.43g(96.2％理論值)黃色粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 35.15 H 2.95 N 6.07 F 35.01 S 3.48實測值C 35.32 H 3.02 N 5.89 F 35.05 S 3.58e)3-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-5-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷]-苯甲酸-N-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在40℃和攪拌下將5.54g(8.8mmol；2.2摩爾當量，以所用的實施例13d)氨基組分為基準)在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和0.37g無水氯化鋰(8.8mmol)溶解在60ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共1.01g(8.8mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和3.7g(4.0mmol)實施例13d)的標題化合物在40ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與1.82g(8.8mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，然后在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量5.36g(87.4％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)6.77％元素分析(以無水物計)計算值C 36.01 H 3.61 N 8.22 F 21.05 Gd 10.25 S 2.09實測值C 35.87 H 3.70 N 8.22 F 20.91 Gd 10.18 S 2.16
產量26.0g(58.8％理論值，以所添加的氨基組分為基準)無色且非常粘稠油狀的標題化合物。元素分析計算值C 52.74 H 5.78 N 11.96 F 13.90實測值C 52.66 H 5.89 N 11.88 F 14.02b)1，4，7-三氮雜庚烷-1，7-二-(2-N-三氟乙酰基-6-N-芐氧基羰基-1-賴氨酸)-二酰胺4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基向20g(24.4mmol)14a)中制得的二酰胺在150ml四氫呋喃和15ml氯仿中的溶液，在0℃和氮氣氛下添加16.18g(27.0mmol)2-[N-乙基-N-全氟辛基磺酰基]氨基乙酸(根據DE 196 03 033制備)在50ml四氫呋喃中的溶液。隨后在0℃下分批添加總共18.0g(36.6mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉]，在室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮。殘留的油在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇15∶1)。得到24.74g(72.4％理論值，以所添加的仲胺為基準)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 42.01 H 3.96 F 31.19 N 8.00 S 2.29實測值C 41.92 H 4.07 F 31.22 N 7.87 S 2.34c)1，7-二-(6-N-芐氧基羰基-1-賴氨酸)-二酰胺-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1，4，7-三氮雜庚烷將22.0g(15.7mmol)實施例14b)制得的標題化合物溶解在100ml乙醇中，然后在0℃下向該溶液中引入氨氣40分鐘。在0℃下再攪拌4小時，并在室溫下攪拌3小時，然后在40℃的浴溫下真空濃縮至干。殘留的油狀殘留物在硅膠上使用二氯甲烷/己烷/2-丙醇(20∶10∶1)作為洗脫劑進行純制。
產量12.92g(98.4％理論值)無色且非常粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 44.22 H 4.64 N 9.38 S 2.68 F 27.03實測值C 44.31 H 4.72 N 9.30 S 2.74 F 26.99d)1，7-二-[6-N-芐氧基羰基-2-N-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基吡喃甘露糖)-1-賴氨酸]-二酰胺-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1，4，7-三氮雜庚烷將5.47g(9.15mmol)1-羧甲氧基-2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃甘露糖苷[根據DE 197 28 954 C1所述制備]溶解在80ml二甲基甲酰胺中，然后與總共1.05g(9.15mmol)N-羥基琥珀酰亞胺混合。冷卻至0℃并添加1.9g(9.15mmol)二環己基碳二亞胺。在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。冷卻至0℃，然后在3小時的時間內緩慢地滴加7.65g(9.15mmol)實施例14c)中描述的氨基化合物在50ml二甲基甲酰胺中的溶液。隨后在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。真空蒸發至干，然后殘留物溶解在100ml乙酸乙酯中。過濾出沉淀的脲，然后洗滌濾液2次，每次用50ml 5％純堿水溶液。有機相在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇20∶1)。得到17.01g(78.9％理論值，以添加的羧酸為基準)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 59.13 H 5.43 N 4.76 F 13.71 S 1.36實測值C 59.22 H 5.39 N 4.85 F 13.70 S 1.40e)1，7-二-[2-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-1-賴氨酸]-二酰胺-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1，4，7-三氮雜庚烷將15.0g(6.36mmol)14d)中制得的酰胺溶解在150ml乙醇中，然后與0.5g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合。在室溫及氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收。抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(約100ml)，然后真空濃縮至干。得到合成粘稠的黃色油狀標題化合物。
產量8.54g(97.2％理論值)元素分析計算值C 39.13 H 5.04 N 8.11 F 23.38 S 2.32實測值C 39.07 H 4.98 N 8.18 F 23.40 S 2.30f)1，7-二-[2-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷]-1-賴氨酸]-二酰胺-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1，4，7-三氮雜庚烷，釓-絡合物攪拌5.7g(9.06mmol)在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物于75ml無水二甲基亞砜中的懸浮液，在70℃下與0.68g(15.9mmol)氯化鋰混合。在70℃下攪拌30分鐘后，現澄清的反應溶液分批地與總共1.83g(15.9mmol)N-羥基琥珀酰亞胺混合，并將反應混合物在該溫度下保持1小時，冷卻至后0℃與4.52g(23.85mmol)二環己基碳二亞胺混合，反應溶液在0℃下再攪拌1小時，然后在22℃下攪拌12小時。所得的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物的N-羥基琥珀酰亞胺酯反應溶液在22℃下逐滴地與2.84g(2.06mmol)實施例14e)的標題化合物在15ml無水二甲基亞砜中的溶液混合，然后在室溫下再攪拌12小時。在后處理時，反應溶液在22℃下滴加于500ml丙酮中，其中沉淀出無色沉淀的標題化合物。抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量4.80g(89.6％理論值，以所添加的氨基組分為基準)無色凍干物，水含量為8.98％。元素分析(以無水物計)計算值C 38.28 H 4.84 N 9.68 F 12.40 S 1.23 Gd 12.07實測值C 38.20 H 4.91 N 9.77 F 12.45 S 1.19 Gd 12.10
產量18.3g(78.2％理論值)無色且非常粘稠油狀的標題化合物。元素分析計算值C 55.11 H 5.03 N 4.82 F 18.52 S 1.84實測值C 54.87 H 4.85 N 4.92 F 18.55 S 1.86c)1-{3-氧雜-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-7-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷將17.0g(9.75mmol)14b)中制得的化合物溶解在150ml乙醇中，然后與1.0g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合，并在室溫和氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收。抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(2次，每次用75ml)，然后真空濃縮至干。得到粘稠且無色的油狀標題化合物。
產量10.76g(99.0％理論值)元素分析計算值C 38.78 H 4.61 N 7.54 F 28.97 S 2.88實測值C 38.86 H 4.65 N 7.41 F 29.02 S 2.92d)1，7-二-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-Gd-絡合物-10-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-2-氧雜-乙酰基]-10-[1-O-α-D-6-羰基戊基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷在40℃和攪拌下將24.86g(39.46mmol；4.4摩爾當量，以所用的15c氨基組分為基準)在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd絡合物和1.67g無水氯化鋰(39.46mmol)溶解在200ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共4.53g(39.46mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和10.0g(8.97mmol)實施例14c)的標題化合物在100ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與8.14g(39.46mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，然后在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量16.37g(79.3％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)7.65％元素分析(以無水物計)計算值C 38.01 H 4.61 N 9.58 F 13.81 S 1.37 Gd 13.45實測值C 37.92 H 4.55 N 9.58 F 13.77 S 1.31 Gd 13.48e)3-氧雜-戊烷-1，5-二甲酸-單-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將25g(44.0mmol)1-全氟辛基磺酰基哌嗪溶解在150ml四氫呋喃溶解中，然后在室溫下與總共5.1g(44.0mmol)二甘醇酸酐混合，所得的反應溶液回流12小時。冷卻至室溫后，蒸發至干，殘留的油狀殘留物在硅膠上使用二氯甲烷/2-丙醇(16∶1)作為洗脫劑進行純制。
產量27.94g(92.8％理論值)無色且粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 58.52 H 4.27 N 1.98 S 2.26 F 22.80實測值C 58.42 H 4.41 N 1.80 S 2.28 F 23.02
產量130.6g(81.6％理論值)無色且非常粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 55.11 H 5.03 N 4.82 F 18.52 S 1.84實測值C 55.20 H 5.09 N 4.91 F 18.48 S 1.80b)1-{3-氧雜-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-7-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷將110.0g(63.08mmol)16a)中制得的化合物溶解在1000ml乙醇中，然后與5.0g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合，氫化至達到定量的氫吸收。濾出催化劑，用乙醇洗滌并真空濃縮至干。得到粘稠的無色油狀標題化合物。
產量92.61g(99.5％理論值)元素分析計算值C 52.10 H 5.12 N 5.70 F 21.89 S 2.17實測值C 52.20 H 5.09 N 5.71 F 21.87 S 2.20b)1，7-二-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-4-{3-氧雜-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-10-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖1-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，二釓-絡合物在40℃和攪拌下將55.4g[88.0mmol；4.4摩爾當量，以所用的實施例13d)二氨基組分為基準]在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和3.7g無水氯化鋰(88.0mmol)溶解在500ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共10.1g(88.0mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和29.5g(20.0mmol)實施例16b)的標題化合物在200ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與18.2g(88.0mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺，然后在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量35.96g(76.9％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)5.98％元素分析(以無水物計)計算值C 38.01 H 4.61 N 8.22 F 13.81 Gd 13.45 S 1.37實測值C 37.87 H 4.70 N 8.22 F 13.90 Gd 13.48 S 1.36
