專利名稱：一種治療冠心病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療冠心病的藥物組合物，尤指一種以中草藥為原料利用特殊提取方法經過特定工藝制成的藥物組合物。
背景技術：
隨著生活水平的提高、世界人口老齡化及發病群體的年輕化，心腦血管病人逐年增加，已經成為危害人類健康的第二大疾病。心絞痛是一種由心肌暫時缺血、缺氧所引起的，以發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合癥。冠心病心絞痛是指由于冠狀動脈硬化或痙攣導致心肌缺血、缺氧所引起的心絞痛，約占心絞痛患者的90％。
目前治療心絞痛的方法以擴張血管、降低血黏度、抗血小板聚集、抗凝血為主。應用的傳統西藥為硝酸酯、亞硝酸酯類、β-受體阻制劑、鈣拮抗劑等，但是均存在較大的毒副作用，不宜長期服用，多為癥狀性的治療而對病程進展無較大作用。例如服用硝酸甘油后有時會出現頭脹、頭內跳痛、心跳加快，甚至昏厥[參見新編藥物學[第14版)264頁]，近年來又發現有致嚴重低血壓[參見中國現代醫學雜志1997；7(4)42；陜西醫學雜志1996；25(5)315]、易產生耐受性[參見南方護理雜志1996；3(5)7-9]等問題，阻礙了其在臨床上的應用。
雖然亦有不少治療心絞痛的中成藥，其中丸、散、膏、丹、湯劑早已成為古老的歷史，現代人極少應用。目前市場上有普通復方丹參片劑和膠囊等制劑出售，但普通片劑、膠囊生產工藝較落后，有效成分含量低，無質量控制標準，需口服經胃腸道吸收，在肝臟發生首過效應后吸收入血，生物利用度低，吸收慢，并不能適合心絞痛病人的急救之需。
發明內容
本發明的目的在于提供一種具有高效、速效、長效的治療冠心病的藥物組合物。
本發明的另一目的是提供了上述藥物組合物的藥理作用。
本發明通過以下方案予以實施
取粉碎的丹參、三七和冰片藥材；將丹參和三七藥材以及適量的堿，加水提取，濾過，合并濾液，并將濾液適當濃縮；在濃縮液中加入乙醇進行醇沉，靜置，上清液回收乙醇，濃縮成浸膏；將所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，制成制劑。
具體步驟如下1.取一定量的丹參、三七和冰片，備用；2.將上述丹參、三七中加入適量的堿，加熱提取2～4次，每次加水量為藥材量的4～8倍，煮提液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.30(80±5℃)；3.在上述步驟2所述濃縮液中加入95％乙醇，使醇濃度為50～85％，靜置4～24小時，上清液濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.15～1.45(55～60℃)的浸膏；4.將所得浸膏和上述比例冰片與輔料混和均勻后，制成制劑。
其中，步驟1中所述的各藥物，其配方配比為(以重量百分含量計)丹參20％～97％、三七2％～80％、冰片0.2％～3％；最佳配比為(以重量百分含量計)丹參82.87％、三七16.21％、冰片0.92％；步驟2所述的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉，優選為碳酸氫鈉，加入量為藥材量的1.0％～3.0％，優選1.4％～1.9％，最佳為1.81％；提取次數優選為2次，第一次加水量為藥材量的4倍，提取2小時，第二次加水量為藥材量的3倍，提取1小時；濾液濃縮至相對密度1.20(75±1℃)；步驟3中加入高濃度乙醇沉淀，使含醇達到65％～70％，最佳濃度為68％；靜止時間為8～12小時，最佳為10小時；濃縮回收乙醇至相對密度為1.35～1.40(55～60℃)，最佳為1.38(55～60℃)；步驟4中可以制成任意一種藥劑學上可以接受的劑型，其中優選劑型為滴丸劑，其形狀為紅棕—棕黑色圓珠狀，大小均勻。
本發明的藥物的滴丸劑制備方法主要為將上述所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，加熱化料，移入滴丸機的滴罐，藥液滴至低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸。
其中輔料為聚乙二醇-6000，其凝點53～58℃，加入量為浸膏與冰片重量的2～6倍，優選2～4倍，最佳為3倍；化料溫度為60～100℃，最佳溫度為85℃；液體石蠟的溫度為0～10℃，最佳為5～10℃；丸重為5～50mg/粒，直徑1.95～4.29mm。
本發明是利用現代特殊提取工藝和高科技的質控手段，提高有效成分的含量和質量控制標準，真正保證藥物的安全性和有效性。本發明的優選劑型滴丸劑，能充分發揮劑型優勢。滴丸劑可稱之為固體溶液，藥物以分子狀態均勻分散在基質中，形成均勻的固體分散體，可以保證單劑量給藥準確；藥物微粒包埋在基質中，無空隙，隔絕空氣，增加了藥物的穩定性；藥物與基質共熔后使藥物均勻分散在基質中，冷凝形成極細的結晶，有利于溶解吸收，迅速發揮療效、提高生物利用度、降低副作用；藥物經舌下含服，避免首過效應，生物利用度高；有效成分經口腔粘膜直接吸收入血，發揮療效，可達到速效之目的。
下面通過對發明藥物組合動物實驗的闡述，說明其在制藥中應用的有益效果。
對大鼠缺血再灌注心肌損傷的保護作用本研究探討本發明藥物組合物對大鼠缺血再灌注心肌損傷，尤其是心肌細胞凋亡的影響。
1.動物模型Wistar品系雄性大鼠，麻醉開胸，維持呼吸，于左心耳與肺動脈圓錐間環繞左冠狀動脈，并進行結扎。
2.方法將大鼠隨機分為5組①假手術組(sham-operated control)，生理鹽水灌胃，1ml/天，共4天；②心肌缺血再灌注組(M-IR)，灌胃方法同上；③本發明藥物組合物I組(DSPI)以150ml/kg/天溶于1ml生理鹽水中，灌胃(方法同上)；④本發明藥物組合物II組(DSPII)，以300ml/kg/天，其余方法同DSPI；⑤本發明藥物組合物III組(DSPIII)，以450ml/kg/天，其余方法同DSPI。
測定指標2.1心肌梗死范圍測定動物處死前再次結扎左冠脈，心室內注入1％的伊文氏蘭后取出，以PBS漂洗，冰凍1h。去除多余組織后，于1％TTC中染色30min(37℃)。以稱重法計算心肌缺血危險區(伊文氏蘭未染區)、梗死區(TTC未染區)。
2.2心肌凋亡細胞原位標記檢測與分析每一心臟取3個不同部位的切片各1張，按末端脫氧核糖核酸轉移酶(TdT酶)介導的帶熒光的duPT缺口末端標記法(TdT-mediateflourescein-duTP nick end labeling，TUNEL)標記心肌凋亡細胞核中DNA3′-OH末端。選擇5個視野，每個視野計數300個心肌細胞中陽性細胞數以平均計算陽性細胞數所占百分比作為心肌細胞凋亡陽性指數(apoptotic index，AI)3.結果
3.1心肌梗死范圍的變化假手術7h未見心肌梗死現象；心肌缺血1h再灌注6h后心肌梗死明顯；本發明藥物組合物(DSP)能縮小缺血再灌注心肌梗死范圍，且隨劑量增加，心肌梗死范圍縮小顯著見表1。
表1各組心肌梗死范圍的變化
