專利名稱：流體磁性凈化器的制作方法
技術領域：
本發明是一種基于磁性顆粒的流體中有害物質清除器，可用于清除血液等流體中的有害分子，分子聚集體、以及細胞等微小顆粒等，特別是可用于清除血液中的有害蛋白(如低密度脂蛋白)、病毒(如艾滋病毒)、細胞(如腫瘤細胞)，屬于生物醫學工程設備制造的技術領域。
背景技術：
近年來，心血管病、腫瘤已成為威脅人類健康的重大疾病。其發生率大幅度增加，發生趨于低齡化。心血管病主要用藥物控制，只能減緩病情的進一步發展。腫瘤的治療主要為手術治療、放療、化療等方法。治療效果有限，特別是晚期病人的治愈率很低。艾滋病的危害在我國愈來愈受到人們的關注，而目前，人們還沒有有效的治療HIV的方法。
心血管病的一個重要因素是血液中存在過量的低密度脂蛋白，清除這些蛋白，對于改善心血管疾病具有重要的價值。腫瘤病情發展的一個主要因素是腫瘤細胞的轉移。它是由腫瘤細胞通過血液、淋巴液等體液轉移到身體的其他組織和器官上引起的。阻止腫瘤細胞通過體液轉移，可減輕或解決腫瘤細胞的擴散，達到減緩病情、治愈腫瘤的目的。艾滋病治療的一個重要難題是血液中存在大量的HIV病毒，藥物的作用由于病毒的變異而失效。病毒的變異是與病毒的數量有關。如果我們能夠大量地清除血液中的病毒，將大大降低體內的病毒含量，從而降低病毒變異對治療的影響。
目前，從血液中分離有害物質的實驗室方法較多。例如離心方法、膜吸附方法等。但這些方法目前尚不能直接應用于臨床。主要原因有下面幾個方面(1)血液成份比較復雜，很難用離心或膜吸附的方法把蛋白、病毒、或腫瘤細胞等從復雜的血細胞中分離出來；(2)體液中存在大量的細胞，一般直接過濾方法很容易堵塞過濾通道；(3)對于早中期的患者，血液中的有害物質很少。目前的過濾方法不能對大量血液中微量有害物質實現有效的分離。(4)疾病發展過程中有害物質將會不斷進入血液、淋巴液中，分離和過濾要求適時在體進行。但目前的方法只能是離體操作，僅在有特殊條件的醫院才能開展血液細胞的分離工作，并且成本很高。目前，臨床上還沒有用于直接從血液、淋巴液中分離有害物質的器件。
發明內容
技術問題本發明的目的是提供一種基于磁性顆粒的流體磁性凈化器，該凈化器能在血液等體液中實現有害物質的在線分離，能夠實現對大流量體液中的極微量的蛋白、病毒、和細胞進行分離、富集、和滅活。
技術方案本發明提出了一種流體磁性凈化器，由過濾部分、物質捕獲部分所組成，該凈化器集成在一塊芯片材料上，形成一個帶有流體引入口和凈化后流體導出口的流體器件；在流體引入口的進端與泵相接，泵的輸出端接進口端通路選擇器，進口端通路選擇器的輸出端接流體反應腔中的流體池，在流體池的進端和出端分別設有軟磁性網狀或柵狀隔欄，在流體池的中部設有活性磁性微球，在流體池的外部設有外加磁場控制器，在流體池的輸出端接出口端通路選擇器，出口端通路選擇器的輸出端接凈化后流體導出口。在流體進入流體池之前可經過泵或其他形式的方式補充流體能量。所述的流體器件中的軟磁性網狀或柵狀隔欄位于流體池中，其磁場由包在流體池外面的外加磁場控制器控制。
所述的流體器件中的活性磁性微球顆粒表面固定有蛋白質，如抗體、抗原、受體。
在流體池的外部設有能使活性磁性微球顆粒上捕獲的物質變性、失活的外加的光、電、聲、化學物質。
流體反應腔由多個并聯的流體池所組成，各個流體池的兩端分別與進口端通路選擇器和出口端通路選擇器相連通。
所述的芯片材料為玻璃、硅片、石英、塑料、PCB板中的一種。在流體池中或流體池外設置有采樣測試點，由傳感器來檢測流體池中聚集的細胞數量。