產量172.2.g(91.0％理論值)無色、極為粘稠的油狀上述標題化合物。元素分析計算值C 75.68 H 7.16實測值C 75.79 H 7.04c)5-[(羧基)-戊基-2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃甘露糖苷-]N-羥基琥珀酰亞胺酯將60.0g(91.5mmol)實施例17b)的標題化合物溶解在750ml二甲基甲酰胺中，然后與總共10.4g(91.5mmol)N-羥基琥珀酰亞胺混合。冷卻至0℃，然后添加18.9g(91.5mmol)二環己基碳二亞胺。在0℃下攪拌1小時，并在室溫下4小時。真空除去溶劑，然后殘留物與100ml乙酸乙酯混合，接著冷卻至0℃。過濾出沉淀的脲，然后所得濾液真空濃縮至干。所得的樹脂油狀殘留物在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(1∶20)作為洗脫劑進行純制。
產量61.23g(89.0％理論值)無色且粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 70.29 H 6.57 N 1.86實測值C 70.39 H 5.64 N 1.91d)2，6-二-{6-Nε-2-Nα-[-[1-O-α-D-6-羰基-戊基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖]-1-賴氨酸}-甲基酯向4.26g(18.30mmol；0.5摩爾當量，以所用羧酸為基準)L-賴氨酸甲基酯-二鹽酸鹽(由Bachem公司市售得到)和4.05g(40.26mmol)三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中的溶液內滴加27.51g(36.6mmol)實施例17c)的標題化合物在150ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃的溶液。添加完成后，在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下過夜。真空蒸發至干，然后殘留物溶解在300ml乙酸乙酯中。過濾出沉淀的脲，然后洗滌濾液2次，每次用100ml 5％純堿水溶液。有機相在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇25∶1)。得到39.56g(75.4％理論值)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 72.88 H 7.31 N 1.95實測值C 72.90 H 7.29 N 2.02e)2，6-二-[6-Nε-2-Nα-[1-O-α-D-6-羰基-戊基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖]]-1-賴氨酸將30.0g(20.92mmol)實施例17d)中制得的化合物溶解在150ml乙醇中。向其中添加4g(100.0mmol)氫氧化鈉在10ml蒸餾水中的溶液，然后在50℃下攪拌3小時。根據薄層色譜定量皂化反應。真空濃縮至干，然后剩余的殘留物溶解在300ml乙酸乙酯中，并萃取有機相2次，每次用100ml稀檸檬酸水溶液。在硫酸鈉上干燥后，過濾并真空濃縮至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇13∶1)。得到25.56g(88.5％理論值)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 72.88 H 7.31 N 1.95實測值C 72.78 H 7.33 N 1.96f)2，6-二-[6-Nε-2-Nα-[1-O-α-D-6-羰基-戊基-(2，3，4，6-四-O-芐基)吡喃甘露糖]-1-賴氨酸]-N-羥基琥珀酰亞胺酯將14.0g(9.15mmol)實施例17e)的標題化合物溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后與總共1.04g(9.15mmol)N-羥基琥珀酰亞胺混合。冷卻至0℃并添加1.89g(9.15mmol)二環己基碳二亞胺。在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。隨后真空蒸除溶劑，并使殘留物與100ml乙酸乙酯混合，然后冷卻至0℃。過濾出沉淀的脲，然后所得濾液真空濃縮至干。所得的樹脂油狀殘留物在硅膠上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶20)作為洗脫劑進行純制。
產量12.94g(92.4％理論值)無色且粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 71.40 H 7.05 N 2.74實測值C 71.39 H 7.14 N 2.81g)2，6-N，N′-二[1-O-α-D-(6-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖]-L賴氨酸-1，7-(1，4，7-三氮雜庚烷)-二酰胺向0.47g(4.57mmol)二亞乙基三胺在25ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃的溶液內緩慢滴加14.0g(9.15mmol；2摩爾當量，以所用胺為基準)實施例17f)的標題化合物在100ml二甲基甲酰胺中的溶液。添加完成后再在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下過夜。真空蒸發至干，然后殘留物溶解在200ml乙酸乙酯中。過濾出沉淀的脲，然后洗滌濾液2次，每次用50ml 5％純堿水溶液。有機相在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇25∶1)。得到9.53g(71.4％理論值)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 72.79 H 7.42 N 3.36實測值C 72.90 H 7.39 N 3.32h)2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-6-N-(芐氧基羰基)-1-賴氨酸-甲基酯將20.8g(35.6mmol)2-[N-乙基-N-全氟辛基磺酰基]-氨基乙酸以及3.60g(35.6mmol)三乙胺溶解在200ml二甲基甲酰胺中，然后添加4.09g(35.6mol)N-羥基琥珀酰亞胺。冷卻至0℃并添加7.34g(35.6mmol)二環己基碳二亞胺。在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。冷卻至0℃并在10分鐘內滴加11.77g(35.6mmol)6-N-芐氧基羰基-1-賴氨酸-甲基酯-鹽酸鹽和4.0g(40.0mmol)三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃攪拌1小時，然后在室溫下過夜。真空蒸發至干，然后殘留物溶解在100ml乙酸乙酯中。過濾出沉淀的脲，然后洗滌濾液2次，每次用100ml 5％純堿水溶液。有機相在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯20∶1)。得到27.43g(88.0％理論值)無色油。元素分析計算值C 38.41 H 3.45 N 4.80 F 36.89 S 3.66實測值C 38.45 H 3.38 N 4.88 F 37.02 S 3.71i)2-Nα-{[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基-乙酰基]-6-Nε-(芐氧基羰基)-1-賴氨酸將25.0g(28.55mmol)實施例17h)中制得的化合物溶解在150ml乙醇中。向其中添加4g(100.0mmol)氫氧化鈉在10ml蒸餾水中的溶液，然后在50℃攪拌3小時。根據薄層色譜，皂化反應是定量的。真空濃縮至干，然后剩余的殘留物溶解在300ml乙酸乙酯中，并萃取有機相2次，每次用100ml稀檸檬酸水溶液。在硫酸鈉上干燥后，過濾并真空濃縮至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇10∶1)。得到22.73g(92.4％理論值)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 37.64 H 3.28 N 4.88 F 37.49 S 3.72實測值C 37.65 H 3.38 N 4.88 F 37.52 S 3.73j)1，4，7-三氮雜庚烷-4-{2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-6-N-芐氧基羰基}-1-賴氨酸-酰胺-1，7-二{2，6-N，N′-二[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-芐基吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-二酰胺}將15.33g(17.8mmol)實施例17i)的標題化合物和1.80g(17.8mmol)三乙胺溶解在250ml無水四氫呋喃中。反應溶液冷卻至-15℃至-20℃，在該溫度和攪拌下緩慢滴加4.92g(35.6mmol)氯甲酸異丁酯在50ml無水四氫呋喃中的溶液，其中選擇滴加速率，使得內部溫度不超過-10℃。在-15℃下反應15分鐘后，于-20℃下緩慢滴加52.0g(17.8mmol)實施例17g)的標題化合物和1.80g(17.8mmol)三乙胺在300ml無水四氫呋喃中的溶液。在-15℃下反應1小時以及在室溫下反應2小時后，反應溶液真空濃縮至干。殘留物溶解在500ml乙酸乙酯中，并洗滌2次，每次用200ml飽和碳酸氫鈉溶液，然后用200ml水洗滌1次。有機相在硫酸鈉上干燥后，抽濾出鹽，真空除去乙酸乙酯。殘留的油狀殘留物在硅膠上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶20)作為洗脫劑進行純制。
產量54.6g(81.6％理論值)無色且非常粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 65.09 H 6.45 N 3.72 F 8.58 S 0.85實測值C 65.13 H 4.41 N 3.69 F 8.52 S 0.90k)1，4，7-三氮雜庚烷-4-{2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基}-1-賴氨酸-酰胺-1，7-二{2，6-N，N′-二[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-二酰胺}將50.0g(13.28mmol)17j)中制得的化合物溶解在500ml乙醇中，與4.0g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合，然后在室溫和氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收。抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(約400ml)，然后真空濃縮至干。得到粘稠且無色的油狀標題化合物。
產量26.85g(93.0％理論值)元素分析計算值C 45.85 H 6.35 N 6.44 F 14.86 S 1.47實測值C 45.76 H 6.35 N 6.41 F 14.92 S 1.391)1，4，7-三氮雜庚烷-4-{2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷]-1-賴氨酸-酰胺-1，7-二{2，6-N，N′-二[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-二酰胺]，釓-絡合物在40℃和攪拌下將5.54g(8.8mmol；2.2摩爾當量，以所用的實施例17k)氨基組分為基準)在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和0.37g無水氯化鋰(8.8mmol)溶解在60ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共1.01g(8.8mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和1.84g(4.0mmol)實施例17k)的標題化合物在40ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后反應溶液與1.82g(8.8mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合并在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量8.77g(78.7％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)4.43％元素分析(以無水物計)計算值C 43.98 H 5.97 N 7.54 F 11.59 Gd 5.64 S 1.15實測值C 43.97 H 6.02 N 7.62 F 11.61 Gd 10.18 S 1.15
按照類似于實施例17e)中合成相關標題化合物的方法，對15g(11.23mmol)實施例18a)的標題化合物進行甲基酯皂化，形成13.89g(93.6％理論值)無色且粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 71.80 H 6.71 N 2.12實測值C 71.84 H 6.69 N 2.15c)2-Nα-6-Nε-二-[1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯將12.09g(9.15mmol)實施例18b)的標題化合物溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后與總共1.04g(9.15mmol)N-羥基琥珀酰亞胺混合。冷卻至0℃并添加1.89g(9.15mmol)二環己基碳二亞胺。在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。隨后真空蒸除溶劑，并使殘留物與100ml乙酸乙酯混合，然后冷卻至0℃。過濾出沉淀的脲，然后所得濾液真空濃縮至干。所得的樹脂油狀殘留物在硅膠上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶20)作為洗脫劑進行純制。