注與M-IR組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與I組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與II組比較，◇P＜0.05。
3.2心肌凋亡細胞的改變較大量的DSP能明顯降低缺血再灌注心肌細胞的凋亡數量，且AI隨著DSP劑量的增加而下降，見表2.2。
表2各組心肌細胞凋亡細胞數量的變化
注與Sham-control組比較，*P＜0.01；與M-IR組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與I組比較，P＜0.05，◇◇P＜0.01；與II組比較，▲P＜0.05結論本研究表明本發明藥物組合物能明顯縮小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范圍，進一步顯示本發明藥物組合物對缺血心肌細胞再灌注心肌細胞壞死性變化有良好的保護作用。
具體實施例方式
下面列舉制備方面的實施例進一步詳細說明本發明，該實施例僅用于說明本發明而對本發明并沒有限制。
實施例11.配方用量丹參41.06g三七8.03g冰片0.46g輔料聚乙二醇-6000 18g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對密度1.20(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在68％，靜置10小時。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.38(55～60℃)的浸膏。
3.產品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。
1.產品的特征產品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。
產品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
實施例21.配方用量丹參31.12g三七9.21g冰片0.50g輔料聚乙二醇-6000 20g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.40g碳酸氫鈉，加2倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入8倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對密度1.10(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在50％，靜置8小時。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.35(55～60℃)的浸膏。
3.產品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。
4.產品的特征產品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。產品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
實施例31.配方用量丹參31.12g三七9.21g冰片0.50g輔料聚乙二醇-6000 20g
制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.40g碳酸鈉，加2倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入8倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對密度1.10(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在50％，靜置8小時。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.35(55～60℃)的浸膏。
3.產品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。
4.產品的特征產品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。產品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
實施例41.配方用量丹參59.36g三七6.38g冰片0.34g輔料聚乙二醇-6000 21g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入1.97g碳酸氫鈉，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入5倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對密度1.10(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在85％，靜置8小時。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.40(55～60℃)的浸膏。
3.產品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度100℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。
4.產品的特征產品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。產品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
實施例51.配方用量丹參59.36g三七6.38g冰片0.34g輔料聚乙二醇-6000 21g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入1.97g碳酸鈉，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入5倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對密度1.10(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在85％，靜置8小時。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.40(55～60℃)的浸膏。
3.產品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度100℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。
