新的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酰胺類化合物的制作方法

專利名稱：新的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酰胺類化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I的新的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酰胺類化合物及其鹽、本發明化合物的制備方法、含有它們的藥物組合物、以及其用作藥用活性成分的用途。

發明內容
本發明涉及式I的新的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酰胺類化合物及其鹽 其中R1為氫、羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷氧基；R2為氫、低級烷基、環烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基，任選低級鏈烷酰化的、鹵化的或磺酰化的羥基-低級烷氧基未取代的或被低級烷基、低級鏈烷酰基和/或被低級烷氧羰基取代的氨基-低級烷基任選氫化的雜芳基-低級烷基；被低級烷基、低級鏈烷酰基和/或被低級烷氧羰基取代的氨基-低級烷氧基；氧代-低級烷氧基、低級烷氧基、環烷氧基、低級鏈烯氧基、環烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級鏈烯氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯氧基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烷酰基-低級烷氧基、任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷氧基、低級烷硫基-(羥基)-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、任選氫化的雜芳基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷氧基、或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基；R3為任選鹵代的低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷基、任選氫化的雜芳硫基-低級烷基、任選氫化的雜芳基-低級烷基；未取代的、或者N-單低級烷基化的或N，N-二低級烷基化的、N-低級鏈烷酰化的或N-低級鏈烷磺酰化的、或者被低級亞烷基、被未取代的或N′-低級烷基化的或N′-低級鏈烷酰化的氮雜-低級亞烷基、氧雜-低級亞烷基或被任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的氨基-低級烷基；氰基-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基、環烷基、芳基、羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、環烷氧基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、任選鹵代的低級烷氧基、任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷氧基、任選氫化的雜芳基-低級烷氧基、任選氫化的雜芳硫基-低級烷氧基；未取代的、或者N-單低級烷基化的或N，N-二低級烷基化的、N-低級鏈烷酰化的或N-低級鏈烷磺酰化的、或者被低級亞烷基、被未取代的或N′-低級烷基化的或N′-低級鏈烷酰化的氮雜-低級亞烷基、氧雜-低級亞烷基或被任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基取代的氨基-低級烷氧基；氰基-低級烷氧基、或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷氧基、或與R4一起為低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環；R4與R3一起為低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，或為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基或環烷氧基；X為亞甲基或羥基亞甲基；R5為低級烷基或環烷基；
R6為未取代的或N-單低級烷基化的或N，N-二低級烷基化的或N-低級鏈烷酰化的氨基；R7為低級烷基、低級鏈烯基、環烷基或芳基-低級烷基；和R8為低級烷基、環烷基、游離的或脂族酯化的或醚化的羥基-低級烷基；未取代的或N-低級鏈烷酰化的或N-單低級烷基化的或N，N-二低級烷基化的或被低級亞烷基、羥基低級亞烷基、低級烷氧基-低級亞烷基或低級鏈烷酰氧基-低級亞烷基、被未取代的或N′-低級鏈烷酰化的或N′-低級烷基化的氮雜-低級亞烷基、被氧雜-低級亞烷基或被任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的氨基-低級烷基；游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的二羧基-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基-(羥基)-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基環烷基-低級烷基、氰基-低級烷基、低級鏈烷磺酰基-低級烷基、未取代的或N-單低級烷基化的或N，N-二低級烷基化的硫代氨基甲酰基-低級烷基、未取代的或N-單低級烷基化的或N，N-二低級烷基化的氨磺酰基-低級烷基、或通過碳原子鍵合的并任選被氫化和/或氧代取代的雜芳基，或被通過碳原子鍵合的雜芳基取代的并且任選被氫化和/或氧代取代的低級烷基。
芳基和在芳基-低級烷氧基、芳基-低級烷基等中的芳基為例如苯基或萘基，它們可為未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷氨基、二低級烷基氨基、鹵素和/或被三氟甲基單取代、二取代或三取代。
環烷氧基和在環烷氧基-低級烷氧基中的環烷氧基為例如3至8元優選3、5或6元環烷氧基，例如環丙氧基、環戊氧基、環己氧基、以及環丁氧基、環庚氧基或環辛氧基。
環烷基為例如3至8元優選3、5或6元環烷基，例如環丙基、環戊基、環己基、以及環丁基、環庚基或環辛基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷氧基為例如羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基或N-單低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基。
任選低級鏈烷酰化、鹵化或磺酰化的羥基低級烷氧基為例如低級鏈烷酰氧基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、鹵代-(羥基)-低級烷氧基或低級鏈烷磺酰基-(羥基)-低級烷氧基。
未取代的或被低級烷基、低級鏈烷酰基和/或被低級烷氧羰基取代的氨基-低級烷基為例如氨基-低級烷基、低級烷氨基-低級烷基、二低級烷基氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基或低級烷氧羰基氨基-低級烷基。
未取代的或被低級烷基、低級鏈烷酰基和/或被低級烷氧羰基取代的氨基-低級烷氧基為例如氨基-低級烷氧基、低級烷氨基-低級烷氧基、二低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基或低級烷氧羰基氨基-低級烷氧基。
任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷氧基為例如低級烷硫基-低級烷氧基或低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基。
任選氫化的雜芳基-低級烷氧基為例如任選部分氫化或N-氧化的吡啶基-低級烷氧基、噻唑基-低級烷氧基或尤其是嗎啉代-低級烷氧基。
任選氫化的雜芳硫基-低級烷氧基為例如任選部分或全部氫化的雜芳硫基-低級烷氧基，例如噻唑硫基-低級烷氧基或噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基或嘧啶硫基-低級烷氧基。
游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基為例如羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基或N-單低級烷基氨基甲酰基-低級烷基或N，N-二低級烷基氨基甲酰基-低級烷基。
任選鹵化的低級烷基為例如低級烷基或多鹵低級烷基。
任選鹵化的低級烷氧基為例如低級烷氧基或多鹵低級烷氧基。
任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷基為例如低級烷硫基-低級烷基或低級鏈烷磺酰基-低級烷基。
任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷氧基為例如低級烷硫基-低級烷氧基或低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基。
任選氫化的雜芳基-低級烷基為例如任選部分氫化或N-氧化的吡啶基-低級烷基。
任選氫化的雜芳硫基-低級烷基為例如噻唑硫基-低級烷基或噻唑啉硫基-低級烷基、咪唑硫基-低級烷基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷基或嘧啶硫基-低級烷基。
未取代的或N-單低級烷基化的或N，N-二低級烷基化的、N-低級鏈烷酰化的或N-低級鏈烷磺酰化的或被低級亞烷基、被未取代的或N′-低級烷基化或N′-低級鏈烷酰化的氮雜-低級亞烷基、被氧雜-低級亞烷基或被任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的氨基-低級烷基為例如氨基-低級烷基、低級烷氨基-低級烷基、二低級烷基氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、多鹵低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、吡咯烷子基-低級烷基、哌嗪子基-低級烷基、N′-低級烷基哌嗪子基-低級烷基或N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷基、嗎啉代-低級烷基、硫代嗎啉代-低級烷基、S-氧代硫代嗎啉代-低級烷基或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基。
任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷氧基為例如低級烷硫基-低級烷氧基或低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基。