產量12.24g(94.4％理論值)無色且粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 70.27 H 6.47 N 2.96實測值C 70.31 H 6.44 N 3.01d)6-N-芐氧基羰基-2-N-{[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖)]-1-賴氨酰基-}-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將19.0g(13.4mmol)實施例18c)中制得的羧酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯溶解在75ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下與11.13g(13.4mmol)實施例1c)的標題化合物在50.0ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃的溶液逐滴混合。在0℃下再攪拌所得的反應溶液2小時，然后在室溫下攪拌12小時。在后處理時，過濾沉淀出的二環己基脲，然后真空除去溶劑至干。所得殘留物在硅膠上進行色譜純制[洗脫劑二氯甲烷/乙醇28∶1；使用溶劑梯度進行色譜純制，其中在色譜純制過程中連續增加所用極性洗脫劑成分(在此為乙醇)的比例]。
產量25.28g(88.4％理論值)無色且非常粘稠油狀的標題化合物。元素分析計算值C 59.10 H 5.34 N 3.94 F 15.13 S 1.50實測值C 59.18 H 5.35 N 4.02 F 15.15 S 1.56e)2-N-{[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)]-1-賴氨酰基-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將20.0g(9.37mmol)18d)中制得的化合物溶解在200ml乙醇中，然后與1.5g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合，并在室溫和氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收。抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(2次，每次用約100ml)，然后真空濃縮至干。得到粘稠且無色油狀的標題化合物。
產量11.62g(97.0％理論值)。元素分析計算值C 38.50 H 4.65 N 6.57 F 25.25 S 2.51實測值C 38.46 H 4.65 N 6.51 F 25.23 S 2.52f)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷)-2-N-{[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)]-L-賴氨酰基}-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在40℃和攪拌下將9.98g(15.84mmol；2.2摩爾當量，以所用的實施例18e)氨基組分為基準)在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和0.67g無水氯化鋰(15.84mmol)溶解在100ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共1.82g(15.84mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和9.19g(7.19mmol)實施例18e)的標題化合物在50ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后反應溶液與3.27g(15.84mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，然后在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量11.85g(87.2％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)5.54％元素分析(以無水物計)計算值C 38.12 H 4.64 N 8.15 F 20.38 S 1.70 Gd 8.32實測值C 38.16 H 4.59 N 8.18 F 20.37 S 1.68 Gd 8.28實施例19a)1，7-二(芐氧基羰基)-4-(3-氧雜-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷在0℃和氮氣氛下向10.75g(24.4mmol)1，7-二-(芐氧基羰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷在150ml四氫呋喃和15ml氯仿中的溶液內添加12.74g(24.4mmol)實施例19g)的標題化合物在150ml四氫呋喃中的溶液。隨后在0℃下分批添加總共18.0g(36.6mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉]，在室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮。殘留的油在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇16∶1)。得到15.89g(69.0％理論值，以所添加的仲胺為基準)的單酰胺以及3.8g(8.8％理論值)作為副產物的二酰胺。分離出無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 45.77 H 3.95 F 34.19 N 5.93實測值C 45.72 H 4.01 F 34.22 N 5.88b)1，7-二(芐氧基羰基)-4-(3-氧雜-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-10-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷7.09g(13.4mmol)的3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-硫代-α-D-吡喃甘露糖基)丙酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯(根據以下文獻制備J.Haensler等人，Bioconjugate Chem，4，85(1993)；Chipowsky，S.和Lee，Y.C(1973)，1-硫代-醛糖苷的合成；Carbohydrate Research31，339-346)溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下與12.65g(13.4mmol)實施例19a)的標題化合物在100ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃的溶液逐滴混合。在0℃下攪拌2小時以及在室溫下12小時。在后處理時，真空除去溶劑至干，然后在硅膠上對所得的殘留物進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1；色譜法是使用連續增加乙酸乙酯比例的溶劑梯度進行的)。
產量16.23g(88.9％理論值)無色且非常粘稠油狀的標題化合物。元素分析計算值C 46.70 H 4.36 N 4.11 F 23.69 S 2.35實測值C 46.66 H 4.35 N 4.12 F 23.65 S 2.30c)1-(3-氧雜-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-7-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷將15.0g(11.0mmol)19b)制得的化合物溶解在150ml乙醇中，然后與1.0g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合，并在室溫和氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收。抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(2次，每次用75ml)，然后真空濃縮至干。標題化合物粘稠且無色的油狀得到。
產量11.56g(96.0％理論值)。元素分析計算值C 40.59 H 4.33 N 5.12 F 29.50 S 2.93實測值C 40.63 H 4.35 N 5.11 F 29.52 S 2.92d)1-(3-氧雜-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-7-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷將10.0g(9.13mmol)實施例19c)的標題化合物懸浮在100ml無水甲醇中，然后在5℃與催化量的甲醇鈉混合。在室溫下反應3小時后，薄層色譜檢查(洗脫劑氯仿/甲醇4∶1)反應進程，表明反應為定量的。在后處理時，現在澄清的溶液通過與Amberlite IR 120(H+形式)-陽離子交換樹脂混合進行中和，抽濾出交換樹脂，用甲醇洗滌，所得的甲醇濾液真空蒸發至干。所得油狀殘留物在硅膠上進行柱色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/正己烷/乙酸乙酯15∶20∶1；色譜法是使用連續增加乙酸乙酯比例的溶劑梯度進行的)。1H-NMR色譜研究標題化合物后，基于J1，2＝0.9Hz的偶聯常數，明確表明在D-吡喃甘露糖的端基異構體中心存在α-構型。該α-構型是在端基異構體單獨存在的構型，也就是說，有可能形成的標題化合物的β-構型的量低于1H-NMR光譜的檢測限。上述標題化合物因此僅為純的α-構型的端基異構體。
產量8.28g(98.0％理論值)無色且非常粘稠油狀的標題化合物。元素分析計算值C 37.59 H 4.24 N 6.05 F 34.85 S 3.46實測值C 37.57 H 4.28 N 6.02 F 34.85 S 3.44e)1-(3-氧雜-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-7-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-吡喃甘露糖]-4，10-二[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，二釓-絡合物在40℃和攪拌下將2.48g[(3.94mmol)；4.4摩爾當量，以所用的19d)二氨基組分為基準]在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd絡合物和167mg無水氯化鋰(3.94mmol)溶解在40ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共453mg(3.94mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和980mg(0.895mmol)實施例19d)的標題化合物在10ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后反應溶液與814mg(3.946mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，然后在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量1.32g(69.1％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)7.65％元素分析(以無水物計)計算值C 37.43 H 4.45 N 9.12 F 15.02 S 1.49 Gd 14.63實測值C 37.42 H 4.50 N 9.18 F 15.07 S 1.51 Gd 14.58f)3-氧雜-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酸-叔丁基酯將25.0g(53.8mmol)1H，1H，2H，2H-全氟-1-癸醇[可由Lancaster市售得到]溶解在250ml無水甲苯中，然后在室溫下與催化量(約0.75g)的四-n-丁基-硫酸氫銨混合。隨后在0℃下添加總共7.55g(134.6mmol；2.5當量，以所用的醇組分為基準)氫氧化鉀細粉末，然后添加15.73g(80.7mmol；1.5當量，以所用的醇組分為基準)的溴乙酸叔丁基酯，接著在0℃下再攪拌2小時。所得的反應溶液在室溫下攪拌12小時，然后與總共500ml乙酸乙酯和250ml水混合進行后處理。分離有機相，然后水洗滌2次，有機相在硫酸鈉上干燥后，抽濾出鹽，真空除去溶劑。殘留的油狀殘留物在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(1∶10)作為洗脫劑進行純制。
產量26.3g(84.6％理論值)無色且非常粘稠的油狀上述標題化合物。元素分析計算值C 33.23 H 2.61 F 55.85實測值C 33.29 H 2.61 F 55.90g)3-氧雜-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷羧酸在室溫和攪拌下將20.0g(34.58mmol)實施例19f)的標題化合物懸浮在200ml由甲醇和0.5M氫氧化鈉的2∶1混合物中，然后加熱至60℃。在60℃反應12小時后，現在澄清的反應混合物通過與Amberlite IR120(H+形式)-陽離子交換樹脂混合進行中和，抽濾出交換樹脂，然后真空濃縮所得的含甲醇的濾液至干。所得無定形油狀殘留物在硅膠上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶3)作為洗脫劑進行純制。
產量16.0g(88.6％理論值)無色且非常粘稠的油狀上述標題化合物。元素分析計算值C 27.60 H 1.35 F 61.85實測值C 27.58 H 1.36 F 61.90
在0℃和氮氣氛下向8.0g(24.4mmol)ε-羰基氧基芐基-1-賴氨酸甲基酯鹽酸鹽(可由Bachem公司市售得到)在150ml四氫呋喃、15ml氯仿和2.62g(26.0mmol)三乙胺中的溶液內分批添加16.18g(27.0mmol)2-[N-乙基-N-全氟辛基磺酰基]氨基乙酸(根據DE 196 03 033制備)在50ml四氫呋喃中的溶液。隨后在0℃下分批添加總共18.0g(36.6mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉]，然后在室溫下攪拌過夜。真空濃縮，然后在硅膠上對殘留的油進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇15∶1)。得到17.0g(79.6％理論值，以所用的伯胺為基準)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 38.41 H 3.45 F 36.89 N 4.80 S 3.66實測值C 38.42 H 3.47 F 36.92 N 4.87 S 3.64b)2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸-甲基酯將15.0g(20.23mmol)實施例20a)中制得的化合物溶解在200ml乙醇中，然后與800mg Pearlman-催化劑(Pd 20％活性炭上)混合，氫化至吸收了計算量的氫氣。濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌，然后真空濃縮至干。得到無色油狀的標題化合物。
