專利名稱：含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干制劑及其制備方法
技術領域：
本發明是屬于藥物制劑領域，具體地說，涉及骨關節炎、類風濕性關節炎及其它各類非風濕性炎癥引起的疼痛等含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干制劑及其制備方法。
背景技術：
雙氯芬酸為苯乙酸類中具有代表性的消炎鎮痛藥，主要是抑制環氧化酶，阻止花生四烯酸轉化為前列腺素，它對環氧化酶的2個異構體COX-1和COX-2的作用相近，與許多傳統的非甾體抗炎藥(抑制COX-1的作用明顯高于COX-2)比較，在等效抗炎劑量下，其胃腸道反應相對較輕。雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸鉀是目前常用的非甾體抗炎藥中抗炎鎮痛作用較強的藥物之一，具有顯著的抗風濕，消炎，止痛和解熱作用，其抗炎作用比氟芬那酸、甲芬那酸強，比阿司匹林強26-50倍，鎮痛作用比阿司匹林、消炎痛、氟芬那酸強，能很好的解除關節疼痛，消腫，改善其活動，同時具有良好的耐受性。特點是療效好，不良反應輕，劑量是滅酸類中最小者。
臨床應用表明雙氯芬酸及其鹽類藥物具有良好的抗炎、鎮痛、解熱作用。目前臨床上多用其口服制劑，如膠囊、片劑，以及外用劑型，如凝膠、乳膏等。對這些劑型，藥效受身體對藥物吸收程度的影響很大，另外，給藥和吸收的時間差使藥物有效成分延遲一定時間才能發揮作用。同時由于肝首過效應，以及口服對胃腸道的直接刺激而使療效減小，副作用增大。雙氯芬酸鹽的注射液不良反應較輕，一般耐受良好，常見的副作用除了胃腸道反應外，還有42％-45％的患者出現肌注局部較強疼痛。如果添加了利多卡因，可有效減少注射點疼痛，減少注射部位組織損傷。而且，利多卡因起效速度快，作用強度高，但作用時效較短(＜2小時)，雙氯芬酸鈉起效速度慢，但作用時效長，作用強度高，兩種藥代動力學互補的(消炎)鎮痛藥的結合使其療效更加完美，注射給藥后，首先鹽酸利多卡因在5分鐘內起效，迅速緩解關節炎患者的疼痛癥狀，隨后雙氯芬酸鈉起效，發揮其強效消炎鎮痛作用，作用時間長達12～24小時，能夠更好的控制關節炎病人的病情。雙氯芬酸鈉利多卡因注射液已由瑞士美化(Mepha)藥廠研制生產，已經藥監局批準在我國上市，規格為2ml(75mg雙氯芬酸鈉、20mg利多卡因)。
雙氯芬酸鹽如雙氯芬酸鈉在水中略溶，將其制成水溶液的現有技術采用了例如乙醇、異丙醇、丙二醇、聚乙二醇等低級醇和多元醇來溶解雙氯芬酸鹽以及進一步將所得溶液用于制備藥物制劑(如注射液)。這就極大地限制了其臨床應用，在使用中對病人的刺激性和副作用較大(例如疼痛、注射部位發炎、過敏等)。另外，含雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液對光不穩定。通常，溶液中需添加穩定劑。市售注射液采用避光的包裝材料，使成本增加。因此，如何將含有雙氯芬酸鹽的藥物制成可供注射用的具有良好溶解性和穩定性的制劑一直是人們試圖解決的問題。
發明內容
本發明為了克服以上技術的不足，提供一種含有治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的藥物制劑，該制劑質量穩定，運輸方便，貯存周期長，并且不存在使用時因乙醇等有機溶劑造成的不良反應。
本發明的另一個目的在于提供一種制備上述含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的藥物制劑的方法，該方法簡便易行，有利于大工業生產。
本發明人經過大量深入地研究發現，采用冷凍干燥工藝可有效地解決制劑的穩定性問題，通過添加表面活性劑、調節溶液的pH值等措施可以解決雙氯芬酸鹽的溶解度問題，并使含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液適宜有效并經濟地使用常規冷凍干燥工藝來制備質量穩定、運輸方便、且易貯存的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的制劑。
本發明人在研究中發現，多種藥學上可接受的增溶劑如β-環糊精、磷脂、聚維酮、泊洛沙姆等均能增加雙氯芬酸鹽的溶解性，但與利多卡因配伍時產生沉淀。而使用吐溫80，可以使上述問題得以解決。
本發明提供一種含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑，其由含有增溶作用的吐溫80、調節溶液pH值的藥學上可接受的pH調節劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，溶液的pH值大于7.0，經冷凍干燥后制得。
本發明所述的溶液其pH值優選為7.5～9.0。所述的藥學上可接受的pH調節劑可以是至少一種藥學上可接受的用于調節pH的常規或已知物質。可以是堿性化合物或緩沖系統。所述的藥學上可接受的堿性化合物可以是通常在藥學上可接受的可用于調節溶液pH值的堿性化合物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀等堿性化合物。所述的緩沖系統可以是常用或已知的在藥學上可接受的、可調節溶液pH值的緩沖系統，優選的緩沖系統包括磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽和乳酸鹽的緩沖系統。
所述的含有吐溫80、pH調節劑、賦形劑、雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，可以是以水為溶劑的溶液，可以是以有機溶劑為溶劑的溶液，也可以以水和有機溶劑為溶劑的溶液。所述的有機溶劑可以是藥學上可接受的有機溶劑。