未取代的或N-單低級烷基化的或N，N-二低級烷基化的、N-低級鏈烷酰化的或N-低級鏈烷磺酰化的或被低級亞烷基、被未取代的或N′-低級烷基化的或N′-低級鏈烷酰化的氮雜-低級亞烷基、被氧雜-低級亞烷基或被任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的氨基-低級烷氧基為例如氨基-低級烷氧基、低級烷氨基-低級烷氧基、二低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、多鹵低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、吡咯烷子基-低級烷氧基、哌啶子基-低級烷氧基、哌嗪子基-低級烷氧基、N′-低級烷基哌嗪子基-低級烷氧基或N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷氧基、嗎啉代-低級烷氧基、硫代嗎啉代-低級烷氧基、S-氧代硫代嗎啉代-低級烷氧基或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷氧基。
未取代的或N-單低級烷基化或N，N-二低級烷基化或N-低級鏈烷酰化的氨基為例如氨基、低級烷氨基、二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基。
游離的或脂族酯化或醚化的羥基-低級烷基為例如羥基-低級烷基、低級鏈烷酰氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基或低級鏈烯氧基-低級烷基。
未取代的或N-低級鏈烷酰化、N-單低級烷基化或N，N-二低級烷基化的或被低級亞烷基、被羥基-低級亞烷基、低級烷氧基-低級亞烷基或低級鏈烷酰氧基-低級亞烷基、被未取代的或N′-低級鏈烷酰化的氧雜-低級亞烷基、被氧雜-低級亞烷基或被任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的氨基-低級烷基為例如氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、N-單低級烷氨基-低級烷基或N，N-二低級烷基氨基-低級烷基、任選羥基化的或低級烷氧基化的哌啶子基-低級烷基，例如哌啶子基-低級烷基、羥基哌啶子基-低級烷基或低級烷氧基哌啶子基-低級烷基、哌嗪子基-低級烷基、N′-低級烷基哌嗪子基-低級烷基或N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷基、未取代的或低級烷基化的嗎啉代-低級烷基，例如嗎啉代-低級烷基或二甲氨基嗎啉代-低級烷基、或任選S-氧化的硫代嗎啉代-低級烷基，例如硫代嗎啉代-低級烷基或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基。
游離的或酯化的或酰胺化的二羧基-低級烷基為例如二羧基-低級烷基、二(低級烷氧羰基)-低級烷基、二(氨基甲酰基)-低級烷基或二(N-單低級烷基氨基甲酰基)-低級烷基或二(N，N-二低級烷基氨基甲酰基)-低級烷基。
游離的或酯化的或酰胺化的羧基-(羥基)-低級烷基為例如羧基-(羥基)-低級烷基、低級烷氧羰基-(羥基)-低級烷基或氨基甲酰基-(羥基)-低級烷基。
游離的或酯化的或酰胺化的羧基環烷基-低級烷基為例如5或6元環的羧基環烷基-低級烷基、低級烷氧羰基環烷基-低級烷基、氨基甲酰基環烷基-低級烷基、或N-單低級烷基氨基甲酰基環烷基-低級烷基或N，N-二低級烷基氨基甲酰基環烷基。
未取代的或N-單低級烷基化的氨磺酰基-低級烷基或N，N-二低級烷基化的氨磺酰基-低級烷基為例如氨磺酰基-低級烷基、低級烷基氨磺酰基-低級烷基或二低級烷基氨磺酰基-低級烷基。
未取代的或N-單低級烷基化的硫代氨基甲酰基-低級烷基或N，N-二低級烷基化的硫代氨基甲酰基-低級烷基為例如硫代氨基甲酰基-低級烷基、低級烷基硫代氨基甲酰基-低級烷基或二低級烷基硫代氨基甲酰基-低級烷基，例如N，N-二甲基硫代氨基甲酰基甲基。
任選氧代取代的、通過碳原子鍵合的且任選氫化的雜芳基，以及被任選氧代取代的、通過碳原子鍵合的且任選氫化的雜芳基所取代的在低級烷基中的雜芳基含有作為任選氫化的雜芳基的例如任選部分氫化的和/或苯并稠合的5元氮雜-、二氮雜-、三氮雜-、氧雜二氮雜-或四氮雜-芳基或6元的氮雜-或二氮雜-芳基；以及作為低級烷基的例如C1-C7烷基、優選C1-C4烷基。并且上述的雜芳基實例為例如吡咯烷基-低級烷基，例如氧代吡咯烷基-C1-C4烷基；咪唑基-低級烷基，例如咪唑-4-基-C1-C4烷基；苯并咪唑基-低級烷基，例如苯并咪唑-2-基C1-C4烷基；噁二唑基-低級烷基，例如1，2，4-噁二唑-5-基-C1-C4烷基；吡啶基-低級烷基，例如吡啶-2-基-C1-C4烷基；氧代哌啶基-C1-C4烷基；二氧代哌啶基-C1-C4烷基；氧代噻唑基-C1-C4烷基；氧代-噁唑啉基-C1-C4烷基或喹啉基-低級烷基，例如喹啉-2-基C1-C4烷基；以及嗎啉代羰基-低級烷基或未取代的N-低級鏈烷酰化的哌啶基-低級烷基。
在上文和下文中，低級基團及化合物應理解為例如那些具有最多達并包括7個碳原子，優選最高達并且包括4個碳原子的基團和化合物。
5元或6元環的羧基環烷基-低級烷基、低級烷氧羰基環烷基-低級烷基、氨基甲酰基環烷基-低級烷基、N-單低級烷基氨基甲酰基環烷基-低級烷基或N，N-二低級烷基氨基甲酰基環烷基-低級烷基為例如ω-(1-羧基環烷基)-C1-C4烷基、ω-(1-低級烷氧羰基環烷基)-C1-C4烷基、ω-(1-氨基甲酰基環烷基)-C1-C4烷基、ω-(1-低級烷基氨基甲酰基環烷基)-C1-C4烷基；或ω-(1-二低級烷基氨基甲酰基環烷基)-C1-C4烷基，其中環烷基為例如環戊基或環己基；低級烷氧羰基為例如C1-C4烷氧羰基，例如甲氧羰基或乙氧羰基；低級烷基氨基甲酰基為例如C1-C4烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基；二低級烷基氨基甲酰基為例如二(C1-C4烷基)氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基；并且低級烷基為例如C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，特別是(1-羧基環戊基)甲基。
5或6元環氧基-低級烷氧基為例如環戊氧基-C1-C4烷氧基或環己氧基-C1-C4烷氧基，例如環戊氧基-甲氧基或環己氧基-甲氧基、2-環戊氧基-乙氧基或2-環己氧基-乙氧基、2-或3-環戊氧基-丙氧基或2-或3-環己氧基-丙氧基或4-環戊氧基-丁氧基或4-環己氧基-丁氧基，特別是環戊氧基-甲氧基或環己氧基-甲氧基。
5或6元環氧基-低級烷基為例如環戊氧基-C1-C4烷基或環己氧基-C1-C4烷基，例如環戊氧基-甲基或環己氧基-甲基，2-環戊氧基-乙基或2-環己氧基-乙基，2-或3-環戊氧基-丙基或2-或3-環己氧基-丙基，2-環戊氧基-2-甲基-丙基或2-環己氧基-2-甲基-丙基，2-環戊氧基-2-乙基-丁基或2-環己氧基-2-乙基-丁基或4-環戊氧基-丁基或4-環己氧基-丁基，特別是環戊氧基-甲基或環己氧基-甲基。
氨基-低級烷氧基為例如氨基-C1-C4烷氧基，例如2-氨基乙氧基或5-氨基戊氧基，以及3-氨基丙氧基或4-氨基丁氧基。
氨基-低級烷基為例如氨基-C1-C4烷基，例如2-氨基乙基、3-氨基丙基或4-氨基丁基。
氨基甲酰基-(羥基)-低級烷基為例如氨基甲酰基-C1-C7(羥基)烷基，例如1-氨基甲酰基-2-羥基乙基。
氨基甲酰基-低級烷氧基為例如氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如氨基甲酰基甲氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基或4-氨基甲酰基丁氧基，特別是氨基甲酰基甲氧基。
氨基甲酰基-低級烷基為例如氨基甲酰基-C1-C7烷基，例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(3-氨基甲酰基)丙基、2-氨基甲酰基丙基、3-(1-氨基甲酰基)丙基、2-(2-氨基甲酰基)丙基、2-(氨基甲酰基-2-甲基)丙基、4-氨基甲酰基丁基、1-氨基甲酰基丁基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁基或3-(4-氨基甲酰基-2-甲基)丁基。
羧基-(羥基)-低級烷基為例如羧基-C1-C7(羥基)烷基，例如1-羧基-2-羥基-乙基。
羧基-低級烷氧基為例如羧基-C1-C4烷氧基，例如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基或4-羧基丁氧基，特別是羧基甲氧基。
羧基-低級烷基為例如羧基-C1-C4烷基，例如羧甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基-丙基、2-羧基-2-乙基-丁基或4-羧基丁基，特別是羧甲基。
氰基-低級烷氧基為例如氰基-C1-C4烷氧基，例如氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、2-或3-氰基丙氧基或4-氰基丁氧基，特別是氰基甲氧基。
氰基-低級烷基為例如氰基-C1-C4烷基，例如氰甲基、2-氰基甲基、2-或3-氰基丙基、2-氰基-2-甲基-丙基、2-氰基-2-乙基-丁基或4-氰基丁基，特別是氰甲基。
二(N-低級烷基或N，N-二低級烷基-氨基甲酰基)-低級烷基為例如二(N-C1-C4烷基-或N，N-二-C1-C4烷基-氨基甲酰基)-C1-C4烷基，例如1，2-二(N-C1-C4烷基-或N，N-二-C1-C4烷基-氨基甲酰基)乙基或1，3-二(N-C1-C4烷基-或N，N-二-C1-C4烷基-氨基甲酰基)丙基。
二(氨基甲酰基)-低級烷基為例如二(氨基甲酰基)-C1-C4烷基，例如1，2-二(氨基甲酰基)乙基或1，3-二(氨基甲酰基)丙基。
二羧基-低級烷基為例如二羧基-C1-C4烷基，例如1，2-二羧基乙基或1，3-二羧基丙基。
二甲基嗎啉代-低級烷氧基可為N-氧代的，并且例如2，6-二甲基嗎啉代-C1-C4烷氧基或3，5-二甲基嗎啉代-C1-C4烷氧基，例如2，6-二甲基嗎啉代-甲氧基或3，5-二甲基嗎啉代-甲氧基、2-(2，6-二甲基嗎啉代)-乙氧基或2-(3，5-二甲基嗎啉代)-乙氧基、3-(2，6-二甲基嗎啉代)-丙氧基或3-(3，5-二甲基嗎啉代)-丙氧基、2-(2，6-二甲基嗎啉代-3-甲基)丙氧基或2-(3，5-二甲基嗎啉代-3-甲基)丙氧基、或1-或2-〔4-(2，6-二甲基嗎啉代-或3，5-二甲基嗎啉代)〕-丁氧基。
二甲基嗎啉代-低級烷基可以為N-氧化的，并為例如2，6-二甲基嗎啉代-C1-C4烷基或3，5-二甲基嗎啉代-C1-C4烷基，例如2，6-二甲基嗎啉代-甲基或3，5-二甲基嗎啉代-甲基、2-(2，6-二甲基嗎啉代)-乙基或2-(3，5-二甲基嗎啉代)-乙基、3-(2，6-二甲基嗎啉代)-丙基或3-(3，5-二甲基嗎啉代)-丙基、2-(2，6-二甲基嗎啉代-3-甲基)-丙基、2-(3，5-二甲基嗎啉代-3-甲基)-丙基、或1-或2-〔4-(2，6-二甲基嗎啉代-或3，5-二甲基嗎啉代)〕-丁基。
二低級烷氧羰基-低級烷基為例如二低級烷氧羰基-C1-C4烷基，例如1，2-二(甲氧羰基)乙基、1，3-二(甲氧羰基)丙基、1，2-二(乙氧羰基)乙基或1，3-二(乙氧羰基)丙基。
二低級烷基氨基為例如二-C1-C4烷基氨基，例如二甲氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