產量14.68g(97.9％理論值)元素分析計算值C 32.40 H 3.26 F 43.56 N 5.67 S 4.32實測值C 32.42 H 3.27 F 43.60 N 5.67 S 4.34c)6-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖)2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸-甲基酯將21.31g(35.6mmol)1-羧甲氧基2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃甘露糖苷[根據DE 197 28 954 C1所述進行制備]以及3.60g(35.6mmol)三乙胺溶解在500ml無水四氫呋喃中。反應溶液冷卻至-15℃至-20℃后，在該溫度和攪拌下緩慢滴加4.92g(35.6mmol)氯甲酸異丁酯在75ml無水四氫呋喃中的溶液，其中選擇添加速率，使得內部溫度不超過-10℃。在-15℃下反應15分鐘后，在-20℃下緩慢滴加26.39g(35.6mmol)實施例20b)的標題化合物和3.60g(35.6mmol)三乙胺在100ml無水四氫呋喃中的溶液。在-15℃下反應1小時以及在室溫下2小時后，反應溶液真空濃縮至干。殘留物溶解在250ml乙酸乙酯中，并洗滌2次，每次用100ml飽和碳酸氫鈉溶液，然后用200ml水洗滌1次，有機相在硫酸鈉上干燥后，抽濾出鹽，真空除去乙酸乙酯。殘留的油狀殘留物在硅膠上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶10)作為洗脫劑進行純制。
產量38.12g(81.0％理論值)無色且非常粘稠的上述標題化合物。元素分析計算值C 49.92 H 3.92 N 2.53 F 29.18 S 2.90實測值C 49.99 H 4.11 N 2.69 F 29.22 S 3.01d)6-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖)2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸將27.65g(20.92mmol)實施例20c)中制得的化合物溶解在250ml甲醇中。向其中添加4.0g(100.0mmol)氫氧化鈉在10ml蒸餾水中的溶液，然后在50℃下攪拌3小時。通過薄層色譜檢查反應進程，已經定量地進行了甲基酯皂化。真空濃縮至干，然后剩余的殘留物溶解在300ml乙酸乙酯，并萃取有機相2次，每次用100ml稀檸檬酸水溶液。在硫酸鈉上干燥后，過濾并真空濃縮至干。所得殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/氯仿/異丙醇15∶10∶1)。得到24.31g(88.9％理論值)無色粘稠油狀的標題化合物。元素分析計算值C 51.46 H 4.70 N 3.21 F 24.71 S 2.45實測值C 51.49 H 4.71 N 3.19 F 24.72 S 2.41e)6-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸將20.0g(15.30mmol)實施例20d)的標題化合物溶解在由250ml2-丙醇和25ml水組成的混合物中，然后與1.0g鈀催化劑(10％Pd，在活性炭上)混合。在室溫和1個大氣壓的氫壓下氫化12小時。過濾出催化劑，然后濾液真空濃縮至干。殘留物溶解在200ml甲醇中，與總共800ml乙醚混合，由此使反應產物沉淀。抽濾出所得的固體后，在50℃下真空干燥。
產量14.32g(99.0％理論值)無定形固體。元素分析計算值C 35.56 H 3.84 N 4.44 S 3.39 F 34.15實測值C 35.58 H 3.81 N 4.45 S 3.40 F 34.17f)6-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸-N-{2-羥基-丙-3-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基]}-酰胺，Gd-絡合物在40℃下將7.48g(7.91mmol)實施例20e)的標題化合物溶解在50ml二甲基亞砜中，然后添加1.00g(8.70mol)N-羥基琥珀酰亞胺。冷卻至20℃并添加1.795g(8.7mmol)二環己基碳二亞胺。在20℃下攪拌1小時，然后在40℃下攪拌4小時。在該溫度下于10分鐘內滴加4.53g(7.91mmol)10-(2-羥基-3-氨基丙基)-4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷酸的釓-絡合物[其制備參考WO 97/02051]在20ml二甲基亞砜中的溶液。40℃攪拌1小時，然后在室溫下過夜。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量9.71g(81.7％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)3.97％元素分析(以無水物計)計算值C 35.16 H 4.16 N 7.45 F 21.48 Gd 10.46 S 2.13實測值C 35.17 H 4.20 N 7.42 F 21.49 Gd 10.48 S 2.09
將5.23g(8.0mmol)實施例10c)中描述的5-(羧基)戊基-2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃甘露糖苷、1.3g(8.0mmol)1-羥基苯并三唑和2.6g(8.0mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸尿(TBTU；Peboc Limited，UK)溶解在75ml DMF中，然后攪拌15分鐘。該溶液隨后與5.16ml(30mmol)N-乙基二異丙基胺和5.93g(8.0mmol)實施例20b)中描述的胺混合，然后在室溫下攪拌1.5天。在后處理時，真空除去溶劑至干，然后在硅膠上對所得的殘留物進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯30∶1；色譜法是使用連續增加乙酸乙酯比例的溶劑梯度進行的)。
產量9.70g(88.0％理論值)無色且非常粘稠油狀標題化合物。元素分析計算值C 52.29 H 4.97 N 3.05 F 23.43 S 2.33實測值C 52.33 H 4.95 N 3.12 F 23.50 S 2.30b)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖]-2N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸將9.0g(12.40mmol)實施例21a)中制得的化合物溶解在150ml甲醇中。向其中添加2.48g(62.0mmol)氫氧化鈉在15ml蒸餾水中的溶液，然后在50℃下攪拌3小時。通過薄層色譜檢查反應的進程，上述反應時間后的甲基酯皂化定量進行。真空濃縮至干，然后剩余的殘留物溶解在300ml乙酸乙酯，萃取有機相2次，每次用100ml稀檸檬酸水溶液。在硫酸鈉上干燥后，過濾并真空濃縮至干。所得殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/氯仿/異丙醇25∶10∶1)。得到15.88g(93.9％理論值)無色且非常粘稠油狀的標題化合物。元素分析計算值C 51.95 H 4.88 N 3.08 F 23.67 S 2.35實測值C 51.99 H 4.91 N 3.09 F 23.70 S 2.33c)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-2N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸將13.0g(9.52mmol)實施例21b)的標題化合物溶解在由150ml 2-丙醇和25ml水組成的混合物中，然后添加1.0g鈀催化劑(10％Pd，在活性炭上)，在1大氣壓的氫壓和室溫下氫化12小時。過濾出催化劑，然后濾液真空濃縮至干。所得殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/氯仿/異丙醇15∶10∶1)。得到9.09g(95.1％理論值)無色且非常粘稠油狀的標題化合物。元素分析計算值C 37.10 H 4.22 N 4.19 F 32.18 S 3.10實測值C 37.09 H 4.21 N 4.19 F 32.20 S 3.13d)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-2N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸-N-{2-羥基-丙-3-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基]}-酰胺，Gd-絡合物在40℃將7.93g(7.91mmol)實施例21c)的標題化合物溶解在75ml二甲基亞砜中，然后與1.00g(8.70mol)N-羥基琥珀酰亞胺混合。冷卻至室溫，然后添加總共1.795g(8.7mmol)二環己基碳二亞胺。在20℃攪拌1小時，然后在40℃攪拌4小時。在40℃下于10分鐘的時間內，向實施例21c)標題化合物的活性酯溶液中滴加4.53g(7.91mmol)10-(2-羥基-3-氨基丙基)-4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷酸的釓-絡合物[制備方法參考WO 97/02051]在20ml二甲基亞砜中的溶液。在40℃攪拌1小時，然后在室溫下過夜。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮/2-丙醇(2∶1)混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量9.71g(78.8％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)6.65％元素分析(以無水物計)計算值C 36.97 H 4.52 N 7.19 F 20.71 Gd 10.08 S 2.06實測值C 37.02 H 4.50 N 7.22 F 20.69 Gd 10.08 S 2.09
產量9.60g(79.0％理論值)無色且非常粘稠的油。元素分析計算值C 46.39 H 5.55 N 5.32 F 20.45 S 2.03實測值C 46.42 H 5.51 N 5.29 F 20.49 S 2.09b)6-N-{4-[2，3-二-(N，N-二(羧甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧雜-丙酰基-2-N-(1-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)L-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將9.0g(5.70mmol)實施例22a)中制得的化合物溶解在150ml甲醇中。向其中添加4.0g(100.0mmol)氫氧化鈉在25ml蒸餾水中的溶液，然后在60℃攪拌6小時。通過薄層色譜檢查反應進程，在上述反應時間后四叔丁基酯的皂化定量進行。真空濃縮至干，然后剩余的殘留物于加熱下溶解在50ml二甲基亞砜中，并與足夠量的丙酮/乙酸乙酯(1∶1)混合直至上述標題化合物沉淀完。抽濾所得的沉淀物，用乙酸乙酯充分洗滌，干燥，溶解在水中，產物溶液的pH值通過1M鹽酸溶液設定在3.5，然后過濾出可能存在的不溶性組分，而濾液在AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)上脫鹽，并除去低分子量組分。保留物隨后凍干。
產量6.76g(87.6％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)3.30％元素分析(以無水物計)計算值C 39.89 H 4.09 N 6.20 F 23.84 S 2.37實測值C 39.92 H 4.15 N 6.22 F 23.92 S 2.29c)6-N-{4-[2，3-二-(N，N-二(羧酸甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧雜-丙酰基-2-N-(1-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)L-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Mn-絡合物，二鈉鹽在加熱沸騰下將3.0g(2.22mmol)實施例22b)的標題化合物溶解在150ml水/乙醇(3∶1)混合物中，然后在80℃分批地與0.25g(2.22mmol)碳酸錳(II)混合。所得的反應溶液隨后回流5小時。冷卻至室溫后真空完全除去溶劑，殘留物溶解在200ml蒸餾水/正丁醇(1∶1)的混合物中。在劇烈的攪拌下，通過與1N氫氧化鈉混合，將pH值設定為7.2。真空完全除去正丁醇后，殘留的水相在AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)上進行脫鹽，并除去低分子量組分。保留物隨后凍干。
產量3.19g(99.0％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)5.08％元素分析(以無水物計)計算值C 37.23 H 3.54 F 22.25 Mn 3.78 N 5.79 Na 3.17 S 2.21實測值C 37.30 H 3.49 F 22.29 Mn 3.81 N 5.76 Na 3.19 S 2.18
攪拌25.0g(94.96mmol)3-N-(芐基氧基羰基)-戊二酸酐[根據以下文獻合成Hatanaka，Minoru；Yamamoto，Yuichi；Nitta，Hajime；Ishimaru，Toshiyasu TELEAY；Tetrahedron Lett.；EN；22；39；1981；3883-3886]在150ml無水四氫呋喃中的溶液，然后在攪拌下與53.97g(95.0mmol)1-全氟辛基磺酰基哌嗪在150ml四氫呋喃中的溶液逐滴混合，并將所得的反應溶液回流12小時。冷卻至室溫后，濃縮至干，而殘留的油狀殘留物在硅膠上使用二氯甲烷/2-丙醇(20∶1)作為洗脫劑進行純制。
產量75.80g(96.0％理論值)無色且粘稠油狀的上述標題化合物。元素分析計算值C 36.11 H 2.67 N 5.05 S 3.86 F 38.84實測值C 36.12 H 2.61 N 5.08 S 3.88 F 38.82b)3-氨基-戊二酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-單酰胺將31.50g(37.88mmol)23b)中制得的化合物溶解在300ml乙醇中，然后與2.5g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合，并在1大氣壓的氫壓下氫化至定量的氫吸收。濾出催化劑，用乙醇洗滌，然后真空濃縮至干。得到黃白色粘稠油狀的標題化合物。