本發明提供的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑，還可以含有藥學上可接受的水溶性賦形劑、穩定劑、鎮痛劑、緩沖劑和防腐劑等輔料的一種或一種以上的物質。
所述的藥學上可接受的水溶性賦形劑是可以用于制備凍干制劑的常規或已知的物質，例如甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、或右旋糖酐或它們的混合物，優選甘露醇。所述賦形劑的使用量是本領域常規的用量。
所述的雙氯芬酸鹽和利多卡因為藥學上可接受的鹽，優選雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸鉀和鹽酸利多卡因。
所述溶液中雙氯芬酸鹽的含量為0.75％～5％(g/ml)，利多卡因的含量為0.2％～1.4％(g/ml)。所述的吐溫80的用量為2％～10％(g/ml)，優選5％(g/ml)。
本發明提供一種含有雙氯芬酸鹽和利多卡因制劑凍干制劑的制備方法，包括以步驟(1)配制含有吐溫80、pH調節劑、藥學上可接受的水溶性賦形劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，所述溶液的pH值大于7.0；及(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。所述的雙氯芬酸鹽和利多卡因指其藥學上可接受的鹽，優選雙氯芬酸鈉和鹽酸利多卡因。
所述的含有吐溫80、pH調節劑、賦形劑、雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，可以是以水和/或有機溶劑為溶劑的溶液。所述的有機溶劑可以是藥學上可接受的有機溶劑。
在所述的第(1)步驟中，可以在加入雙氯芬酸鹽和利多卡因之前或之后、或者加入吐溫80之前或之后，或者加入pH調節劑之前或之后，或者加入賦形劑之前或之后，加入常規藥學上可接受的輔料，例如穩定劑、鎮痛劑、緩沖劑和/或防腐劑等。
在所述第(2)步驟，即冷凍干燥步驟前，所述含雙氯芬酸鹽和利多卡因溶液可按照常規方法除去熱原、過濾除菌。
所述的第(2)步驟可以是常規的或已知的冷凍干燥工藝步驟。所述的冷凍干燥工藝在無菌條件下進行的，可根據臨床制劑的需求和具體的生產設備，按照常規或已知的方法調整凍干周期。
本發明的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因凍干粉制劑，可以用2～5ml注射用水很快復溶，供臨床使用。
本發明通過添加吐溫80、調節溶液的pH值等方法，使含有雙氯芬酸鹽和利多卡因溶液穩定，含有雙氯芬酸鹽和利多卡因溶液的體積盡可能小，在解決含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶解度和穩定性問題的同時又使生產能耗大大減少，這樣可以有效并經濟地使用常規凍干工藝來制備質量穩定、運輸方便、且易貯存的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的制劑。且工藝簡單，不需要大規模的、特殊的設備，能耗低。
本發明的凍干粉制劑，在光照(4500lx)、高溫(60℃)條件下，與按照已有技術制備的對比制劑相比，有關物質明顯減少，說明本發明的凍干粉制劑比對比制劑穩定。
本發明的凍干粉制劑，不但在剛剛制備之后，而且在長期貯藏之后都能保證良好的溶解度和穩定性，便于運輸、貯存和使用。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明內容所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。
實施例1取100g吐溫-80，加入40℃左右約1200ml的注射用水中，攪拌使溶解，加入75g雙氯芬酸鈉攪拌使溶解。鹽酸利多卡因23.1g用少量注射用水溶解后在不斷攪拌下加入上述溶液中，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值到8.0左右。再加入240g甘露醇、2g亞硫酸氫鈉、0.2g依地酸二鈉攪拌使完全溶解；加注射用水至2000ml。加0.05％(g/ml)針用活性炭至藥液中，室溫攪拌30分鐘，脫炭過濾。測pH值及主藥含量。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中(每支2ml)，按常規方法冷凍干燥，封口。即得本發明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑A。
實施例2取100g吐溫-80，加入約2000ml的注射用水中，攪拌使溶解，加入75g雙氯芬酸鈉攪拌使溶解。鹽酸利多卡因23.1g用少量注射用水溶解后在不斷攪拌下加入上述溶液中，用5mol/L的磷酸三鈉鈉溶液調pH值到8.5左右。再加入240g甘露醇、2g亞硫酸氫鈉攪拌使完全溶解；加注射用水至5000ml。加0.05％(g/ml)針用活性炭至藥液中，攪拌30分鐘，脫炭過濾。測pH值及主藥含量。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中(每支5ml)，按常規方法冷凍干燥，封口。即得本發明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑B。