二低級烷氨基-低級烷氧基為例如N，N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C4烷氧基，例如2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙氧基。
二低級烷基氨基-低級烷基為例如N，N-二-C1-C4烷氨基-C1-C4烷基，例如2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、4-二甲氨基丁基、2-二乙氨基乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基。
二低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基為例如N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如甲基-或二甲基-氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基-氨基甲酰基甲氧基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N-丁基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基、3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N-丁基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙氧基或4-(N-甲基氨基甲酰基)丁氧基、4-(N-丁基氨基甲酰基)丁氧基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁氧基，特別是N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基-氨基甲酰基甲氧基。
二低級烷基氨基甲酰基-低級烷基為例如N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如2-二甲基氨基甲酰基乙基、3-二甲基氨基甲酰基丙基、2-二甲基氨基甲酰基丙基、2-(二甲基氨基甲酰基-2-甲基)丙基或2-(1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基)丁基。
二低級烷基氨磺酰基-低級烷基為例如N，N-二-C1-C4烷基氨磺酰基-C1-C4烷基、N，N-二甲基氨磺酰基-C1-C4烷基，例如N，N-二甲基氨磺酰基甲基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙基或4-(N，N-二甲基氨磺酰基)丁基，特別是N，N-二甲基氨磺酰基甲基。
未取代的N-低級鏈烷酰化的哌啶子基-低級烷基為例如1-(C1-C7低級鏈烷酰基)哌啶-4-基-C1-C4烷基，例如1-乙酰基哌啶基甲基或2-(1-乙酰基哌啶基)乙基。
任選部分氫化的或N-氧化的吡啶基-低級烷氧基為例如任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4烷氧基，例如吡啶基-或N-氧化吡啶基-甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙氧基或4-吡啶基丁氧基，特別是3-或4-吡啶基甲氧基。
任選部分氫化或N-氧化的吡啶基-低級烷基為例如任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4烷基，例如吡啶基-或N-氧化吡啶基-甲基、2-吡啶基乙基、2-或3-吡啶基丙基或4-吡啶基丁基，特別是3-或4-吡啶基甲基。
鹵代-(羥基)-低級烷氧基為例如鹵代C2-C7(羥基)烷氧基，特別是鹵代-C2-C4(羥基)烷氧基，例如3-鹵代-、例如3-氯-2-羥基-丙氧基。
羥基-低級烷氧基為例如羥基-C2-C7烷氧基，特別是羥基-C2-C4烷氧基，例如2-羥基丁氧基、3-羥基丙氧基或4-羥基丁氧基。
羥基-低級烷基為例如羥基-C2-C7烷基，特別是羥基-C2-C4烷基，例如2-羥基乙基、3-羥基丙基或4-羥基丁基。
羥基哌啶子基-低級烷氧基為例如3-或4-羥基哌啶子基-C2-C4烷氧基，例如3-或4-羥基哌啶子基甲氧基、2-(3-或4-羥基哌啶子基)乙氧基、3-(3-或4-羥基哌啶子基)丙氧基或4-(3-或4-羥基哌啶子基)丁氧基。
羥基哌啶子基-低級烷基為例如3-或4-羥基哌啶子基-C1-C4烷基，例如3-或4-羥基哌啶子基甲基、2-(3-或4-羥基哌啶子基)乙基、3-(3-或4-羥基哌啶子基)丙基或4-(3-或4-羥基哌啶子基)丁基。
咪唑基-低級烷氧基為例如咪唑基-C1-C4烷氧基，例如咪唑-4-基甲氧基、2-(咪唑-4-基)乙氧基、3-(咪唑-4-基)丙氧基或4-(咪唑-4-基)丁氧基。
咪唑基-低級烷基為例如咪唑基-C1-C4烷基，例如咪唑-4-基甲基、2-(咪唑-4-基)乙基、3-(咪唑-4-基)丙基或4-(咪唑-4-基)丁基。
嗎啉代羰基-低級烷基為例如嗎啉代羰基-C1-C4烷基，例如1-嗎啉代羰基乙基、3-嗎啉代羰基丙基、或1-(嗎啉代羰基-2-甲基)丙基。
嗎啉代-低級烷氧基可以是N-氧化的，并且為例如嗎啉代-C1-C4烷氧基，例如1-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、或1-(嗎啉代-2-甲基)丙氧基。
嗎啉代-低級烷基可以為N-氧化的，并且為例如嗎啉代-C1-C4烷基，例如嗎啉代甲基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基或1-或2-(4-嗎啉代)丁基。
低級鏈烷酰基為例如C1-C7鏈烷酰基，特別是C2-C5鏈烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基或新戊酰基。
低級鏈烷酰氨基為例如N-C1-C7鏈烷酰氨基，例如乙酰氨基、或新戊酰氨基。
低級鏈烷酰氨基-低級烷基為例如N-C1-C4鏈烷酰氨基-C1-C4烷基，例如2-乙酰氨基乙基。
低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基為例如N-C1-C4鏈烷酰氨基-C1-C4烷氧基，例如2-乙酰氨基乙氧基。
低級鏈烷酰基-低級烷氧基(氧代-低級烷氧基)在高于α位的位置上帶有低級鏈烷酰基，并且為例如C1-C7鏈烷酰基-C1-C4烷氧基，例如4-乙酰基丁氧基。
低級鏈烷酰氧基-低級烷基在高于α位的位置上帶有低級鏈烷酰氧基，并且為例如C1-C7鏈烷酰氧基-C1-C4烷基，例如4-乙酰氧基-丁基。
低級鏈烷磺酰基-(羥基)-低級烷氧基為例如C1-C7鏈烷磺酰基-C1-C4(羥基)烷氧基，例如3-甲磺酰基-2-羥基-丙氧基。
低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基為例如C1-C7鏈烷磺酰基-C1-C4烷氧基，例如甲磺酰基甲氧基或3-甲磺酰基-2-羥基-丙氧基。
低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基為例如C1-C7鏈烷磺酰氨基-C1-C4烷氧基，例如乙磺酰氨基甲氧基、2-乙磺酰氨基乙氧基、3-乙磺酰氨基丙氧基、或3-(1，1-二甲基乙磺酰氨基)丙氧基。
低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基為例如C1-C7鏈烷磺酰氨基-C1-C4烷基，例如乙磺酰氨基甲基、2-乙磺酰氨基乙基、3-乙磺酰氨基丙基、或3-(1，1-二甲基乙磺酰氨基)丙基。
低級鏈烷磺酰基-低級烷基為例如C1-C7鏈烷磺酰基-C1-C4烷基，例如乙磺酰基甲基、2-乙磺酰基乙基、3-乙磺酰基丙基或3-(1，1-二甲基乙磺酰基)丙基。
低級鏈烯基為例如C1-C7鏈烯基，例如乙烯基或烯丙基。
低級鏈烯氧基為例如C1-C7鏈烯氧基。例如烯丙氧基。
低級鏈烯氧基-低級烷氧基為例如C1-C7鏈烯氧基-C1-C4烷氧基，例如烯丙氧基甲氧基。
低級鏈烯氧基-低級烷基為例如C1-C7鏈烯氧基-C1-C4烷基，例如烯丙氧基甲基。
低級烷氧基為例如C1-C7烷氧基，優選C1-C5烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基，或己氧基或庚氧基。
低級烷氧羰基為例如C1-C7烷氧羰基，優選C1-C5烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、或己氧羰基或庚氧羰基。
低級烷氧羰基-(羥基)-低級烷基為例如C1-C4烷氧羰基-C1-C7(羥基)烷基，例如1-甲氧羰基-或1-乙氧羰基-2-羥基-乙基。
低級烷氧羰基氨基-低級烷氧基為例如C1-C7烷氧羰基氨基-C2-C7烷氧基，優選C2-C5烷氧羰基氨基-C2-C7烷氧基，例如甲氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、乙氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、丙氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、異丙氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、丁氧羰基氨基-C2-C7烷氧基，異丁氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、仲丁氧羰基氨基-C2-C7烷氧基或叔丁氧羰基氨基-C2-C7烷氧基，其中C2-C7烷氧基為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
低級烷氧羰基氨基-低級烷基為例如C1-C7烷氧羰基氨基-C2-C7烷基，優選C2-C5烷氧羰基氨基-C2-C7烷基，例如甲氧羰基氨基-C2-C7烷基、乙氧羰基氨基-C2-C7烷基、丙氧羰基氨基-C2-C7烷基、異丙氧羰基氨基-C2-C7烷基、丁氧羰基氨基-C2-C7烷基、異丁氧羰基氨基-C2-C7烷基、仲丁氧羰基氨基-C2-C7烷基或叔丁氧羰基氨基-C2-C7烷基，其中C2-C7烷基為例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
低級烷氧羰基-低級烷氧基為例如C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氧基，例如甲氧羰基-或乙氧羰基-甲氧基、2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基-乙氧基、2-或3-甲氧羰基-或2-或3-乙氧羰基-丙氧基或4-甲氧羰基-或4-乙氧羰基-丁氧基，特別甲氧羰基-或乙氧羰基-甲氧基或3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基-丙氧基。
低級烷氧羰基-低級烷基為例如C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基，例如甲氧羰基-或乙氧羰基-甲基、2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基-乙基、3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基-丙基或4-乙氧羰基丁基。
低級烷氧基-低級鏈烯基為例如C1-C4烷氧基-C2-C4鏈烯基，例如4-甲氧基丁-2-烯基。