本發明是一個帶有流入和流出端口的流體器件，其中有磁性控制部件和含有磁性顆粒，通過組裝在磁性顆粒上功能材料捕獲血液中特定有害物質。該流體器件中的磁性顆粒表面固定的是蛋白質，如抗體、抗原、受體等。該流體器件是由管道、流體泵、流體反應腔等組成。流體器件中有磁性控制部件，它可以是安裝在流體器件外可控磁場，也可以是一種由若干軟鐵磁性材料構建的柵狀或網狀結構，其磁性通過外界的磁場控制。該流體器件中的流體反應腔可以是管道的一部分。
有益效果本發明提出的流體磁性凈化器具有如下優點(1)本流體磁性凈化器的一個十分重要的結構特點是帶有流體池的顆粒阻擋結構是通過磁性發揮阻擋作用，而不是采用尺寸阻擋，因此較大的細胞被阻擋在阻擋器前面時，它們不會停留在流體通道的前面，造成通道的阻塞，從而可以在保證較大流體通量的情況下，實現腫瘤等體積較大細胞的分離。
(2)本流體磁性凈化器的另一個特點是把多個帶有流體池的流體阻擋結構并聯或串聯在一起，實現多級并聯過濾和連續操作，大大提高腫瘤細胞、病毒和有害蛋白的過濾效率。即可以對血液中的大量有害物質(如有害蛋白、病毒、或有害細胞等)進行有效過濾，也可以對血液中微量有害物質(如有害蛋白、病毒、或有害細胞等)進行可靠和有效的清除。
(3)在流體磁性凈化器中加入可捕捉相應細胞的蛋白質分子，或引入細胞傳感器，如電導細胞傳感器、光散射傳感器等對分離的細胞數量進行檢測。
(4)在流體磁性凈化器中通過超聲細胞破碎、電壓擊穿破碎、光照滅活細胞、加熱滅活細胞等。這些滅活的有害物質(如有害蛋白、病毒、或有害細胞等)碎片重新進入人體后，有可能激活人體對有害物質(如有害蛋白、病毒、或有害細胞等)的免疫系統，增強人體對于有害物質(如有害蛋白、病毒、或有害細胞等)的免疫作用。
(5)本流體磁性凈化器運用微加工技術進行。流體磁性凈化器的體積可以很小，便于病人隨身的安裝和攜帶，可適時對人體內的病變細胞加以清除；甚至可植入體內進行有害物質(如有害蛋白、病毒、或有害細胞等)的清除。
(6)該流體器件可進行大批量化生產，利用的資源少，批量化生產成本低。
本發明的目的就是設計一種基于磁性顆粒的流體器件，可以對大流量體液中有害物質與磁性顆粒表面的功能分子進行高效特異性結合，并通過器件中外加磁場控制磁性顆粒的運動，達到分離和清除體液中有害物質的作用，且能避免產生流道堵塞的現象。并且對于被分離出的蛋白、病毒、或腫瘤細胞，通過物理(光、電、聲和熱)或化學的處理后，變性失活，可直接進入血液循環。從而實現實時在線清除血液中有害物質的作用。
圖1是本發明提出的流體磁性凈化器的結構示意圖。其中1、流體引入口，2、泵，3、采樣測試點，41、進口端通路選擇器，42、出口端通路選擇器，5、軟磁性網狀或柵狀顆粒阻擋器，6、活性磁性微球，7、外加磁場控制器，8、凈化后流體導出口。
圖2是軟磁性網狀或柵狀顆粒阻擋器51為一種網孔狀結構a、柵狀結構b、狹縫狀結構c的示意圖。
圖3是活性磁性微球6的結構示意圖。其中61、磁性內核，62、無機物或有機分子形成的殼層，63、捕獲分子。
具體實施例方式
具體來說，本發明的流體磁性凈化器的主要特征為1)、在一個封閉的流體通道中有流體的輸入和輸出端口，在流體的輸入和輸出端口之間設置流體池9，內設軟磁性網狀或柵狀顆粒阻擋器5；2)、在鄰近軟磁性網狀或柵狀顆粒阻擋器旁有流體池；3)、在器件的流體通路上包含的流體池和顆粒阻擋結構組成的復合結構可以是多個聯結在一起的組合結構。即該過濾器由一個封閉的流體通道作為流體磁性凈化器腔體，在流體磁性凈化器腔體的兩端設有流體輸入端口1和凈化后流體導出口8，在流體的輸入端口1和凈化后流體導出口8之間設置過濾裝置即軟磁性網狀或柵狀顆粒阻擋器5。