實施例3取200g吐溫-80，240g甘露醇、2g亞硫酸氫鈉，加入約1500ml的注射用水中，攪拌使溶解，加入75g雙氯芬酸鈉攪拌使溶解。鹽酸利多卡因23.1g用少量注射用水溶解后在不斷攪拌下加入上述溶液中，用磷酸鹽緩沖溶液調pH值到7.5左右；加注射用水至2000ml。加0.05％(g/ml)針用活性炭至藥液中，攪拌30分鐘，脫炭過濾。測pH值及主藥含量。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中(每支2ml)，按常規方法冷凍干燥，封口。即得本發明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑C。
實施例4取200g吐溫-80，加入2000ml注射用水，攪拌，加入75g雙氯芬酸鈉攪拌使溶解。鹽酸利多卡因23.1g用少量注射用水溶解后在不斷攪拌下加入上述溶液中，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值到8.0左右。再加入480g甘露醇攪拌使完全溶解；加注射用水至10000ml。調pH值到8.0。加0.05％(g/ml)針用活性炭至藥液中，室溫攪拌30分鐘，脫炭過濾。測pH值及主藥含量。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中(每支10ml)，按常規方法冷凍干燥，封口。即得本發明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑D。
實施例5取70g吐溫-80，加入40℃左右約1000ml的注射用水中，攪拌使溶解，加入75g雙氯芬酸鈉攪拌使溶解。鹽酸利多卡因23.1g用少量注射用水溶解后在不斷攪拌下加入上述溶液中，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值到9.0左右。再加入180g甘露醇、2g亞硫酸氫鈉、0.2g依地酸二鈉攪拌使完全溶解；加注射用水至1500ml。加0.05％(g/ml)針用活性炭至藥液中，室溫攪拌30分鐘，脫炭過濾。測pH值及主藥含量。用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中(每支1.5ml)，按常規方法冷凍干燥，封口。即得本發明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑E。
實施例6對實施例1制得的本發明的含有雙氯酚酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑A與市售雙氯芬酸鈉利多卡因注射液(簡稱對比制劑F)分別置光照(4500lx)、和高溫60℃下放置10天，分別于第5天和第10天進行穩定性考察，考察數據如下表。
雙氯芬酸鈉有關物質 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.01mol/L磷酸二氫鈉溶液(用磷酸調pH值至2.5)(66∶34)為流動相；檢測波長為254nm；流速1.0ml/min。理論板數按雙氯芬酸鈉峰計算應不低于2000。
測定法 取本品適量(約相當于雙氯芬酸鈉25mg)，置50ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(應立即進樣)；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度使主成分色譜峰高約為滿量程的20％；再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的1.5倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，計算雜質峰面積與對照品溶液主峰的面積百分比。(相對保留時間為雙氯芬酸鈉峰0.3以下的峰除外)。
利多卡因有關物質 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-醋酸溶液(取冰醋酸50ml，加水930ml，混勻，用1mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至3.4)(40∶60)為流動相；檢測波長為234nm；流速1.0ml/min。理論板數按2，6-二甲基苯胺峰計算不低于2000。
測定法 取本品適量(約相當于利多卡因20mg)，用水溶解并稀釋至10ml，搖勻，作為供試品溶液；精密量取2，6-二甲基苯胺10.2μl(約相當于2，6-二甲基苯胺10mg)，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取對照品溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度使主成分色譜峰高約為滿量程的20％；再精密量取供試品溶液和對照品溶液各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至雙氯芬酸鈉被洗出，供試品溶液的色譜圖中在對照品主峰保留時間相應處如顯雜質峰，計算雜質峰面積與對照品溶液主峰的面積百分比。
含量測定 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-磷酸二氫銨溶液(取磷酸二氫銨1.0g，乙酸鈉1.0g，加300ml水使溶解)(33∶67)為流動相；檢測波長為230nm。理論板數按利多卡因峰計算應不低于2000。