低級烷氧基-低級烷氧基為例如C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基，例如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基，3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基或4-甲氧基丁氧基，特別是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。
低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基為例如C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基甲基，2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基)乙基，3-(3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基)丙基或4-(2-甲氧基丁氧基)丁基，特別是2-(3-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基-丁氧基)乙基。
低級烷氧基-低級烷基為例如C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如乙氧基-甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基-丙基或4-甲氧基丁基，特別是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
低級烷氧基哌啶子基-低級烷基為例如哌啶子基-、羥基哌啶子基-或低級烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，例如哌啶子基甲基、4-羥基哌啶子基甲基或4-C1-C4烷氧基哌啶子基甲基，例如4-甲氧基-哌啶子基甲基。
低級烷基哌啶子基-低級烷基為例如C1-C4烷基哌啶子基-C1-C4烷基，例如4-C1-C4烷基-哌啶子基甲基，特別是4-甲基哌啶子基甲基。
低級烷基可為直鏈或支鏈和/或橋連的，并且為例如相應的C1-C7烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、或戊基、己基或庚基。低級烷基R2或R3特別為C2-C7烷基，低級烷基R5或R7特別為支鏈的C3-C7烷基和低級烷基R8或R3為例如直鏈、支鏈或橋連的C3-C7烷基。
低級烷氨基為例如C1-C4烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基。
低級烷氨基-低級烷氧基為例如C1-C4烷氨基-C1-C4烷氧基，例如丙氨基甲氧基、2-甲氨基-、2-乙氨基-、2-丙氨基-或2-丁氨基-乙氧基，3-乙氨基-或3-丙氨基-丙氧基或4-甲氨基丁氧基。
低級烷氨基-低級烷基為例如C1-C4烷氨基-C1-C4烷基，例如丙氨基甲基、2-甲氨基-、2-乙氨基-、2-丙氨基-或2-丁氨基-乙基，3-乙氨基-或3-丙氨基-丙基或4-甲氨基丁基。
低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基為例如N-C1-C7烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如甲基-或二甲基-氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如甲基氨基甲酰基-甲氧基、2-甲基氨基甲酰基乙氧基或3-甲基氨基甲酰基丙氧基。
低級亞烷二氧基為例如亞甲二氧基或亞乙二氧基，但也可為1，3-或1，2-亞丙二氧基。
低級烷基氨磺酰基-低級烷基為例如N-C1-C7烷基氨磺酰基-C1-C4烷基，例如N-甲基-、N-乙基-。N-丙基-或N-丁基-氨磺酰基-C1-C4烷基，例如N-甲基-、N-乙基-、N-丙基-或N-丁基-氨磺酰基甲基，2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-丁基氨磺酰基)乙基、3-(N-甲基氨磺酰基)丙基、3-(N-丁基氨磺酰基)丙基、或4-(N-甲基氨磺酰基)丁基、4-(N-丁基氨磺酰基)丁基、或4-(N，N-二甲基氨磺酰基)丁基，特別是N-甲基-、N-丁基-、或N，N-二甲基-氨磺酰基甲基。
低級烷硫基-(羥基)-低級烷氧基為例如N-C1-C4烷硫基-C1-C4(羥基)烷氧基，例如2-羥基-3-甲硫基丙氧基。
噁唑基-低級烷基為例如噁唑基-C1-C4烷基，例如2-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基、3-(1，2，4-噁二唑-5-基)丙基或4-(1，2，4-噁二唑-5-基)丁基。
低級烷硫基-低級烷氧基為例如C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基，例如甲硫基-C1-C4烷氧基，例如甲硫基甲氧基、2-甲硫基乙氧基或3-甲硫基丙氧基。
低級烷硫基-低級烷基為例如C1-C4烷硫基-C1-C4烷基，例如甲硫基-C1-C4烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基或3-甲硫基丙基。
N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷氧基為例如N′-乙低級鏈烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，例如4-乙酰基哌嗪子基甲氧基。
N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷基為例如N′-C2-C7-低級鏈烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，例如4-乙酰基哌嗪子基甲基。
N′-低級烷基哌嗪子基-低級烷基為例如N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，例如4-甲基哌嗪子基甲基。
氧代-低級烷氧基為例如氧代-C1-C4烷氧基，例如3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基。
哌嗪子基-低級烷基為例如哌嗪子基-C1-C4烷基，例如哌嗪子基甲基、2-哌嗪子基乙基或3-哌嗪子基丙基。
哌啶子基-低級烷氧基為例如哌啶子基-C1-C4烷氧基，例如哌啶子基-甲氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙氧基。
哌啶子基-低級烷基為例如哌啶子基-C1-C4烷基，例如哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基或3-哌啶子基丙基。
多鹵低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基為例如三氟-C1-C7鏈烷磺酰基-C1-C4烷氧基，例如三氟甲磺酰氨基丁氧基。
多鹵低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基為例如三氟-C1-C7鏈烷磺酰基-C1-C4烷基，例如三氟甲磺酰氨基丁基。
嘧啶基-低級烷氧基為例如嘧啶基-C1-C4烷氧基，例如嘧啶基甲氧基、2-嘧啶基乙氧基或3-嘧啶基丙氧基。
嘧啶基-低級烷基為例如嘧啶基-C1-C4烷基，例如嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基或3-嘧啶基丙基。
吡咯烷子基-低級烷氧基為例如吡咯烷子基-C2-C4烷氧基，例如2-吡咯烷子基乙氧基或3-吡咯烷子基丙氧基。
吡咯烷子基-低級烷基為例如吡咯烷子基-C1-C4烷基，例如吡咯烷子基甲基、2-吡咯烷子基乙基或3-吡咯烷子基丙基。
S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基為例如S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C4烷基，例如S，S-二氧代硫代嗎啉代甲基或2-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代乙基。
S-氧代硫代嗎啉代-低級烷基為例如S-氧代硫代嗎啉代-C1-C4烷基，例如S-氧代硫代嗎啉代甲基或2-(S-氧代)硫代嗎啉代乙基。
氨磺酰基-低級烷基為例如氨磺酰基-C1-C4烷基，例如氨磺酰基-C1-C4烷基，例如氨磺酰基甲基、2-氨磺酰基乙基、3-氨磺酰基丙基或4-氨磺酰基丁基。
四唑基-低級烷基為例如四唑基-C1-C4烷基，例如四唑-5-基甲基、2-(四唑-5-基)乙基、3-(四唑-5-基)丙基或4-(四唑-4-基)丁基。
噻唑啉基-低級烷氧基為例如噻唑啉基-C1-C4烷氧基，例如噻唑啉基-甲氧基，2-噻唑啉基甲氧基或3-噻唑啉基丙氧基。
噻唑啉基-低級烷基為例如噻唑啉基-C1-C4烷基，例如噻唑啉基甲基，2-噻唑啉基乙基或3-噻唑啉基丙基。
噻唑基-低級烷氧基為例如噻唑基-C1-C4烷氧基，例如噻唑基甲氧基，2-噻唑基乙氧基或3-噻唑基丙氧基。
噻唑基-低級烷基為例如噻唑基-C1-C4烷基，例如噻唑基甲基，2-噻唑基乙基或3-噻唑基丙基。
硫代嗎啉代-低級烷基或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基為例如硫代嗎啉代-C1-C4烷基，例如硫代嗎啉代-甲基或-乙基，或S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C4烷基，例如S，S-二氧代硫代嗎啉代-甲基或-乙基。
根據是否存在不對稱碳原子，本發明化合物可以作為異構體混合物，特別是作為外消旋體存在，或者以純異構體，特別是旋光對映體存在。
具有成鹽基團的化合物的鹽類特別是酸加成鹽類，與堿形成的鹽類，或者在存在幾個成鹽基團的情況下，還可以為混鹽或內鹽。
所述鹽類特別為可藥用的或無毒的式I化合物的鹽。
所述鹽是例如通過具有酸基例如羧基或磺酸基的式I化合物制成的，并且其實施為例如其與適宜的堿形成的鹽，例如由元素周期表中Ia、Ib、IIa和IIb族金屬衍生的無毒金屬鹽類，例如堿金屬鹽，特別是鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽，或堿土金屬鹽，例如鎂鹽或鈣鹽，還有鋅鹽或銨鹽；以及與有機胺類例如未取代的或羥基取代的單-、二-或三烷基胺類，特別是單-、二-或三低級烷基胺類形成的鹽，或與季銨堿類形成的鹽，例如與甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺、單-、二-或三-(2-羥基-低級烷基)胺類，例如乙醇胺、二乙醇胺、或三乙醇胺、三-(羥甲基)-甲胺或2-羥基-叔丁胺類、N，N-二低級烷基-N-(羥基-低級烷基)-胺類例如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)-胺或N-甲基-D-葡糖胺、或季銨氫氧化物，例如氫氧化四丁基銨等形成的鹽。具有堿性基團例如氨基的式I化合物可以例如與適宜的有機和無機酸形成酸加成鹽，所述酸的實例是例如，氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸(置換掉一個或兩個質子)、磷酸(置換掉一個或多個質子)例如正磷酸或偏磷酸或焦磷酸(置換掉一個或多個質子)；有機羧酸、磺酸、或膦酸或N-取代的氨基磺酸類，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、embonic acid、煙酸或異煙酸、以及氨基酸類例如上述α-氨基酸類、和甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡糖-6-磷酸，或N-環己基氨基磺酸(形成環己烷氨基磺酸類)或其他酸性有機化合物例如抗壞血酸等。具有酸基和堿性基團的式I化合物還可形成內鹽。