該凈化器集成在一塊芯片材料上，形成一個帶有流體引入口1和凈化后流體導出口8的流體器件；在流體引入口1的進端與泵2相接，泵2的輸出端接進口端通路選擇器41，進口端通路選擇器41的輸出端接流體反應腔中的流體池9，在流體池9的進端和出端分別設有軟磁性網狀或柵狀隔欄5，在流體池9的中部設有活性磁性微球6，在流體池9的外部設有外加磁場控制器7，在流體池9的輸出端接出口端通路選擇器42，出口端通路選擇器42的輸出端接凈化后流體導出口8。所述的流體器件中的軟磁性網狀或柵狀隔欄5位于流體池9中，其磁場由包在流體池9外面的外加磁場控制器7控制。所述的流體器件中的活性磁性微球6顆粒表面固定有蛋白質，如抗體、抗原、受體。在流體池9的外部設有能使活性磁性微球6顆粒上捕獲的物質變性、失活的外加的光、電、聲、化學物質。
流體反應腔由多個并聯的流體池9所組成，各個流體池9的兩端分別與進口端通路選擇器41和出口端通路選擇器42相連通。
所述的芯片材料為玻璃、硅片、石英、塑料、PCB板中的一種。在流體池中或流體池外設置有采樣測試點3，由傳感器來檢測流體池中聚集的細胞數量。
流體磁性凈化器中的顆粒阻擋結構可以是網狀、柵狀、狹縫狀的顆粒阻擋結構中的任意一種、二種或全部三種結構組合形成的復合結構。(如圖2)。
本發明還可在流體池中或流體池外設置傳感器來檢測流體池中聚集的細胞數量。細胞檢測傳感器可以選擇電極傳感器、光散射傳感器、聲學傳感器、熱能傳感器等。
本發明還可在流體池中或流體池外設置用于滅活裝置。細胞滅活裝置可以選擇電擊穿方式、紫外等光滅活方式、超聲振動細胞滅活方式、加熱滅活方式等，使磁性顆粒上捕獲的物質變性、失活。
本發明還可在流體磁性凈化器中設置加入殺滅細胞的化學物質的裝置。化學物質的引入可以通過微流體通道進行，通過閥和泵來控制化學物質的加入量；也可以預先裝入流體磁性凈化器中，通過電場、磁場、光能、聲能、熱能等以及它們的組合來控制藥物的釋放，達到細胞滅活的目的。
本發明的流體磁性凈化器可以在流體磁性凈化器腔體的流道上設置流體泵，從而可以把體液直接泵入流體磁性凈化器的流體通道內，并控制體液的流速。
本發明的流體磁性凈化器芯片材料主要有玻璃、硅片、石英、塑料、PCB板等。采用腐蝕或注塑的方法在基體的表面加工出流體腔或者流體槽。石英絕緣性能良好，紫外光透過性強，是電泳分析理想基材。聚合物材料適用于廉價的批量生產。硅片因為IC工藝也適用于大批量生產，但由于其半導體材料，施加高壓從現實的使用角度不可行。
本發明的流體磁性凈化器的主要材料也可直接用高分子流體管道構成。通過把管道彎曲成微單元，或繞在磁性、加熱、或振動等載體上，構建流體器件。本發明的流體磁性凈化器可以在很大的體液流量下對微量的有害物質(如有害蛋白、病毒、或有害細胞等)進行分離；當檢測器指示出在流體池中聚集存在有一定量的有害物質(如有害蛋白、病毒、或有害細胞等)后，實施滅活操作。在實際應用中，流體引入口和凈化后流體導出口可直接接入人體血管，對血液進行凈化操作。
該凈化器的凈化過程為動態的吸附過程，每一個支路的流體池外部設有電磁線圈。改變線圈內電流方向，產生與流體流動方向相同和相反方向的交變磁場。在流體進入流體池之前可經過泵或其他形式的方式補充流體能量。
實施例1在硅片、玻璃、陶瓷、或金屬等基板材料上制備一層光敏感的材料，根據設計好的微結構光掩模板，進行光學曝光，顯影后在基板上形成光敏感材料的凹凸結果。用濕法腐蝕或干法腐蝕在基板上制備出兩套并聯微流體的結構，如輸入、輸出流道端口、流體池流體通道等，流入流出端口中間固定兩個由不銹鋼鋼絲織成的孔徑大于50微米的磁性微球阻擋結構，輸入和輸出端各安裝上一個三通閥，輸入端接上一個蠕動泵以提高流體的動力。在流體池的外端加上旋轉磁場。完成各種結構制備后，用硅片、玻璃板、塑料、金屬或陶瓷板對上述制備的器件進行封裝。上述材料在使用之前或使用過程中其表面進行處理，使其成為生物相容性的材料，并對生物體不構成損害。當器件封裝完成后，對器件內的材料表面在進行化學處理，使之具有抗血液凝固的特性。將整套設備進行滅菌操作，將經過無菌操作的連有蛋白質的磁性微球置于流體池中兩個磁性微球阻擋結構中間，即可進行凈化操作。