產量25.22g(95.5％理論值)元素分析計算值C 29.28 H 2.31 N 6.03 S 4.06 F 46.31實測值C 29.32 H 2.29 N 6.08 S 4.08 F 46.28c)3-N-(1-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖)-戊二酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-單酰胺在室溫下將21.52g(18.96mmol)1-羧甲氧基-2，3，4-四-O-芐基-α-D-吡喃甘露糖苷[根據DE 197 28 954 C1所述進行制備]溶解在100ml無水二甲基甲酰胺中，在0℃下與2.56g(22.2mmol)N-羥基琥珀酰亞胺混合，然后與4.55g(22.2mmol)二環己基碳二亞胺混合。在0℃下反應60分鐘以及在22℃反應3小時后，過濾不溶的二環己基脲，在0℃和攪拌下將所得的澄清的上述標題化合物的活性酯溶液緩慢滴加至13.22g(18.96mmol)實施例23b)的化合物在100ml二甲基甲酰胺中的溶液內。在室溫下反應12小時后，真空除去溶劑，然后殘留物溶解在300ml乙酸乙酯中，過濾出脲，濾液洗滌2次，每次用100ml飽和碳酸氫鈉溶液，并用100ml 10％檸檬酸水溶液洗滌1次，接著用200ml水洗滌1次。有機相在硫酸鈉上干燥后，抽濾出鹽，真空除去乙酸乙酯。殘留的油狀殘留物在硅膠上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶15)作為洗脫劑進行純制。
產量21.39g(88.3％理論值)無色且非常粘稠的上述標題化合物。元素分析計算值C 49.81 H 4.10 N 3.29 F 25.27 S 2.51實測值C 49.89 H 4.11 N 3.32 F 25.22 S 2.51d)3-N-(1-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-戊二酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-單酰胺將19.55g(15.30mmol)實施例23c)的標題化合物溶解在由250ml2-丙醇和25ml水組成的混合物中，然后與1.5g鈀催化劑(10％Pd，在活性炭上)混合。在室溫和1大氣壓的氫壓下氫化12小時。過濾出催化劑，然后濾液真空濃縮至干。殘留物溶解在200ml甲醇中，反應產物通過與總共800ml乙醚混合進行沉淀。抽濾出所得的固體后，在40℃下真空干燥。
產量17.49g(97.5％理論值)無定形固體。元素分析計算值C 32.73 H 3.08 N 4.58 S 3.49 F 35.20實測值C 32.68 H 3.15 N 4.55 S 3.50 F 35.17e)3-N-(1-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-戊二酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺-5-N-{2-羥基-丙-3-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基]}-酰胺，Gd-絡合物在40℃和攪拌下將14.43g(15.84mmol)實施例23d)的標題化合物和0.67g無水氯化鋰(15.84mmol)溶解在100ml無水二甲基亞砜中，并在該溫度下與總共1.82g(15.84mmol)N-羥基琥珀酰亞胺以及9.08g(15.84mmol)10-(2-羥基-3-氨基丙基)-4，7，10--三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷酸的釓-絡合物[其制備方法參考WO 97/02051]在50ml二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與3.27g(15.84mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，然后在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量18.71g(80.2％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)4.87％元素分析(以無水物計)計算值C 34.24 H 3.83 N 7.6l F 21.92 S 2.18 Gd 10.67實測值C 34.26 H 3.79 N 7.58 F 21.87 S 2.18 Gd 10.68
產量12.80g(90.1％理論值)元素分析計算值C 39.72 H 4.89 F 22.73 N 7.88 S 2.26實測值C 39.72 H 4.87 F 22.77 N 7.90 S 2.24c)1-{3-氧雜-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-7-[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)]-1-賴氨酰基-4，10-二[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，二釓-絡合物在40℃和攪拌下將5.54g[8.8mmol；2.2摩爾當量，以所用的實施例24b)氨基組分為基準]在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和無水氯化鋰(0.37g.8.8mmol)溶解在60ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共1.01g(8.8mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和5.68g(4.0mmol)實施例24b)的標題化合物在40ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與1.82g(8.8mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，并在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量8.52g(80.6％理論值；以所用的二氨基組分為基準)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)6.09％元素分析(以無水物計)計算值C 38.61 H 4.76 N 9.53 F 12.21 Gd 11.89 S 1.12實測值C 38.57 H 4.82 N 9.52 F 12.21 Gd 11.93 S 1.15
產量14.11g(92.5％理論值)元素分析計算值C 49.60 H 7.20 F 21.17 N 7.34 S 2.10實測值C 49.62 H 7.17 F 21.20 N 7.30 S 2.14c)1-{3-氧雜-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-7-[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖)]-1-賴氨酰基-4，10-二[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，二釓-絡合物在40℃和攪拌下將5.54g[8.8mmol；2.2摩爾當量，以所用的實施例25b]氨基組分為基準]在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和無水氯化鋰(0.37g.8.8mmol)溶解在60ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共1.01g(8.8mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和6.10g(4.0mmol)實施例25b)的標題化合物在40ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與1.82g(8.8mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，然后在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量9.26g(84.0％理論值；以所用的二氨基組分為基準)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)5.89％元素分析(以無水物計)計算值C 40.52 H 5.16 N 9.15 F 11.72 Gd 11.41 S 1.16實測值C 40.57 H 5.20 N 9.12 F 11.69 Gd 11.43 S 1.18
產量34.21g(79.1％理論值)無色且非常粘稠的油狀上述標題化合物。元素分析計算值C 39.54 H 4.23 N 4.61 F 26.58 S 5.28實測值C 39.49 H 4.21 N 4.59 F 26.52 S 5.31d)6-N-叔丁氧基羰基-2-N-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將29.93g(24.64mmol)實施例26c)的標題化合物懸浮在400ml無水甲醇中，然后在5℃與催化量的甲醇鈉混合。在室溫下反應3小時后，即使用薄層色譜檢查反應的進程(洗脫劑氯仿/甲醇＝9∶1)，都表明是定量反應。為進行后處理，現在澄清的溶液通過與Amberlite120(H+形式)-陽離子交換樹脂混合進行中和，抽濾出交換樹脂，然后真空濃縮所得的含甲醇的濾液至干。得到的無定形殘留物在硅膠上使用2-丙醇/乙酸乙酯/正己烷(1∶1∶15)作為洗脫劑進行色譜純制。
產量23.42g(90.8％理論值)無色粘稠油。元素分析計算值C 36.72 H 4.14 N 5.35 F 30.85 S 6.13實測值C 36.69 H 4.11 N 5.35 F 30.82 S 6.11e)2-N-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺在0℃和劇烈攪拌下將20.93g(20.0mmol)實施例26d)的標題化合物溶解在50ml三氟乙酸和100ml二氯甲烷組成的混合物中，然后在該溫度下攪拌10分鐘。真空蒸發至干，然后將殘留物溶解在150ml水中。產物水溶液的pH值通過逐滴地添加2M氫氧化鈉水溶液調節至9.5。產物水溶液在AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)上脫鹽，而且在此情況下，有可能同時除去仍然存在的低分子量組分。保留物隨后凍干。
產量17.79g(94.2％理論值)作為無色凍干物的游離胺。
水含量(Karl-Fischer)3.09％元素分析(以無水物計)計算值C 34.26 H 3.73 N 5.92 F 34.12 S 6.77實測值C 34.26 H 3.79 N 5.88 F 34.07 S 6.80f)2-N-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-吡喃甘露糖]-6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，釓-絡合物在40℃和攪拌下將5.54g[(8.8mmol，2.2摩爾當量，以所用的實施例26e)氨基組分為基準]在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和0.37g無水氯化鋰(8.8mmol)溶解在60ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共1.01g(8.8mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和3.78g(4.0mmol)實施例26e)的標題化合物在40ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與1.82g(8.8mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，并在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量5.17g(83.0％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)4.43％。元素分析(以無水物計)計算值C 35.45 H 4.07 N 8.09 F 20.72 Gd 10.09 S 4.11實測值C 35.50 H 4.01 N 8.12 F 20.68 Gd 10.13 S 4.14
產量12.67g(67.0％理論值)無色且非常粘稠的油狀標題化合物。元素分析計算值C 52.77 H 4.50 N 3.97 F 22.89 S 2.27實測值C 52.75 H 4.61 N 3.98 F 22.94 S 2.26b)2-N-(1-O-β-D-羰甲基-吡喃葡萄糖)-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將11.52g(8.17mmol)27a)中制得的化合物溶解在100ml乙醇中，然后與0.5g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合，并在室溫和氫氣氛(1atm)下氫化，直至不再有氫氣吸收。抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(3次，每次約40ml)，然后真空濃縮至干。得到粘稠且無色的油狀標題化合物。
產量7.36g(98.4％理論值)元素分析計算值C 34.07 H 3.63 N 6.11 F 35.24 S 3.50實測值C 34.11 H 3.59 N 6.08 F 35.23 S 3.52c)2-N-(1-O-β-D-羰甲基-吡喃葡萄糖)-6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在40℃和攪拌下將9.98g[(15.84mmol；2.2摩爾當量，以所用的實施例27b)氨基組分為基準]在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和0.67g(15.84mmol)無水氯化鋰溶解在80ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共1.82g(15.84mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和7.25g(7.19mmol)實施例27b)的標題化合物在30ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與3.27g(15.84mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，并在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量9.11g(83.0％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)4.02％元素分析(以無水物計)計算值C 35.37 H 4.02 N 8.25 F 21.13 S 2.10 Gd 10.29實測值C 35.42 H 4.07 N 8.18 F 21.09 S 2.06 Gd 10.34