為進行分離和純化，也可以使用不可藥用鹽。
本發明化合物具有酶抑制性質。具體地講，它們可抑制天然酶血管緊張肽原酶的作用。后者通過腎臟進入到血液中，在此它分解血管緊張肽原、釋放十肽的血管緊張肽I，其然后在肺、腎和其它器官中分解，形成八肽的血管緊張肽原II。該八肽既可直接通過動脈血管收縮又可間接通過從腎上腺釋放保留鈉離子的激素醛甾酮使血壓增加，并伴隨細胞外液體積增加。所述增加可歸因于血管緊張肽II的作用。血管緊張肽原酶酶促活性的抑制劑會引起血管緊張肽I的形成減少。結果產生了少量血管緊張肽II。那種活性肽激素濃度的下降是血管緊張肽原酶抑制劑的降血壓作用的直接原因。
血管緊張肽原酶抑制劑的作用特別可通過體外試驗加以實驗證明，血管緊張肽I的形成的減少可以在各種體系(人血漿、純化的人血管緊張肽原酶與人工合成或天然的血管緊張肽原酶)中測定。特別使用了下列體外試驗將人腎中血管緊張肽原酶提取物(0.5mGU〔毫-Goldblatt單體〕/ml)在37℃和pH7.2條件下在1M含水的2-N-(三-羥基甲基甲基)氨基-乙磺酸緩沖劑溶液中與23μg/ml人工合成的血管緊張肽原酶底物(即十四肽H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH)一起保溫1小時。所形成的血管緊張肽I的量用放射免疫測定法測定。將各種不同濃度的每一本發明抑制劑加入到保溫混合物中。IC50定義為使血管緊張肽I的形成降低50％的具體抑制劑的濃度。在體外體系中，本發明化合物在大約10-6至大約10-10mol/l的最小濃度下具有抑制活性。
在缺鹽動物中，血管緊張肽原酶引起血壓的降低。人血管緊張肽原酶不同于其他物種的血管緊張肽原酶。為試驗人血管緊張肽原酶抑制劑，使用靈長目(狨，Callithrix jacchus)，因為人血管緊張肽原酶與靈長類血管緊張肽原酶在酶促活性區基本上類似。特別使用下列體內試驗將試驗化合物在血壓正常的清醒可自由活動且在其正常籠子中的體重大約350g的兩種性別的狨上進行試驗。血壓和心率用在降主動脈中的導管測定，并以放射性測量法記錄。通過喂給1周的低鹽食物及單獨肌內注射速尿靈(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-〔(2-呋喃基甲基)氨基〕苯甲酸)(5mg/kg)刺激血管緊張肽原酶的內源性釋放。注射速尿后16小時，將試驗化合物使用注射套管直接施用到股動脈中，或者以懸浮液或溶液的形式通過食管施用到胃中，并評價其對血壓和心率的作用。在所述體內試驗中，本發明化合物在劑量為約0.003至約0.3mg/kg(i.v.)以及在劑量約為0.31至約30mg/kg(p.o.)時具有降血壓作用。
本發明化合物還具有調節性能，尤其是降低內眼壓。
在給藥本發明式(I)藥物活性成份后，可測定內眼壓的降低程度，例如測定動物，例如兔或猴。下文描述了兩種試驗方法，這用于說明本發明，但并非以任何方式欲加以限制。
可以例如如下設計“Fauve de Bourgogne”型兔體內試驗，以測定局部施用的組合物的內眼壓降低活性。在實驗前并且以規則的時間間隔用消球差壓力計測定內眼壓(IOP)。在施行局部麻醉后，向所述動物的一只眼中以精確標定的濃度(例如0.000001-5％(重量))局部施用適宜配制的試驗化合物。例如用生理鹽水處理對側的眼。如此制得的測量值進行統計學評估。
可以例如如下進行Macaca Fascicularis種的猴體內試驗，以測定局部施用的組合物的內眼壓降低活性。向每只猴的一只眼中以精確標定的濃度(例如0.000001-5％(重量))施用適宜配制的試驗化合物。相應地，例如用生理鹽水處理猴的另一只眼。在試驗開始前，用肌內注射例如氯胺酮麻醉動物。在規則時間間隔，測定內眼壓(IOP)。按照“good laboratory practice”(GLP)規則進行試驗并評估。
本發明化合物可用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心肥大、心纖維變性、心肌病后梗塞形成、由糖尿病導致的并發癥(例如腎病、血管病和神經病)、冠狀血管疾病、血管成形術后的再狹窄、內眼壓升高、青光眼、異常的血管生長、醛甾酮過多癥、焦慮癥及識別疾病。
下面所述化合物的基團不應認為是本發明的全部基團；相反，而是用更具體地定義取代一般定義的實例，如果必要，這些化合物基團的部分可以互換或代替上述的定義，或者被刪去。
本發明特別涉及式I化合物及其鹽，其中R1為氫、羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基；R2為氫、低級烷基、環烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基、低級鏈烷酰氧基-低級烷基、羥基-低級烷氧基、鹵代-(羥基)-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-(羥基)-低級烷氧基、氨基-低級烷基、低級烷基氨基-低級烷基、二-低級烷基氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級烷氧羰基氨基-低級烷基、氨基-低級烷氧基、低級烷氨基-低級烷氧基、二-低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級烷氧羰基氨基-低級烷氧基、氧代-低級烷氧基、低級烷氧基、環烷氧基、低級鏈烯氧基、環烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級鏈烯氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯氧基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烷酰基-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、低級烷硫基-(羥基)-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、噻唑硫基-低級烷氧基或噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基、嘧啶硫基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基；R3為低級烷基、多鹵低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷硫基-低級烷基、低級鏈烷磺酰基-低級烷基、任選部分氫化或N-氧化的吡啶基-低級烷基、噻唑硫基-低級烷基或噻唑啉硫基-低級烷基、咪唑硫基-低級烷基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷基、嘧啶硫基-低級烷基、氨基-低級烷基、低級烷氨基-低級烷基、二低級烷基氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、多鹵低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、吡咯烷子基-低級烷基、哌啶子基-低級烷基、哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷基、嗎啉代-低級烷基、硫代嗎啉代-、S-氧代硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基、氰基-低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基、環烷基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷氨基、二-低級烷基氨基、鹵素和/或被三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基或萘基；羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、環烷氧基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、鹵素和/或三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基-低級烷氧基或萘基-低級烷氧基；低級烷氧基、多鹵低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、任選氫化的雜芳基-低級烷氧基、任選部分或全部氫化的雜芳硫基-低級烷氧基、例如噻唑硫基-低級烷氧基或噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基、嘧啶硫基-低級烷氧基、氨基-低級烷氧基、低級烷氨基-低級烷氧基、二低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、多鹵低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、吡咯烷子基-低級烷氧基、哌啶子基-低級烷氧基、哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷氧基、嗎啉代-低級烷氧基、硫代嗎啉代-、S-氧代硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，或者與R4一起形成低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，R4與R3一起形成低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，或為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基或環烷氧基；X為亞甲基或羥基亞甲基；R5為低級烷基或環烷基；R6為氨基、低級烷氨基、二-低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基；R7為低級烷基、低級鏈烯基、環烷基，未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷氨基、二低級烷基氨基、鹵素和/或被三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基-或萘基-低級烷基；和R8為低級烷基、環烷基、羥基-低級烷基、低級鏈烷酰氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基或低級鏈烯氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、任選羥基化的或低級烷氧基化的哌啶子基-低級烷基，例如哌啶子基-低級烷基、羥基哌啶子基-低級烷基或低級烷氧基哌啶子基-低級烷基，哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷基，未取代的或低級烷基化的嗎啉代-低級烷基，例如嗎啉代-低級烷基或二甲基嗎啉代-低級烷基，或任選S-氧化的硫代嗎啉代-低級烷基，例如硫代嗎啉代-低級烷基、S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基，羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基、二羧基-低級烷基、二低級烷氧羰基-低級烷基、二氨基甲酰基-低級烷基、二(N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基)-低級烷基、羧基-(羥基)-低級烷基-低級烷氧羰基-(羥基)-低級烷基或氨基甲酰基-(羥基)-低級烷基、氰基-低級烷基、低級鏈烷磺酰基-低級烷基、氨磺酰基-低級烷基、低級烷基-氨磺酰基-低級烷基、二低級烷基氨磺酰基-低級烷基、硫代氨基甲酰基-低級烷基、低級烷基硫代氨基甲酰基-低級烷基、二低級烷基硫代氨基甲酰基-低級烷基、吡咯烷基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、吡啶基、氧代哌啶基、喹啉基、未取代的或N-低級鏈烷酰化的哌啶基或吡咯烷基、咪唑基-低級烷基、苯并咪唑基-低級烷基、噁二唑基-低級烷基、吡啶基-低級烷基、未取代的或N-低級鏈烷酰化的哌啶基-低級烷基或吡咯烷基-低級烷基、氧代哌啶基-低級烷基、喹啉基-低級烷基、嗎啉代羰基-低級烷基、或未取代的或N-低級鏈烷酰化的哌啶基-低級烷基。