實施例2在硅片、玻璃、陶瓷、或金屬等基板材料上制備一層光敏感的材料，根據設計好的微結構光掩模板，進行光學曝光，顯影后在基板上形成光敏感材料的凹凸結果。在上述的凹凸結構上涂敷一層可以聚合的高分子材料(如塑料、橡膠等)。待高分子材料固化后，使之與基板分離，在高分子材料表面上制備出制備出兩套并聯微流體的結構，如輸入、輸出流道端口、流體池流體通道等，流入流出端口中間固定兩個由不銹鋼鋼絲織成的孔徑大于50微米的磁性微球阻擋結構，輸入和輸出端各安裝上一個三通閥，輸入端接上一個蠕動泵以提高流體的動力。在流體池的外端加上旋轉磁場。完成各種結構制備后，用硅片、玻璃板、塑料、金屬或陶瓷板對上述制備的器件進行封裝。上述材料在使用之前或使用過程中其表面進行處理，使其成為生物相容性的材料，并對生物體不構成損害。當器件封裝完成后，對器件內的材料表面在進行化學處理，使之具有抗血液凝固的特性。將整套設備進行滅菌操作，將經過無菌操作的連有蛋白質的磁性微球置于流體池中兩個磁性微球阻擋結構中間，即可進行凈化操作。
實施例3根據設計好的微結構，制備出相應的塑料或橡膠的精密模具。直接應用微鑄造技術，制備各種塑料或橡膠的微流體結構，如輸入輸出流道端口，流體阻擋結構、流體池、流體通道等。在流體池中磁性微球表面固定有抗低密度脂蛋白的抗體，用以捕捉有害物質(如有害蛋白、病毒、或有害細胞等)。完成各種結構制備后，進行裝配和封裝，所用材料應為無生物學毒性的材料。當器件封裝完成后，對器件內的材料表面在進行化學處理，使之具有抗血液凝固的特性。將整套設備進行滅菌操作，將經過無菌操作的連有蛋白質(如抗體、受體、抗原)的磁性微球置于流體池中兩個磁性微球阻擋結構中間，即可進行凈化操作。
實施例4在硅片、玻璃、陶瓷、或金屬等基板材料上制備一層光敏感的材料，根據設計好的微結構光掩模板，進行光學曝光，顯影后在基板上形成光敏感材料的凹凸結果。用濕法腐蝕或干法腐蝕在基板上制備出各種微流體的結構，如輸入輸出流道端口，流體阻擋結構、流體池、流體通道等。完成各種結構制備后，用玻璃板、石英等透明材料對上述制備的器件進行封裝。上述材料在使用之前或使用過程中其表面進行處理，使其成為生物相容性的材料，并對生物體不構成損害。當器件封裝完成后，對器件內的材料表面在進行化學處理，使之具有抗血液凝固的特性。
用透明材料封裝的流體磁性凈化器可以用光學裝置檢測流體池中的磁性微球上的分子的富集情況，并應用光能來破壞收集的蛋白質分子或細胞。
實施例5根據設計好的微結構，制備出相應的塑料或橡膠的精密模具。直接應用微鑄造技術，制備各種塑料或橡膠的微流體結構，如輸入輸出流道端口，流體阻擋結構、流體池、流體通道等。完成各種結構制備后，將微型檢測器、和(或)蛋白或細胞滅活微器件進行裝配在流體磁性凈化器的一個或多個微流體池中，并進一步進行整個器件的封裝。所用材料和器件應為無生物學毒性的材料。當器件封裝完成后，對器件內的材料表面在進行化學處理，使之具有抗血液凝固的特性。
流體磁性凈化器與一個流體蠕動泵連接在一起，控制體液的流量。同時流體磁性凈化器與控制微型檢測器、滅活微器件或蠕動泵的微電路系統集成在一體，加上數字顯示器和微鍵盤成為一個便攜式的流體磁性凈化器。