產量8.85g(97.5％理論值)元素分析計算值C 30.31 H 2.54 N 7.07 F 47.95 S 4.05實測值C 30.36 H 2.50 N 7.11 F 47.99 S 4.00b)2-N-三氟乙酰基-6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺向29.0g(36.6mmol)實施例28a)的標題化合物和4.05g(40.26mmol)三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中并冷卻至0℃的溶液內滴加27.51g(36.6mmol)實施例17c)的標題化合物在150ml二甲基甲酰胺中的溶液。添加完成后，在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下過夜。真空蒸發至干，然后殘留物溶解在300ml乙酸乙酯中。過濾出不溶的組分，然后洗滌濾液2次，每次用100ml 5％純堿水溶液。有機相在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇25∶1)。得到42.05g(80.4％理論值)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 50.42 H 4.51 N 7.96 F 26.59 S 2.24實測值C 50.38 H 4.50 N 7.91 F 26.62 S 2.20c)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將20.0g(14.0mmol)實施例28b)中制得的化合物溶解在150ml乙醇中。添加2.8g(70.0mmol)氫氧化鈉在25ml蒸餾水中的溶液，然后在50℃下攪拌0.5小時。根據薄層色譜，此時保護基的脫除已經定量進行。真空蒸發至干，通過與乙醇的共同蒸餾除去痕量的水分。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/異丙醇20∶1)。得到16.66g(89.3％理論值)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 52.25 H 4.91 N 4.20 F 24.22 S 2.41實測值C 52.30 H 4.90 N 4.18 F 24.22 S 2.38d)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將15.0g(11.25mmol)28c)中制得的化合物溶解在150ml由10∶1的乙醇和水組成的混合物中，然后與1.0g Pearlman-催化劑(Pd 20％/C)混合。隨后在室溫和1大氣壓的氫壓下氫化至定量氫吸收。濾出催化劑，用乙醇/水(10∶1)洗滌，然后真空濃縮至干。得到粘稠的無色油狀標題化合物。
產量10.77g(98.4％理論值)元素分析計算值C 37.04 H 4.25 N 5.76 F 33.20 S 3.30實測值C 37.06 H 4.20 N 5.81 F 33.19 S 3.30e)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-2-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在40℃和攪拌下將5.54g[(8.8mmol；2.2摩爾當量，以所用的氨基組分為基準aus實施例28d)]在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和0.37g(8.8mmol)無水氯化鋰溶解在60ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共1.01g(8.8mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和3.89g(4.0mmol)實施例28d)的標題化合物在60ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與1.82g(8.8mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，并在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量4.81g(75.9％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)8.98％元素分析(以無水物計)計算值C 37.15 H 4.39 N 7.96 F 20.38 Gd 9.92 S 2.02實測值C 37.27 H 4.40 N 8.02 F 20.31 Gd 10.00 S 1.98
產量17.89g(95.1％理論值)。元素分析計算值C 36.30 H 4.09 F 30.50 N 7.94 S 3.03實測值C 36.26 H 4.12 F 30.46 N 7.90 S 3.04c)1-(1-O-β-D-羰甲基-吡喃半乳糖)-7-{3-氧雜-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-4，10-二[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，二釓-絡合物在40℃和攪拌下將5.54g[8.8mmol；4.4摩爾當量，以所用的實施例29b)氨基組分為基準]在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和0.37g(8.8mmol)無水氯化鋰溶解在60ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共1.01g(8.8mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和2.11g(2.0mmol)實施例29b)的標題化合物在25ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與1.82g(8.8mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，并在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮混合，直至上述標題化合物沉淀完全，抽濾沉淀物，干燥，溶解在水中，過濾出不溶的二環己基脲，濾液用AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)脫鹽，并除去低分子量組分。然后凍干保留物。
產量3.29g(72.2％理論值；以所用的氨基組分為基準)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)5.99％元素分析(以無水物計)計算值C 36.84 H 4.37 N 9.82 F 14.15 Gd 19.63 S 1.40實測值C 36.87 H 4.40 N 9.82 F 14.09 Gd 19.59 S 1.38
產量23.60g(76.8％理論值)上述標題化合物無色油狀。元素分析計算值C 71.21 H 6.37 N 1.81實測值C 71.19 H 6.41 N 1.79b)3-(1-O-α-D-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖)-2-N-芐氧基羰基-1-絲氨酸將10.0g(12.90mmol)實施例30a)中制得的化合物溶解在由20ml甲醇、20ml水和50ml四氫呋喃組成的混合物中，然后在室溫下向其中添加0.47g(19.35mmol)氫氧化鋰在25ml蒸餾水中的溶液，接著在60℃攪拌6小時。通過薄層色譜(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)檢查反應的進程，在上述反應時間后，實施例30a)的甲基酯皂化已經定量進行。后處理時，真空濃縮產物溶液至干，然后將殘留物在加熱下(約60℃)溶解在250ml乙酸乙酯中。乙酸乙酯相洗滌2次，每次用50ml的15％鹽酸溶液洗滌，然后用100ml蒸餾水洗滌1次。有機相在硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯5∶1)。得到8.40g(85.7％理論值)無色油狀的標題化合物。元素分析計算值C 70.94 H 6.22 N 1.84實測值C 70.97 H 6.30 N 1.78c)3-(1-O-α-D-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃甘露糖-2-N-芐氧基羰基-1-絲氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺在0℃和氮氣氛下向13.86g(24.40mmol)1-全氟辛基磺酰基哌嗪(根據DE 19603033制備)在150ml四氫呋喃和15ml氯仿中的溶液內分批添加20.57g(27.0mmol)實施例30b)中制備的羧酸在50ml四氫呋喃中的溶液。隨后在0℃下分批添加總共18.0g(36.60mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1.2二氫喹啉]，然后在室溫下攪拌過夜。進行后處理時，反應溶液真空蒸發至干，殘留的粘稠油在硅膠上使用正己烷/異丙醇(15∶1)混合物作為洗脫劑進行色譜純制。得到17.0g(79.6％理論值，以所用的伯胺為基準)無色粘稠油狀的標題化合物。元素分析計算值C 51.53 H 4.23 N 3.15 F 25.65 S 2.41實測值C 51.48 H 4.27 N 3.10 F 25.71 S 2.35d)3-(1-O-α-D-吡喃甘露糖)-1-絲氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺將15.0g(11.41mmol)根據實施例30c)制得的化合物溶解在200ml乙醇中，然后與1.5g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合。反應溶液在室溫和氫氣氛(1atm)下氫化至不再有氫氣吸收(約8小時)。后處理時，抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(2次，每次用約100ml)，然后真空濃縮含有產物的乙醇濾液至干。得到非常粘稠的無色油狀標題化合物。
產量8.79g(94.0％理論值)元素分析計算值C 30.78 H 3.20 N 5.13 F 39.41 S 3.91實測值C 30.87 H 3.14 N 5.19 F 39.50 S 3.88e)3-(1-O-α-D-吡喃甘露糖)-2-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷]-1-絲氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物攪拌5.7g[9.06mmol；相應于1.5摩爾當量，以所用的實施例30d)的標題化合物(伯胺)為基準]在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物在75ml無水二甲基亞砜中的懸浮液，在70℃與0.68g(15.9mmol)氯化鋰混合。在70℃攪拌30分鐘后，現澄清的反應溶液分批地與總共1.83g(15.9mmol)N-羥基琥珀酰亞胺混合，反應混合物在70℃下再保持1小時。反應溶液冷卻至10℃后，與4.52g(23.85mmol)二環己基碳二亞胺混合，反應溶液在0℃再攪拌1小時，然后在22℃攪拌12小時。所得的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸Gd-絡合物的N-羥基琥珀酰亞胺酯溶液在22℃下逐滴地與4.94g(6.03mmol)實施例30d)的標題化合物在15ml無水二甲基亞砜中的溶液混合，然后在室溫下再攪拌12小時。在后處理時，在22℃緩慢地將反應溶液滴加至由250ml丙酮和250ml 2-丙醇組成的混合物中，其中在10℃下12小時后，標題化合物完全沉淀出來，為淡黃色油。小心傾析出洗脫劑混合物上清夜，并將油狀產物溶解在200ml蒸餾水中，其中后者完全溶解，得到標題化合物的淡黃色水溶液。該產物水溶液隨后先用過濾膜過濾，然后為脫鹽并除去低分子量組分，用YM3-超濾膜(AMICON；截止3000Da)進行超濾三次。如此得到的保留物隨后凍干。
產量8.63g(80.2％理論值，以所用的實施例30d)標題化合物為基準)，無色凍干物，其水含量為7.65％。元素分析(以無水物計)計算值C 33.57 H 3.80 N 7.83 F 22.57 Gd 10.99 S 2.24實測值C 33.57 H 3.76 N 7.82 F 22.63 Gd 11.06 S 2.18
產量6.51g(92.7％理論值)無色凍干物。
水含量10.03％元素分析(以無水物計)計算值C 38.98 H 4.05 N 4.79 F 27.58 S 2.74實測值C 39.04 H 4.09 N 4.82 F 27.61 S 2.71b)2-N-[O-β-D-吡喃半乳糖基(1->4)-葡糖酸基]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將5.0g(4.27mmol)在31a)中制得的化合物溶解在100ml乙醇中，然后與0.5g Pearlman-催化劑(Pd 20％C)混合，并在1大氣壓的氫壓下氫化至定量的氫吸收。濾出催化劑，用乙醇洗滌，然后真空濃縮至干。得到無色的粘稠油狀標題化合物。
產量4.36g(98.5％理論值)。元素分析計算值C 34.76 H 3.99 N 5.40 F 31.51 S 3.09實測值C 34.78 H 4.04 N 5.34 F 31.51 S 3.15c)2-N-[O-β-D-吡喃半乳糖基(1->4)-葡糖酸基]-6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在40℃和攪拌下將5.54g[(8.8mmol；2.2摩爾當量，以所用的實施例31b)氨基組分為基準]在德國專利申請197 28 954 C1之實施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-絡合物和0.37g(8.8mmol)無水氯化鋰溶解在60ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共1.01g(8.8mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和3.85g(4.0mmol)實施例31b)的標題化合物在60ml無水二甲基亞砜中的溶液混合。冷卻至室溫后，反應溶液與1.82g(8.8mmol)N，N′-二環己基碳二亞胺混合，并在室溫下攪拌12小時。所得懸浮液隨后與足夠的丙酮/2-丙醇(1∶1)混合，直至上述標題化合物完全沉淀。所得的沉淀物隨后溶解在300ml水中，然后過濾出不溶的二環己基脲，濾液在AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)上進行3次超濾。通過3次超濾，可分離過量的乳糖酸內酯、以及所希望的產物中仍有可能存在的低分子量組分。在超濾膜中的殘留物隨后完全溶解在500ml蒸餾水中，然后凍干。