本發明特別涉及式I化合物及其鹽，其中R1為氫；R2為低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基和/或被氨基取代的苯基-低級烷氧基；任選N-氧化的吡啶基-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、低級鏈烷酰基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基或二低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基；R3為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基或多鹵低級烷氧基，或與R4一起形成低級亞烷二氧基；R4為氫，或與R3一起形成低級亞烷二氧基；X為亞甲基或羥基亞甲基；R5為低級烷基或環烷基；R6為氨基、低級烷氨基、二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基；
R7為低級烷基；和R8為低級烷基、羥基-低級烷基、低級鏈烷酰基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級鏈烯氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基，例如2-(C1-C4鏈烷酰氨基)-2-甲基-丙基，例如2-乙酰氨基-2-甲基-丙基或2-甲酰氨基-2-甲基-丙基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、哌啶子基-低級烷基、羥基哌啶子基-低級烷基、低級烷氧基哌啶子基-低級烷基、嗎啉代-低級烷基、二甲基嗎啉代-低級烷基、硫代嗎啉代-低級烷基、S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基、羧基-(羥基)-低級烷基、低級烷氧羰基-(羥基)-低級烷基、氨基甲酰基-(羥基)-低級烷基、5元或6元羧基環烷基-低級烷基、5元或6元低級烷氧羰基-環烷基-低級烷基、5元或6元氨基甲酰基環烷基-低級烷基、5元或6元N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基環烷基-低級烷基、氰基-低級烷基、低級鏈烷磺酰基-低級烷基、氨磺酰基-低級烷基、低級烷基氨磺酰基-低級烷基、或二低級烷基氨磺酰基-低級烷基、咪唑基-低級烷基、氧代吡咯烷基-低級烷基、苯并咪唑基-低級烷基、噁二唑基-低級烷基、吡啶基-低級烷基、氧代哌啶基-低級烷基或喹啉基-低級烷基、哌啶-4-基-低級烷基或1-(C1-C7低級鏈烷酰基)哌啶-4-基-低級烷基。
本發明尤其涉及式I化合物及其鹽，其中R1和R4為氫；R2為C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，例如3-甲氧基丙氧基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如4-甲氧基丁基；R3為C1-C4烷基，例如異丙基或叔丁基；或C1-C4烷氧基，例如甲氧基；R6為氨基；X為亞甲基；R5和R7為支鏈C1-C4烷基，例如異丙基；和R8為氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如2-或3-氨基甲酰基丙基；2-(3-氨基甲酰基)丙基或1-(2-氨基甲酰基-2-甲基)丙基；N-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基、1-(N-甲基氨基甲酰基)丙-2-基、2-(N-甲基-氨基甲酰基)丙-1-基，尤其是2(R)-(N-甲基氨基甲酰基)丙-1-基；N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基甲基或2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；嗎啉代-C1-C4烷基，例如2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基或1-(2-嗎啉代-2-甲基)丙基；硫代嗎啉代-C1-C4烷基，例如2-硫代嗎啉代乙基；4-(1-C1-C4鏈烷酰基哌啶基)-C1-C4烷基，例如2-〔4-(1-乙酰基)哌啶基〕乙基；2-氧代吡咯烷基-C1-C4烷基，例如2-氧代吡咯烷-5(S)-基甲基或2-氧代吡咯烷-5(R)-甲基。
特別有效的是這樣的式I化合物及其可藥用鹽，其中主鏈的至少一個，例如一個、兩個或優選所有4個不對稱碳原子具有式Ia中所示的立體化學構型 各取代基團如上所定義。
因此，本發明優選涉及式I化合物，其中主鏈的至少一個，例如一個、兩個或優選所有4個不對稱碳原子具有式Ia中所述立體化學構型。
本發明非常特別涉及那些上面所定義的、作為優選化合物所述的其中X為亞甲基的式I和Ia化合物。
本發明具體涉及在實施例中所提及的式I化合物及其鹽，特別是其可藥用鹽。
本發明用于制備式I化合物的方法包括a)使式II化合物與式III胺反應，形成酰胺鍵，并除去任何存在的保護基團， 其中X1為低級烷基、低級鏈烷酰基或氨基保護基團，X2為氫，或與X3一起形成二價保護基團，X3為氫，或羥基保護基團，或與X2一起為二價保護基團或與X4一起為一化學鍵，X4為游離的或反應活性醚化或酯化的羥基或與X3一起為一化學鍵，和R1、R2、R3、R4、X、R5、R6和R7如式I中所定義，H2N-R8(III)其中R8具有對式I中所給出的意義；或者b)在式IV的羧酰胺或在其鹽中，通過用氫化劑處理，將基團R7′還原為R7，
其中R1、R2、R3、R4、X、R5、R6、R7和R8如式I中所定義，和R7′為對應于R7的低級烷基或芳基-低級烷基的低級亞烷基或芳基-低級亞烷基，如果必要，游離的官能團以被保護的形式存在；或c)為制備其中R8為氨基的式I化合物，在式V的5-疊氮基羧酸衍生物或其鹽中， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如式I中所定義，X′為亞甲基或游離的或酯化或醚化的羥甲基，且存在游離的官能團時，如果必要，以被保護的形式存在，還原式V中的疊氮基為氨基，如果必要，同時游離出羥甲基X，或使X′還原為亞甲基X，并除去任何存在的保護基團；并且如果必要，將具有至少一個成鹽基團的可通過上述方法a)至c)之一獲得的式I化合物轉化為其鹽，或將所得的鹽轉化為游離化合物或轉化為不同的鹽，和/或分離可能得到的異構體混合物，和/或將本發明式I化合物轉化為不同的本發明式I化合物。
在起始原料中的且要避免其反應的官能團，特別是羧基、氨基、羥基和巰基可以通過適宜的保護基團(常規保護基團)保護，所述保護基團常用于合成肽化合物，且為常用于合成頭孢菌素類及青霉素類以及核酸衍生物和糖類。這些保護基團可以已經存在于母體中，并用于保護所討論的官能團免受有害的副反應，例如酰化反應、醚化反應、酯化反應、氧化反應、溶劑分解反應等。在某些情況下，所述保護基團可以另外使反應選擇性地進行，例如立體選擇性地進行。保護基團的特性是，它們可以例如生理條件下，例如通過溶劑分解作用、還原作用、光解作用以及酶促作用而易于除去，即不發生不良副反應。然而，保護基團也可以存在于最終產物中。具有被保護官能團的式I化合物可以比相應的具有游離官能基團的化合物在某些其它方面更好的較大的代謝穩定性或藥效學性質。
通過這些保護基團對官能團的保護反應、保護基團本身及其除去反應描述于例如標準文獻中，例如J.F.W.McOmie，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”。Plenum Press，London and NewYork 1973，Th.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Wiley.New York 1981。“The Peptides”，Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer.eds.)。Academic Press，London andNew York 1981。“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl，4th edition，Volume 15/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosauren，Peptide，Proteine”(“Amino acids peptires，proteins”)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beech and Besle 1982，以及Jochen Lehmann，“Chemieder Kohlenhydrate，Monosaccharide und Derivate”(“The Chemistryof Carbohydratesmonosaccharides and derivatives”)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974。
方法變體a)(酰胺鍵的形成)氨基保護基團X1為例如除低級鏈烷酰基外的酰基，以及芳基甲基，低級烷硫基，2-酰基-低級鏈-1-烯基或甲硅烷基。基團X1-N(X2)-也可以疊氮基的形式存在。