實施例6根據設計好的微結構，制備出相應的塑料或橡膠的精密模具。直接應用微鑄造技術，制備各種塑料或橡膠的微流體結構，如輸入輸出流道端口，流體阻擋結構、流體池、流體通道等。完成各種結構制備后，將細胞微型檢測器裝配在流體磁性凈化器的一個或多個微流體池中，并進一步進行整個器件的封裝。所用材料和器件應為無生物學毒性的材料。當器件封裝完成后，對器件內的材料表面在進行化學處理，使之具有抗血液凝固的特性。
將超聲滅活器件緊密組裝在流體磁性凈化器的流體池的外部。當流體池中聚集一定量的細胞或蛋白質分子時，開啟超聲滅活裝置，將收集的細胞或蛋白分子破碎。
流體磁性凈化器與一個流體蠕動泵連接在一起，控制體液的流量。同時流體磁性凈化器與控制細胞或蛋白質分子微型檢測器、超聲細胞滅活裝置和蠕動泵的微電路系統集成在一體，加上數字顯示器和微鍵盤成為一個便攜式的流體磁性凈化器。
權利要求
1.一種流體磁性凈化器，由過濾部分、物質捕獲部分所組成，其特征在于該凈化器集成在一塊芯片材料上，形成一個帶有流體引入口(1)和凈化后流體導出口(8)的流體器件；在流體引入口(1)的進端與泵(2)相接，泵(2)的輸出端接進口端通路選擇器(41)，進口端通路選擇器(41)的輸出端接流體反應腔中的流體池(9)，在流體池(9)的進端和出端分別設有軟磁性網狀或柵狀隔欄(5)，在流體池(9)的中部設有活性磁性微球(6)，在流體池(9)的外部設有外加磁場控制器(7)，在流體池(9)的輸出端接輸出出口端通路選擇器(42)，出口端通路選擇器(42)的輸出端接凈化后流體導出口(8)。
2.根據權利要求1所述的流體磁性凈化器，其特征在于所述的流體器件中的軟磁性網狀或柵狀隔欄(5)位于流體池(9)中，其磁場由包在流體池(9)外面的外加磁場控制器(7)控制。
3.根據權利要求1所述的流體磁性凈化器，其特征在于所述的流體器件中的活性磁性微球(6)顆粒表面固定有蛋白質，如抗體、抗原、受體。
4.根據權利要求1所述的流體磁性凈化器，其特征在于在流體池(9)的外部設有能使活性磁性微球(6)顆粒上捕獲的物質變性、失活的外加的光、電、聲、化學物質。
5.根據權利要求1所述的流體磁性凈化器，其特征在于流體反應腔由多個并聯的流體池(9)所組成，各個流體池(9)的兩端分別與進口端通路選擇器(41)和出口端通路選擇器(42)相連通。
6.根據權利要求1所述的流體磁性凈化器，其特征在于所述的芯片材料為玻璃、硅片、石英、塑料、PCB板中的一種。
7.根據權利要求1所述的流體磁性凈化器，其特征在于在流體池中或流體池外設置有采樣測試點(3)，由傳感器來檢測流體池中聚集的細胞數量。
全文摘要
流體磁性凈化器是一種基于磁性顆粒的流體中有害物質清除器，可用于清除血液等流體中的有害分子，分子聚集體、以及細胞等微小顆粒等，特別是可用于清除血液中的有害蛋白(如低密度脂蛋白)、病毒(如艾滋病毒)、細胞(如腫瘤細胞)，該凈化器集成在一塊芯片材料上，形成一個帶有流體引入口和出口的流體器件；在流體引入口的進端與泵(2)相接，泵的輸出端接進口端通路選擇器(41)后接流體反應腔中的流體池(9)，在流體池的進端和出端分別設有軟磁性網狀或柵狀隔欄(5)，在流體池的中部設有活性磁性微球(6)，在流體池的外部設有外加磁場控制器(7)，在流體池的輸出端接輸出三通閥，出口端通路選擇器的輸出端(42)接凈化后流體導出口。
文檔編號A61M1/00GK1569266SQ20041001486
公開日2005年1月26日 申請日期2004年5月10日 優先權日2004年5月10日
發明者郭小英, 王永寧, 唐祖明, 陸祖宏, 張春秀, 楊玉志, 張盛友 申請人:東南大學