產量4.64g(70.4％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)10.08％元素分析(以無水物計)計算值C 35.70 H 4.22 N 7.65 F 19.59 Gd 9.54 S 1.95實測值C 35.77 H 4.17 N 7.71 F 19.61 Gd 9.60 S 1.99
產量98.37g(82％理論值)粘稠油。元素分析計算值C 38.10 H 3.70 F 32.02 N 5.55 S 3.18實測值C 38.22 H 3.79 F 32.02 N 5.42 S 3.29b)2-N-(2，3，4，5-五羥基-己烷酰基)-1-賴氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將100.9g(100.0mmol)實施例32a)的標題化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化12小時。過濾出催化劑，然后真空蒸發濾液至干。
產量87.46g(定量)無色固體。元素分析計算值C 32.96 H 3.57 N 6.41 S 3.67 F 36.93實測值C 32.91 H 3.72 N 6.34 S 3.50 F 36.78c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在略微加熱下將50.0g(54.55mmol)實施例1e)的標題化合物、6.28g(54.55mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、4.62g(109.0mol)氯化鋰和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物溶解于400ml二甲基亞砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二環己基碳二亞胺，隨后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(RP-18洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量75.9g(91.0％理論值)無色固體。
水含量8.6％元素分析(以無水物計)計算值C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28實測值C 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15 F 21.03 Gd 10.14實施例33a)6-N-芐氧基羰基-2-N-(2，3，4，5-五羥基-己烷酰基)L-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺在50℃下向100.0g(120.4mmol)實施例1c)的標題化合物和12.18g(120.4mmol)三乙胺在500ml無水四氫呋喃中的溶液內滴加21.45g(120.4mol)5-葡糖酸內酯在50ml四氫呋喃中的溶液。在60℃下攪拌3小時，隨后在室溫下攪拌過夜。向其中添加400ml的5％鹽酸溶，在室溫下攪拌5分鐘，與氯化鈉混合，分離有機相，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
產量100.97g(82％理論值)粘稠油。元素分析計算值C 37.58 H 3.45 F 31.58 N 5.48 S 3.14實測值C 37.72 H 3.59 F 31.72 N 5.42 S 3.29b)2-N-(2，3，4，5-五羥基-己烷酰基)-1-賴氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將100.9g(100.0mmol)實施例32a)的標題化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化12小時。過濾出催化劑，然后真空蒸發濾液至干。
產量87.46g(定量)無色固體。元素分析計算值C 32.96 H 3.57 N 6.41 S 3.67 F 36.93實測值C 32.91 H 3.72 N 6.34 S 3.50 F 3678c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在略微加熱下將50.0g(54.55mmol)實施例1e)的標題化合物、6.28g(54.55mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、4.62g(109.0mol)氯化鋰和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物溶解于400ml二甲基亞砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二環己基碳二亞胺，隨后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(RP-18洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量75.9g(91.0％理論值)無色固體。
水含量8.6％元素分析(以無水物計)計算值C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28實測值C 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15 F 21.03 Gd 10.14在實施例1f的條件下，用葡萄糖和半乳糖替換甘露糖。
在0℃下向100.0g(120.4mol)實施例1c)的標題化合物、72.1g(120.4mol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃葡萄糖和13.86g(120.4mol)N-羥基琥珀酰亞胺在500ml二甲基甲酰胺中的溶液內添加41.27g(200.0mmol)N，N-二環己基碳二亞胺。在0℃下攪拌3小時，隨后在室溫下攪拌過夜。過濾沉淀出的脲，蒸發濾液至干，然后在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
產量136.1g(87％理論值)粘稠油。元素分析計算值C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86 S 2.47實測值C 57.48 H 5.04 N 4.20 F 24.69 S 2.38b)2-N-[1-O-α-D-羰甲基吡喃葡萄糖]-1-賴氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將130.0g(100.0mmol)實施例34a)的標題化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化12小時。過濾出催化劑，然后真空蒸發濾液至干。
產量91.7g(定量)無色固體。元素分析計算值C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50 F 35.24實測值C 33.92 H 3.71 N 6.02 S 3.42 F 35.33c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃葡萄糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在略微加熱下將50.0g(54.55mmol)實施例34b)的標題化合物、6.28g(54.55mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、4.62g(109.0mol)氯化鋰和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物溶解于400ml二甲基亞砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二環己基碳二亞胺，隨后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(RP-18洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量75.9g(91.0％理論值)無色固體。
水含量8.6％元素分析(以無水物計)計算值C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28實測值C 35.26 H 4.18 N 8.14 S 2.158F 21.01 Gd 10.13
產量68.1g(87％理論值)粘稠油。元素分析計算值C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86 S 2.47實測值C 57.47 H 5.05 N 4.19 F 24.72 S 2.29b)2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃半乳糖]-1-賴氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將65.0g 50.0mmol)實施例35a)標題化合物溶解在1000ml乙醇中，然后添加5.0g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化12小時。過濾出催化劑，然后真空蒸發濾液至干。
產量45.85g(定量)無色固體。元素分析計算值C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50 F 35.24實測值C 33.93 H 3.74 N 6.01 S 3.39 F 35.05c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃半乳糖]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物在略微加熱下將50.0g(54.55mmol)實施例35b)的標題化合物、6.28g(54.55mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、4.62g(109.0mol)氯化鋰和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物溶解于400ml二甲基亞砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二環己基碳二亞胺，隨后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(RP-18洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量37.95g(91.0％理論值)無色固體。
水含量8.6％元素分析(以無水物計)計算值C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28實測值C 35.22 H 4.17 N 8.18 S 2.19 F 20.91 Gd 10.12
產量140.47g(96％理論值)無色晶體粉末。元素分析計算值C 50.46 H 4.23 F 17.10 N 4.20實測值C 51.35 H 4.18 F 17.03 N 4.28b)2-N-三氟乙酰基-1-谷氨酸-單芐基酯-5-N-(甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羥基己基)-酰胺在0℃下向24.9g(24.08mmol)實施例36a的標題化合物、2xg(24.08mmol)N-甲基葡糖胺和2.77g(24.08mmol)N-羥基琥珀酰亞胺在150ml二甲基甲酰胺中的溶液內添加8.25g(40mmol)N，N-二環己基碳二亞胺。在0℃攪拌3小時，然后在室溫下過夜。過濾沉淀出的脲，蒸發濾液至干，然后在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
產量109.40g(89％理論值)粘稠油。元素分析計算值C 51.43 H 5.51 F 13.56 N 6.66實測值C 51.22 H 5.41 F 13.40 N 6.75c)N-三氟乙酰基-1-谷氨酸-N-(甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羥基己基)-酰胺將77.33g(15.15mmol)實施例36b的標題化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加3g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化。過濾出催化劑，然后濾液真空蒸發至干。
產量43.0g(定量)無色固體。元素分析計算值C 40.01 H 5.19 F 17.26 N 8.48實測值C 39.84 H 5.13 F 17.09 N 8.68d)三氟乙酰基-1-谷氨酸-5-N-(甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羥基己基)-酰胺-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺哌嗪]-酰胺在0℃下向10.96g(33.2mmol)實施例36c的標題化合物和18.87g(33.2mmol)1-全氟辛基磺酰基-哌嗪(根據DE 19603033制備)在80ml四氫呋喃中的溶液內添加16.42g(66.4mmol)的EEDQ(2-乙氧基-1，2二氫喹啉-1-甲酸乙酯)，然后在室溫下攪拌過夜。真空蒸發至干，然后在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
產量28.67g(92％理論值)無色固體。元素分析計算值C 39.61 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54實測值C 39.68 H 2.74 F 35.81 N 6.13 S 3.40e)L-谷氨酸-5-N-(甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羥基己基)-酰胺-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺在0℃下向28.36g(30.22mmol)實施例36d的標題化合物在200ml乙醇中的溶液內引入氨氣1小時。隨后在0℃攪拌4小時。蒸發至干，然后殘留物由水中進行吸收沉淀。過濾出固體，然后真空干燥(50℃)。