除低級鏈烷酰基外的酰基為例如鹵代-低級鏈烷酰基，例如2-鹵代乙酰基，例如2-氯-、2-溴-、2-碘-、2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯-乙酰基；未取代的或取代的，例如鹵代-、低級烷氧基-或硝基-取代的苯甲酰基，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基；或在低級烷基的1位具有支鏈或在1位或2位被適宜取代的低級烷氧羰基，例如叔低級烷氧羰基，例如叔丁氧羰基；芳基甲氧羰基(它具有一個或兩個芳基，該芳基為未取代的或被低級烷基(例如叔低級烷基，例如叔丁基))、低級烷氧基(例如甲氧基)、羥基、鹵素(例如氯)和/或硝基一取代或多取代的苯基)例如芐氧羰基；未取代的或取代的芐氧羰基，例如4-硝基芐氧羰基、二苯基甲氧羰基、芴基甲氧羰基或取代的二苯基甲氧羰基，例如二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基；芳酰基甲氧羰基(其中芳酰基優選為苯甲酰基，所述苯甲酰基可為未取代的或例如被鹵素(例如溴)取代)例如苯甲酰甲氧羰基；2-鹵代-低級烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基；2-(三取代的甲硅烷基)-低級烷氧羰基，例如2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基，例如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基，或2-(二正丁基甲基甲硅烷基)乙氧羰基；或三芳基甲硅烷基-低級烷氧羰基，例如2-三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
在可用作氨基保護基團的2-酰基-低級鏈-1-烯基中，酰基為例如低級鏈烷羧酸的相應基團，苯甲酸的相應基團(其中苯甲酸可以是未取代的或被低級烷基(例如甲基或叔丁基)、低級烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氯)和/或硝基取代)，或特別是碳酸半酯例如碳酸低級烷基半酯的相應基團。相應的保護基團特別是1-低級鏈烷酰基丙-1-烯-2-基，例如1-乙酰基丙-1-烯-2-基，或低級烷氧羰基丙-1-烯-2-基，例如1-乙氧羰基丙-1-烯-2-基。
甲硅烷基氨基為例如三低級烷基甲硅烷基氨基，例如三甲基甲硅烷基氨基。所述甲硅烷基氨基的硅原子也可以僅被兩個低級烷基(例如甲基)、以及被另一式I分子中的氨基或羧基取代。具有這種保護基團的化合物可以例如使用二甲基氯代甲硅烷作為甲硅烷基化劑來制備。
氨基也可以通過轉化為質子化形式加以保護；適宜的適用陰離子特別是強無機酸(例如硫酸、磷酸或氫鹵酸(例如氯陰離子或溴陰離子)的陰離子，或有機磺酸例如對甲苯磺酸的陰離子。
優選的氨基保護基團X1為碳酸半酯的酰基，例如低級烷氧羰基，特別是叔丁氧羰基或芴基甲氧羰基，未取代的或低級烷基-、低級烷氧基-、硝基-和/或鹵素-取代的α-苯基-或α，α-二苯基-低級烷氧羰基，例如芐氧羰基，對硝基芐氧羰基或二苯基甲氧羰基；或2-鹵代低級烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基，以及三苯甲游基或甲酰基。
羥基保護基團X3為例如酰基，例如被鹵素例如氯取代的低級鏈烷酰基，例如2，2-二氯乙酰基，或特別是對被保護的氨基所提及的碳酸半酯的酰基。優選的羥基保護基團為例如2，2，2-三氯乙氧羰基、4-硝基芐氧羰基、二苯基甲氧羰基或三苯甲游基。其他適宜的羥基保護基X3為三低級烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基，可易于除去的醚化基團，例如烷基，例如叔低級烷基，例如叔丁基、氧雜-或硫雜-脂族或-環脂族，特別是2-氧雜-或2-硫雜-脂族或-環脂族烴基，例如，1-低級烷氧基-低級烷基或1-低級烷硫基-低級烷基，例如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或具有5-7個環原子的2-氧雜-或2-硫雜-環烷基，例如2-四氫呋喃基或2-四氫吡喃基，或相應的硫雜類似物，以及還有1-苯基-低級烷基，例如芐基、二苯基甲基或三苯甲游基，其中苯基可以例如被鹵素(例如氯)、低級烷氧基(例如甲氧基)、和/或硝基取代。
由X2和X3一起形成的二價保護基團為例如被一個或兩個烷基取代的亞甲基，因而為未取代的或取代的亞烷基，例如低級亞烷基，例如異亞丙基、亞環烷基、例如亞環己基，以及羰基或亞芐基。
如果X4為反應活性的醚化或酯化的羥基，則端基-(＝O)-X4為被反應活性官能團修飾的羧酸官能團，并為例如活化的酯或酐的形式。反應活性的酸衍生物也可以就地生成。
所述式II化合物的活化酯類特別為在酯化基團的鍵連碳原子是不飽和(如乙烯酯型)的那些酯例如乙烯基酯類(可例如通過用乙酸乙烯酯對相應的酯進行酯基轉移作用得到；活化的乙烯基酯方法)；氨基甲酰基酯類(可例如通過用異噁唑鎓(isoxazolium)試驗處理相應的酸得到；1，2-噁唑鎓(oxazolium)或Woodward方法)；或1-低級烷氧基乙烯基酯類(可例如通過用低級烷氧基乙炔處理相應的酸得到；乙氧基乙炔方法)；或脒基類型的酯類，例如N，N′-二取代的脒基酯類(可例如通過用適宜的N，N′-二取代的碳化二亞胺(例如N，N′-二環己基碳化二亞胺)處理相應的酸得到，碳化二亞胺方法)；或N，N-二取代的脒基酯類(可例如通過用N，N-二取代的氨腈處理相應的酸得到；氨腈方法)；適宜的芳基酯類，特別是被吸電子取代基適宜取代的苯基酯類(可例如通過用適宜取代的苯酚，例如4-硝基苯酚、4-甲磺酰基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基重氮基苯酚在縮合劑例如N，N′-二環己基碳化二亞胺的存在下處理相應的酸得到，活化的芳基酯類方法)；氰甲基酯類(可例如通過用氯乙腈在堿的存在下處理相應的酸得到，氰甲基酯方法)；硫酯類，特別是未取代的或取代的例如硝基取代的苯硫基酯類(可例如通過用未取代的或取代的例如硝基取代的苯硫酚類處理相應的酸得到，特別是通過酐或碳化二亞胺方法；活化的硫羥酸酯類方法)；或特別是氨基或酰氨基酯類(可例如通過用N-羥基氨基或N-羥基酰氨基化合物，例如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基哌啶、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N-羥基-5-降冰片煅-2，3-二羧酸亞胺、1-羥基苯并三唑或3-羥基-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-4-酮處理相應的酸得到，例如通過酐或碳化二亞胺方法；活化的N-羥基酯類方法)。也可使用內酯類，例如γ-內酯類。
式II酸的酐類可以是所述酸的對稱的或優選混合酐，例如與無機酸類形成的酐，例如酰基鹵，特別是酰基氯(可例如通過用亞硫酰氯、五氯化磷或草酰氯處理相應的酸得到；酰基氯方法)、疊氮化物(可例如通過由相應的酸的酯通過相應的酰肼并將其用亞硝酸處理得到；疊氮化物方法)；與碳酸半酯類(例如碳酸低級烷基半酯類)形成的酐(可例如通過用氯甲酸低級烷基酯類或用1-低級烷氧羰基-2-低級烷氧基-1，2-二氫喹啉處理相應的酸得到；混合的O-烷基碳酸酐方法)；或與二鹵代的，特別是二氯代的磷酸形成的酐(可例如通過用磷酰氯處理相應的酸得到；磷酰氯方法)；與其他磷酸衍生物形成的酐(例如由苯基-N-苯基磷酰氨基氯化物得到的酐)或與亞磷酸衍生物形成的酐；或與有機酸形成的酐，例如與有機羧酸形成的混合酐(可例如通過用未取代的或取代的低級鏈烷羧酰鹵或苯基-低級鏈烷羧酰鹵例如苯乙酰氯、新戊酰氯或三氧乙酰氯處理相應的酸得到；混合羧酸酐方法)或與有機磺酸類形成的混合酐(可例如通過用適宜的有機磺酰鹵例如低級鏈烷-或芳基-，例如甲-或對甲苯磺酰氯處理相應的酸的鹽(例如堿金屬鹽)得到；混合磺酸酐方法)；以及對稱酐類(可例如通過在碳化二亞胺或1-二乙氨基丙炔存在下縮合相應的酸得到；對稱酐類方法)。
優選的式II起始原料為式IIa、IIb和IIc化合物
其中X1為氫基保護基團，特別是叔丁氧羰基，X2與X3一起為二價保護基團，特別是低級亞烷基，例如異亞丙基，和X3在式IIa中為氫或三低級烷基甲硅烷基，特別是叔丁基(二甲基)甲硅烷基，或在式IIb中與X2一起為二價保護基團，特別是低級亞烷基，例如異亞丙基，和
X4為羥基、低級烷氧基或鹵素，例如氯。
正如所提到的那樣，用作酰化劑的羧酸衍生物也可以就地制備。例如N，N′-二取代的脒基酯類可以就地制備如下在適宜的N，N′-二取代的碳化二亞胺(例如N，N′-二環己基碳化二亞胺)存在下，使用作酰化劑的酸與式III的起始原料的混合物反應。此外，用作酰化劑的酸的氨基或酰氨基酯類可如下制得在待酰化的式III起始原料存在下，使相應的酸和氨基起始原料的混合物在N，N′-二取代的碳化二亞胺(例如N，N′-二環己基碳化二亞胺)以及N-羥基胺或N-羥基酰胺(例如N-羥基琥珀酰亞胺)的存在下進行反應，如果必要，在適宜的堿(例如4-二甲氨基吡啶)的存在下反應。
形成酰胺鍵的縮合反應可以以本身已知的方法進行，例如用描述于下列標準文獻中的方法，例如Houben-Weyl，“Wethoden derorganischen Chemie”，4th edition，Volume 15/II(1974)，VolumeIX(1955)，Volume E II(1985)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，“The Peptides”(E.Gross和J.Meienhofer，eds.)，Volumes 1和2，Academic Press，London和New York，1979/1980，或M.Bodansky，“Principles of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin 1984。
游離羧酸與相應的胺的縮合反應可以優選在一種習用縮合劑的存在下進行。習用縮合劑為例如碳化二亞胺類(例如二乙基-、二丙基-、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺或特別是二環己基碳化二亞胺)，以及還有適宜的羰基化合物，例如羰基二咪唑、1，2-噁唑鎓化合物(例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3′-磺酸鹽和2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽)，或適宜的酰氨基化合物(例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉)，以及活化的磷酸衍生物，例如二苯基磷酰疊氮、二乙基磷酰基氰、苯基-N-苯基磷酰氨基氯化物、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯或六氟磷酸1-苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)鏻。
如果必要，可以加入有機堿，例如具有龐大基團的三低級烷基胺，例如乙基二異丙基胺，和/或雜環堿，例如吡啶、N-甲基嗎啉或優選4-二甲氨基吡啶。
活化的酯類，反應活性酐類或反應活性環酰胺類與相應的胺類的縮合反應通常在有機堿(例如簡單的三低級烷基胺類(例如三乙胺或三丁胺、或上述有機堿之一))的存在下進行。如果必要，可另外使用縮合劑，例如對游離羧酸所述的那些縮合劑。
酸酐類與胺類的縮合反應可以例如在無機碳酸鹽，例如銨或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如碳酸鈉或鉀或碳酸氫鈉或鉀)的存在下(通常與硫酸鹽一起)進行。
羧酰氯類，例如由式II酸衍生的氯代碳酸衍生物與相應的胺類優選在有機胺(例如上述三低級烷基胺類)或雜環堿類存在下縮合，如果必要在硫酸氫鹽的存在下進行。