4.產品的特征產品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。產品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
實施例6
1.配方用量丹參10g三七38.5g冰片1.5g輔料聚乙二醇-6000 18g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對密度1.20(75±1℃)，緩緩加95％的乙醇，使藥液含醇濃度在68％，靜置10小時。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.38(55～60℃)的浸膏。
3.產品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。
4.產品的特征產品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。
產品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34415％mm。
實施例71.配方用量丹參15g三七34g冰片1g輔料聚乙二醇-6000 18g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對密度1.20(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在68％，靜置10小時。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.38(55～60℃)的浸膏。
3.產品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。
4.產品的特征產品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。
產品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
權利要求
1.一種治療冠心病的藥物組合物，其特征在于采用下述步驟制得1.取一定量的丹參、三七和冰片，備用；2.將上述丹參、三七中加入適量的堿，加熱提取2～4次，每次加水量為藥材量的4～8倍，煮提液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.30(80±5℃)；3.在上述步驟2所述濃縮液中加入95％乙醇，使醇濃度為50～85％，靜置4～24小時，上清液濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.15～1.45(55～60℃)的浸膏；4.將所得浸膏和上述比例冰片與輔料混和均勻后，制成制劑。
2.據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟1中各原料的重量配比是丹參20％～97％、三七2％～80％、冰片0.2％～3％。
3.據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于各原料的重量配比是丹參82.87％、三七16.21％、冰片0.92％。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟2所述的堿選自碳酸鈉或碳酸氫鈉，加入量為藥材量的1.0％～3.0％。
5.根據權利要求1或4所述的藥物組合物，其特征在于所述的堿為碳酸氫鈉，加入量為藥材量的1.81％。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟2中所述的提取次數為2次，第一次架水量為藥材量的4倍，第二次加水量為藥材量的3倍，濾液濃縮是指濃縮至相對密度1.20(75±1℃)。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟3中所述乙醇的加入量為使醇沉溶液的醇濃度達到50～85％。
8.根據權利要求1或7所述的藥物組合物，其特征在于所述乙醇的加入量為使醇沉溶液的醇濃度達到68％。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟2中所述靜置時間為10小時，濃縮浸膏的相對密度為1.38(55～60℃)。
10.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟4中所述制劑可以是任何一種藥劑學上所說的劑型。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于優選劑型為滴丸劑。
12.根據權利要求1或11所述的藥物組合物，其特征在于所述滴丸劑的制備方法為將權利要求1步驟3中所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，加熱化料，移入滴丸機滴罐，藥液滴至低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述輔料為聚乙二醇-6000，加入量為浸膏和冰片重量的2～6倍。
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其特征在于所述輔料聚乙二醇-6000的加入量為浸膏和冰片重量的3倍。
15.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的步驟如下1.取重量配比為丹參82.87％、三七16.21％、冰片0.92％的藥材，備用；2.將上述丹參、三七中加入適量的碳酸氫鈉，加入量為藥材量的1.81％，加熱提取2次，第一次架水量為藥材量的4倍，提取2小時，第二次加水量為藥材量的3倍，提取1小時，煮提液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.20(75±1℃)；3.在上述步驟3所述濃縮液中加入95％乙醇，使醇濃度為68％，靜置10小時，上清液濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.38(55～60℃)的浸膏；4.將所得浸膏和上述比例冰片與輔料混和均勻后，加入聚乙二醇-6000，混合均勻，加熱至85℃，化料，移至滴丸機中，藥液滴至7～8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除油，得到產品。
全文摘要
本發明涉及一種治療冠心病的藥物組合物，尤指一種以中草藥為原料利用特殊提取方法經過特定工藝制成的藥物組合物。具體地，取三七、丹參和冰片，加堿提取，濃縮，醇沉，回收醇，加入輔料，制成制劑。
文檔編號A61K9/20GK1714819SQ20041001982
公開日2006年1月4日 申請日期2004年6月30日 優先權日2004年6月30日
發明者楊悅武, 閆希軍 申請人:天津天士力制藥股份有限公司