產量24.19g(95％理論值)無定形固體。元素分析計算值C 41.12 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54實測值C 41.15 H 2.83 F 35.78 N 6.28 S 3.71f)N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-1-谷氨酸-5-N-(甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羥基己基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物于略微加熱下將20.43g(24.25mmol)實施例36e的標題化合物、2.79g(24.25mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、2.12g(50mmol)氯化鋰和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-戊烷酸]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物溶解在200ml二甲基亞砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二環己基碳二亞胺，隨后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，然后進行色譜純制(硅膠RP-18，洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量28.45g(79％理論值)無色固體。
水含量11.0％元素分析(以無水物計)計算值C 34.41 H 3.83 F 23.13 N 9.03 S 2.30 Gd 11.26實測值C 34.34 H 3.98 F 23.29 N 9.19 S 2.15 Gd 11.07
產量147.58g(86％理論值)粘稠油。元素分析計算值C 52.25 H 4.31 N 3.93 F 22.66 S 2.45實測值C 52.38 H 4.17 N 4.12 F 22.78 S 2.39b)2-N-[1-O-α-D-羰甲基-葡糖醛酸]-1-賴氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將142.52g(100.0mmol)實施例37a)的標題化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化12小時。過濾出催化劑，然后真空蒸發濾液至干。
產量93.06g(定量)無色固體。元素分析計算值C 33.56 H 3.36 N 6.02 S 3.45 F 34.71實測值C 33.31 H 3.42 N 6.04 S 3.40 F 35.51c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-葡糖醛酸]-1-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡合物鈉鹽在略微加熱下將50.76g(54.55mmol)實施例37b)的標題化合物、6.28g(54.55mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、4.62g(109.0mol)氯化鋰和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物溶解于400ml二甲基亞砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二環己基碳二亞胺，隨后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(RP-18洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量75.14.9g(88.0％理論值)無色固體。
水含量8.6％元素分析(以無水物計)計算值C 34.53 H 3.80 N 8.05 Na 1.47 S 2.05 F 20.63 Gd 10.05實測值C 34.38 H 3.95 N 8.19 Na 1.63 S 2.15 F 20.83 Gd 10.14
產量55.79g(58％理論值)無色固體。元素分析計算值C 36.85 H 3.09 N 4.96 F 38.11 S 3.78實測值C 36.85 H 3.19 N 4.87 F 38.28 S 3.95b)6-N-芐氧基羰基-2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羥基-己基)-酰胺在0℃下向51.02g(60.2mol)實施例38a)的標題化合物、11.75g(60.2mol)N-甲基-葡糖胺和6.93g(60.2mol)N-羥基琥珀酰亞胺在250ml二甲基甲酰胺中的溶液內添加20.64g(100.0mmol)N，N-二環己基碳二亞胺。在0℃下攪拌3小時，隨后在室溫下攪拌過夜。過濾沉淀出的脲，蒸發濾液至干，然后在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
產量53.05g(86％理論值)粘稠油。元素分析計算值C 38.68 H 4.03 N 5.47 F 31.52 S 3.13實測值C 38.49 H 4.17 N 5.32 F 31.70 S 3.29c)2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羥基-己基)-酰胺將102.48g(100.0mmol)實施例38b)的標題化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化12小時。過濾出催化劑，然后真空蒸發濾液至干。
產量89.06g(定量)無色固體。元素分析計算值C 33.72 H 3.96 N 6.29 S 3.60 F 36.26實測值C 33.91 H 3.82 N 6.14 S 3.47 F 36.31d)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-賴氨酸-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羥基-己基)-酰胺，Gd-絡合物在略微加熱下將48.58g(54.55mmol)實施例38c)的標題化合物、6.28g(54.55mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、4.62g(109.0mol)氯化鋰和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷，Gd-絡合物溶解于400ml二甲基亞砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-環己基碳二亞胺，隨后在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中，然后攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，隨后通過色譜法純制(RP-18洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產量73.27g(89.4％理論值)無色固體。
水含量8.6％元素分析(以無水物計)計算值C 35.18 H 4.23 N 4.23 S 2.13 F 21.50 Gd 10.47實測值C 35.28 H 4.15 N 4.19 S 2.18 F 21.33 Gd 10.61
實施例1的標題化合物

*58ml血液/kg體重**僅從后腿得到的組織樣品***p.i.10分鐘和60分鐘時器官的總量，不包括其余身體部分****身體其余部分包括其余血液在給藥后足以令人驚奇地觀察到原發腫瘤(特別是周邊腫瘤)有相當大的增強。之后(p.i.24小時)，該增強作用由腫瘤中心擴散至外部。
權利要求
1.通式I包含全氟烷基和糖基的絡合物 其中R代表通過1-OH位置或者1-SH位置連接的單糖或者寡糖基；Rf是全氟直鏈或支鏈碳鏈，具有-CnF2nE的通式，其中E代表端氟、氯、溴、碘或氫原子，而n代表4-30的數；K代表通式II的金屬絡合物 其中R1代表氫原子或者原子序數為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物，其條件是至少兩個R1代表金屬離子等價物，R2和R3相互獨立地代表氫原子、C1-C7烷基、芐基、苯基、-CH2OH或-CH2-OCH3，而且U代表-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω-、亞苯基、-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、-C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω-或者任選插有一個或者多個氧原子、1-3個-NHCO-基團或1-3個-CONH-基團和/或被1-3個-(CH2)0-5COOH基團取代的C1-12亞烷基或者C7-12-C6H4O基團，其中ω代表與-CO-結合的部位，或者通式III的金屬絡合物 其中R1與以上定義相同，R4代表氫原子或者R1中提到的金屬離子等價物，而U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表與-CO-結合的部位，或者通式IV的金屬絡合物 其中R1和R2與以上定義相同，或者VA或VB的金屬絡合物 其中R1與以上定義相同，或者通式VI的金屬絡合物 其中R1與以上定義相同，或者通式VII的金屬絡合物 其中R1與以上定義相同，U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表與-CO-結合的部位，或者通式VIII的金屬絡合物 其中R1與以上定義相同，在基團K中，任選存在的游離酸基團可任選地以有機和/或無機堿或氨基酸或氨基酰胺的鹽的形式存在，G在K為金屬絡合物II-VII時代表在至少三個位置處官能化并選自于以下基團a)-j)的基團 以及G在K為金屬絡合物VIII時代表在至少三個位置處官能化并選自于以下(k)或(l)的基團 其中α代表G與絡合物K連接的部位，β是G與基團R的連接部位，而γ代表G與Z連接的部位，Y代表-CH2-、δ-(CH2)nCO-β(其中n＝1-5)、δ-CH2-CHOH-CO-β或者δ-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β，其中δ代表與糖基R連接的部位，而β是與基團G連接的部位；Z代表以下基團 γ-COCH2-N(C2H5)-SO2-ε，γ-COCH2-O-(CH2)2-SO2-ε， 或者γ-NHCH2CH2-O-CH2CH2-ε，其中γ代表Z與基團G連接的部位，而ε代表Z與全氟代基團Rf的連接部位，l和m相互獨立地是1或2的整數；p代表1-4的整數。
2.如權利要求1所述的金屬絡合物，其中金屬離子等價物R1是原子數為21-29、39、42、44和57-83的元素。
3.如權利要求1所述的金屬絡合物，其中金屬離子等價物R1是原子數為27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素。
4.如權利要求1-3之一所述的金屬絡合物，其中R代表通具有5或6個碳原子的單糖基團或其脫氧化合物，優選葡萄糖、甘露糖或半乳糖。
5.如權利要求1-4之一所述的金屬絡合物，其中K代表通式II的金屬絡合物。
6.如權利要求5所述的金屬絡合物，其中R2和R3相互獨立地是氫原子或C1-4烷基。
7.如權利要求1-6之一所述的金屬絡合物，其中式-CnF2nE中的E代表氟原子。
8.如權利要求1-7之一所述的金屬絡合物，其中通式I中的G代表賴氨酸基團(a)或(b)。
9.如權利要求1-8之一所述的金屬絡合物，其中通式I中的Z是以下基團 其中γ代表G與Z連接的部位，而ε是Z與全氟代基團Rf的連接部位。
10.如權利要求1-9之一所述的金屬絡合物，其中通式I中的Y是δ-CH2CO-β，其中δ代表與糖基R連接的部位，而β是與基團G連接的部位。
11.如權利要求1-10之一所述的金屬絡合物，其中金屬絡合物K中的U代表基團-CH2-或-C6H4-O-CH2-ω，其中ω代表與-CO-連接的部位。
12.如權利要求2所述的金屬絡合物在制備NMR診斷和X射線診斷用造影劑中的應用。
13.如權利要求12所述的金屬絡合物在制備梗塞及壞死顯影用造影劑中的應用。
14.如權利要求3所述的金屬絡合物在制備放射診斷和放射治療用造影劑中的應用。
15.如權利要求2所述的金屬絡合物在制備用于診斷淋巴系統之變化的淋巴系造影用造影劑中的應用。
16.如權利要求2所述的金屬絡合物在制備間接淋巴系造影用造影劑中的應用。
17.如權利要求2所述的金屬絡合物在制備靜脈淋巴系造影用造影劑中的應用。
18.如權利要求2所述的金屬絡合物在制備血管空間顯影用造影劑中的應用。
19.如權利要求2所述的金屬絡合物在制備腫瘤顯影用造影劑中的應用。
20.如權利要求2所述的金屬絡合物在制備異常毛細血管滲透顯影用造影劑中的應用。
21.藥物組合物，其包含至少一種如權利要求1-11所述的生理相容性化合物以及任選的藥劑賦形劑或載體。
22.制備以下通式I包含全氟烷基和糖基的絡合物的方法 其中K代表如權利要求1所述的通式II-VII的金屬絡合物，G代表如權利要求1所述的通式(a)-(j)，而Y、Z、R、Rf、l、m和p如權利要求1所定義，該方法的特征在于，根據本領域已知的方法使通式IIa的羧酸 其中R5代表氫原子或者原子序數為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物或羧基保護基，R2、R3和U與上述定義相同，或者通式IIIa的羧酸 其中R4、R5和U1與上述定義相同，或者通式IVa的羧酸 其中R5和R2與以上定義相同，或者Va或Vb的羧酸 其中R5與以上定義相同，或者通式VIa的羧酸 其中R5與以上定義相同，或者通式VIIa的羧酸 其中R5和U1與上述定義相同，在任選活化形式下與通式IX的胺在偶聯反應中進行反應 其中G、R、Rf、Y、Z、m和p與上述定義相同，然后任選斷裂任選存在的保護基，形成通式I的金屬絡合物，或者如果R5代表保護基，則可在按照本領域已知的方法于隨后的步驟中斷裂這些保護基后與至少一種原子數為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或者金屬鹽反應，然后如果需要，任選存在的酸性氫原子可被無機和/或有機堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子取代。
23.制備以下通式I之包含全氟烷基和糖基的絡合物的方法 其中K代表權利要求1中的通式VIII的金屬絡合物，而G代表權利要求1中的通式(k)或(1)，而Y、Z、R、Rf、l、m和p如權利要求1所定義，該方法的特征在于，根據本領域已知的方法使通式VIIIa的胺 其中R5代表氫原子或者原子序數為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物或羧基保護基，與通式X任選活化的羧酸在偶聯反應中進行反應 其中G、R、Rf、Y、Z、m和p與上述定義相同，然后任選斷裂任選存在的保護基，形成通式I的金屬絡合物，或者如果R5代表保護基，則可在按照本領域已知的方法于隨后的步驟中斷裂這些保護基后與至少一種原子數為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或者金屬鹽反應，然后如果需要，任選存在的酸性氫原子可被無機和/或有機堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子取代。
全文摘要
本發明涉及通式I包含全氟烷基和糖基的絡合物其中R代表通過1－OH位置或者1－SH位置連接的單糖或者寡糖基；R
文檔編號A61K49/04GK1468234SQ01817110
公開日2004年1月14日 申請日期2001年7月23日 優先權日2000年8月11日
發明者約翰尼斯·普拉策克, 彼得·馬雷斯凱, 烏爾里西·尼德巴爾拉, 貝恩德·勒杜凱爾, 漢斯-約阿希姆·魏因曼, 貝恩德·料塞爾維茨, 勒杜凱爾, 料塞爾維茨, 及⑾Ｄ貳の閡蚵, 約翰尼斯 普拉策克, 西 尼德巴爾拉, 馬雷斯凱 申請人:舍林股份公司