測定法 取裝量差異項下的內容物，混勻，精密稱取適量(約相當于雙氯芬酸鈉90mg，利多卡因24mg)，置50ml量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻；再精密量取5ml置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取利多卡因對照品約24mg，置50ml量瓶中，加0.5mol/L鹽酸溶液0.7ml使溶解，加10ml乙醇，搖勻，再精密稱取在105℃干燥至恒重的雙氯芬酸鈉對照品約90mg，置同一50ml量瓶中，再加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，再用流動相精密稀釋10倍，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
表1本發明的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑與對比制劑在光照(4500lx)下穩定性對比
表2本發明的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑與對比制劑在高溫(60℃)下穩定性對比
注“有關物質”是指主藥中存在的合成原料、中間體、副產物及可能的降解產物等雜質。
由以上結果可見，本發明的凍干粉制劑，在相同實驗條件下，與對比制劑F相比，有關物質明顯減少，說明本發明的凍干粉制劑比對比制劑F穩定。
將本發明的凍干粉制劑A與對比制劑F分別進行了連續三次給藥和單次給藥的肌肉刺激試驗，方法和結果如下1、隨機取健康家兔2只，雌兔無孕，分別在其左右兩腿股四頭肌內以無菌操作法各注入對比制劑F1ml，藥后48小時處死動物，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應(必要時應做病理檢查)并按表3所列標準換算相應的反應級，然后算出4塊股四頭肌反應級的總和。結果見表4。
2、隨機另取取健康家兔2只，雌兔無孕，分別在其左右兩腿股四頭肌內以無菌操作法各注入凍干粉制劑A(用時每支以2ml滅菌注射用水溶解)水溶液1ml，每天一次，連續注射三天，最后一次藥后48小時處死動物，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應(必要時應做病理檢查)并按表3所列標準換算相應的反應級，然后算出4塊股四頭肌反應級的總和。結果見表5。
表3.肌肉刺激評分標準
表4 對比制劑單次注射給藥，家兔四塊肌肉觀察評分情況
表5 本發明凍干粉制劑連續三次注射給藥，家兔四塊肌肉觀察評分情況
從以上結果可以看出，本發明的凍干粉制劑，連續三次給家兔注射給藥，對家兔股四頭肌四塊肌肉總分為6分，而對比制劑F單次注射給藥后，對家兔股四頭肌四塊肌肉總分為8分，說明本發明的凍干粉制劑的刺激性小于對比制劑F。
權利要求
1.一種含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑，其特征在于其由含有增溶作用的吐溫80、調節溶液pH值的藥學上可接受的pH調節劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，溶液的pH值大于7.0，經冷凍干燥后制得。
2.根據權利要求1所述的凍干粉制劑，其特征在于所述溶液的pH值為7.5～9.0。
3.根據權利要求1或2所述的凍干粉制劑，其特征在于所述的溶液是以水和/或有機溶劑為溶劑的溶液，所述的有機溶劑可以是藥學上可接受的有機溶劑。
4.根據權利要求1或2所述的凍干粉制劑，其特征在于含有藥學上可接受的水溶性賦形劑、穩定劑、鎮痛劑、緩沖劑、防腐劑的一種或一種以上的物質。
5.根據權利要求4所述的凍干粉制劑，所述的水溶性賦形劑是甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、右旋糖酐的一種或一種以上。
6.根據權利要求1或2所述的凍干粉制劑，其特征在于所述的雙氯芬酸鹽是指雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸鉀，所述的利多卡因是指鹽酸利多卡因。
7.根據權利要求1或2所述的凍干粉制劑，其特征在于所述100ml溶液中所含的雙氯芬酸鹽的量為0.75～5g，所含的利多卡因的量為0.2～1.4g，所述的吐溫80的用量為2～10g。
8.一種權利要求1所述的含有雙氯芬酸鹽和利多卡因制劑的凍干制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)配制含有吐溫80、pH調節劑、藥學上可接受的水溶性賦形劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，所述溶液的pH值大于7.0；及(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。
全文摘要
本發明涉及一種含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑，其由含有增溶作用的吐溫80、調節溶液pH值的藥學上可接受的pH調節劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，溶液的pH值大于7.0，經冷凍干燥后制得。該溶液還可含有其他藥學上可接受的輔料。本發明的制劑性能穩定，運輸方便，貯存周期長，并且不存在使用時因乙醇等有機溶劑造成的不良反應。
文檔編號A61K31/196GK1689561SQ20041002406
公開日2005年11月2日 申請日期2004年4月30日 優先權日2004年4月30日
發明者孟凡清 申請人:濟南百諾醫藥科技開發有限公司