所述縮合反應優選在惰性非質子傳遞(優選無水)溶劑或溶劑混合物中進行，例如在羧酰胺(例如甲酰胺或二甲基甲酰胺)、鹵代烴(例如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯)、酮(例如丙酮)、環醚(例如四氫呋喃)、酯(例如乙酸乙酯)、或腈(例如乙腈)或其混合物中進行，如果必要可在低溫或高溫，例如在溫度范圍為約-40℃至約+100℃，優選約-10℃至約+50℃下進行，在使用芳基磺酰基酯類的情況下，也可在約+100℃至+200℃下進行，并且可在非惰性氣氛或在惰性氣氛(例如氮氣或氫氣氛)下進行。
還可使用含水的(例如醇的)溶劑(例如乙醇)、或芳族溶劑(例如苯或甲苯)。作為堿若存在堿金屬氫氧化物，則必要時還可加入丙酮。
所述縮合反應也可按照已知的固相合成法技術進行，該方法由R.Merrifield首創，并描述于例如Angew.Chem.97，801-812(1985)，Naturwissenschaften71，252-258(1984)或于R.A.Houghten，Proc.Natl.Acad.Sci.USA82，5131-5135(1985)中。
優選的該方法變體可如下進行使作為活化酯的、由式I的羧酸衍生的且具有式IIc結構的內酯(γ-內酯)
(其中X為亞甲基)與式III化合物反應，在反應物中存在的游離官能團，除參與反應的基團外，如果需要可以以如上所述的被保護的形式存在，并且如上所述，可以除去任何保護基團。內酯環的打開及形成酰胺鍵是在上述條件下、任選在適宜的催化劑的存在下進行的。具體地講，γ-內酯IIc可以與伯胺III在沒有溶劑或在極性溶劑，例如低級醇(例如甲醇或乙醇)、極性醚(例如四氫呋喃或二噁烷)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺)、脲(例如N，N′-二甲基-N，N′-丙烯基脲)、低級烷氧基-低級鏈烷醇(例如二甘醇單甲醚)、在二甲亞砜或在所述溶劑混合物中或在一種或多種所述溶劑與水的混合物中、在溫度為室溫至150℃，優選約20℃至100℃，并且在催化劑(例如2-羥基吡啶和/或三乙胺)存在下進行反應。上述描述適用于保護基團。
在另一優選的該方法變體中，所用起始原料為其中X為亞甲基的式IIb化合物，該化合物與式III反應物在氰基膦酸二酯(例如氰基膦酸二乙酯)和叔有機胺(例如三低級烷基胺，例如三甲胺)的存在下，并在極性溶劑，例如腈(例如乙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺)、脲(例如N，N ′-二甲基-N，N′-丙烯基脲)、低級烷氧基-低級鏈烷醇(例如二甘醇單甲醚)中，在二甲亞砜或在上述溶劑混合物中或在一種或多種上述溶劑與水的混合物中，在溫度為-30℃至100℃，優選20℃至80℃下進行反應，上述描述適用于保護基團。
式II起始原料可以例如如下制備使式IV化合物與式VII化合物反應，得到式VIII化合物，
其中X5為游離的或反應活性的酯化的羥基，特別是鹵素，例如溴， 選擇性水解4-芐基-2-氧代-噁唑烷-1-基羰基為羧基，例如通過氫氧化鋰/過氧化氫；例如通過硼氫化鈉/碘在四氫呋喃中將羧基還原為羥甲基；例如用N-溴琥珀酰亞胺/三苯膦在二氯甲烷中鹵化羥甲基，并使式IX反應產物與式X化合物反應， 其中X12為鹵代甲基，
其中R10和R11可相同或不同，為低級烷氧基；水解所得式XI化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定義，且R10和R11可相同或不同，為低級烷氧基；用氨基保護基團X1保護所得式XII化合物的氨基，
并且如果必要，使所得其中R9是甲酰基的式XIII化合物與式XVII化合物反應， 其中Y1中金屬基團，特別是堿土金屬基團，例如式-MgHal基團，其中Hal為溴、氯或碘，并且OR為醚化的羥基，例如未取代的或取代的芐氧基，以形成相應的式XVIII化合物，
保護該化合物的氨基和羥基，例如通過二價保護基團-X2-X3-，例如低級亞烷基，特別是異亞丙基；在如此保護的式XIX化合物中， 還原性地游離末端羥基，并將末端羥甲基轉變為甲酰基，例如通過用N-甲基嗎啉-N-氧化物和過釕酸四丁基銨在氯仿中處理進行轉化，并以習用方式將所得醛氧化為酸，例如通過用高錳酸鉀處理進行氧化，或將所得末端醇按適當操作直接氧化為酸，例如通過用碘酸鈉/氯化釕處理，并且在每種情況下，如果必要，將羧基官能團進行反應活性修飾。
式IIc化合物可以如下制得保護式XV化合物的羥基，
例如通過將其與低級鏈烷酸酐，特別是異丁酸酐在二甲氨基吡啶存在下在二氯甲烷中反應進行保護，在所得式XVI化合物中， 其中R為氫或羥基保護基團，例如特別是異丁酰基，還原疊氮基為氨基，例如通過用Pd/炭進行催化氫化反應，如果必要，也可用氫還原性置換基團-OR，并任選引入保護基團X1。
為制備式IIa化合物，可按習用方式水解式IIc化合物，并伴隨內酯環的打開，例如通過用氫氧化鋰在含水溶劑例如DME/水中處理進行水解，可任選引入羥基保護基團X3，并且如果必要，可對末端羧基進行反應活性修飾。
方法變體b)(將低級亞烷基或芳基-低級亞烷基R′7還原為低級烷基或芳基-低級烷基R7)。
在式IV起始原料中，將不參與反應的官能團用在a)中所提及的適宜的保護基團進行保護。
適于氫化烯屬雙鍵的氫化試劑為在所述方法反應條件下可選擇性地還原該雙鍵或可使其比存在于式IV化合物中的酰胺鍵更迅速地被還原的那些氫化試劑。
特別適宜的氫化試劑為例如在適宜催化劑存在下的氫氣。
適宜于氫化反應的催化劑為例如鎳、鐵、鈷或釕。或貴金屬或其氧化物，例如鈀或銠或其氧化物，任選將其載于適宜載體上，例如硫酸鋇、氧化鋁或活性炭，或以骨架催化劑的形式存在，例如阮內鎳，但特別為均相或非均相的金屬-或貴金屬-配位體復合物，更特別地是那些能在帶有基團R4的碳原子處產生在每一具體情況中所需構型的催化劑。
這種催化劑特別是釕或釕鹽(例如Ru(II)鹵化物，例如RuCl2、Ru2Cl2或RuHCl。任選鹵化的Ru(II)的低級鏈烷酸鹽，例如Ru(OAc)2或Ru(OOC-CF3)2)，與(S)-二(2，2′-二苯基膦基)-1，1′-聯萘(S-BINAP)或其含有非苯基的取代的苯基(例如對甲苯基或對甲氧基苯基的衍生物形成的復合物，以及與(S)-二(2，2′-二苯基膦基)-5，5′-二甲基-聯苯等形成的釕復合物等。用該類復合物進行的氫化反應優選在醇類(例如低級鏈烷醇類)或烷基鹵(例如二氯甲烷)中，在壓力范圍為約1至100巴，優選20至30巴，且在溫度范圍為約10°至80℃，優選15°至25℃下進行。
常用于催化氫化反應中的其他溶劑為極性有機或無機溶劑，例如水、醇類、酯類、二噁烷、冰醋酸或這些溶劑的混合物。所述氫化反應是在溫度為0℃至250℃，優選室溫至約100℃，并且在氫氣壓力為1至200巴的條件下進行。氫化方法參見例如“Organikum，Organisch-Chemisches Grundpraktikum”，17th revised edition，VEB DeutscherVerlag der Wissenschaften，Berlin 1988。
式IV的羧酰胺類可例如如下制得使式XIII的醛與適宜的金屬取代的酰胺化合物按常規方式縮合。
其中R9為甲酰基，所述金屬取代的酰胺化合物可例如通過使式XX化合物與丁基鋰和氯化鈦三異丙基氧化物反應獲得。
方法變體c)(疊氮基的還原)在式V起始原料中，不參與反應的官能團通過在方法a)中所述的一種保護基團保護。
適宜于還原疊氮基的還原劑為那些在所述方法的還原條件下可選擇性地還原一任選官能化的羥基或疊氮基或可使其比存在于式I化合物中的酰胺基團更迅速地還原的還原劑。
所述還原反應優選在適宜的重金屬催化劑例如阮內鎳或鉑或鈀催化劑，例如鉑或鈀/活性炭的存在下用氫氣進行。
式V中間體可以例如制備如下使E-1，4-二溴丁-2-烯首先與式VII化合物反應，然后與式XXI化合物反應，以形成相應的式XXII化合物，
將該化合物例如通過用習用的鹵化劑，例如單質鹵，特別是溴或碘，或優選用N-鹵代琥珀酰亞胺，特別是N-溴代琥珀酰亞胺，在1，2-二甲氧基乙烷(DME)中處理，轉化成相應的式XXIII化合物，
其中Hal為鹵素；分離所需的關于R5和R7的異構體，并在此異構體中，用疊氮基置換鹵原子，例如通過用疊氮化四芐基銨在甲苯中處理進行置換，并在所得的式XXIV化合物中， 其中R5和R7如上所定義，且Bz為芐基，將4-芐基-2-氧代-噁唑烷-1-基羰基選擇性地水解為羧基，例如通過用堿金屬氫氧化物在堿性水解劑的存在下進行處理，特別是用氫氧化鋰在過氧化氫的存在下進行處理而水解；用酸催化劑重新關閉可能已被打開的內酯環；在所得的式XXV化合物中， 其中R9為羧基將羧基轉化為甲酰基，例如通過用草酰氯將其轉化為酰氯，并隨后還原該氯羰基，例如用氫化鈉三叔丁氧基鋁在四氫呋喃中還原，使所得的其中R9為甲酰基的式XXV化合物與式XIV化合物按習用方式反應， 其中M為金屬基團，特別是堿土金屬基團，例如式Mg-Hal(Hal＝鹵素，特別是溴)基團，例如在醚溶劑(例如四氫呋喃)中，在冷卻條件(例如在溫度范圍約為-80℃至0℃)下進行；如果必要，醚化或特別是酯化所得式XV化合物的羥基， 例如暫時保護該羥基，可通過將其與低級鏈烷酸酐，特別異丁酸酐，在二甲氨基吡啶存在下在二氯甲烷中反應進行保護，使所得式XVI化合物與式III的胺按常規方式(例如在方法變體a)中所述方法)進行反應，
其中基團-OR為游離的或酯化的或醚化的羥基，優選R為羥基保護基團，例如特別是異丁酰基。
H2N-R8(III)，其中R8為式I中所給出的定義之一，并且如果必要，從基團-OR中釋放出羥甲基，或用氫還原性地置換基團-OR。
非所需的式I最終產物的組成部分的保護基團(例如羧基-、氨基-、羥基-和/或巰基-保護基)的除去(該步驟可以在上述方法變體之后進行)是用本身已知的方法進行的，例如通過溶劑分解作用，特別是水解作用、醇解作用或酸解作用，或通過還原作用特別是氫解作用或化學還原，以及光解作用進行，如果必要可逐步或同時進行，也可使用酶催反應。保護基團的除去描述于例如上文中涉及保護基團部分中所提及的標準文獻中。
例如，被保護的羧基(例如叔低級烷氧羰基、在2位被三取代的甲硅烷基取代或在1位被低級烷氧基或被低級烷硫基取代的低級烷氧羰基、或未取代的或取代的二苯基甲氧羰基)可通過用適宜的酸處理轉化為游離的羧基，所述酸為例如甲酸或三氟乙酸，如果必要加入親核化合物，例如苯酚或苯甲醚。未取代的或取代的芐氧羰基可以例如通過氫解作用，即通過用氫氣在金屬氫化催化劑(例如鈀催化劑)的存在下處理而游離出來。此外，適宜取代的芐氧羰基(例如4-硝基芐氧羰基)可以也通過還原作用，例如通過用堿金屬連二亞硫酸鹽(例如連二亞硫酸鈉)，或用還原性金屬(例如鋅)、或還原性金屬鹽，例如Cr(II)鹽(例如氯化鉻(II))處理而轉變為游離羧基，通常在形成氫試劑(它與金屬一起能夠產生初生態氫)，例如酸，特別是適宜的羧酸，例如未取代的或取代的例如羥基取代的低級鏈烷羧酸，例如乙酸、甲酸、乙醇酸、二苯基乙醇酸、乳酸、扁桃酸、4-氧扁桃酸或酒石酸存在下，或在醇或硫醇存在下進行，優選加入水。如上所述，通過用還原性金屬或金屬鹽處理，2-鹵代-低級烷氧羰基(如果必要，在將2-溴-低級烷氧羰基轉化為相應的2-碘-低級烷氧羰基之后)或芳酰基甲氧羰基也可以被轉化為游離羧基。芳酰基甲氧羰基也可通過用親核的，優選成鹽試劑，例如苯硫酚鈉鹽或碘化鈉處理而解離。2(三取代的甲硅烷基)-低級烷氧羰基例如2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基也可通過用產生氟陰離子的氫氟酸的鹽(例如堿金屬氟化物、例如氟化鈉或鉀)處理而轉化為游離羧基，如果必要，在大環多醚(“冠醚”)的存在下進行；或用有機季堿的氟化物，例如氟化四低級烷基銨或氟化三低級烷基芳基銨(例如氟化四乙基銨或氟化四丁基銨)，在非質子傳遞性、極性溶劑(例如二甲亞砜或N，N-二甲基乙酰胺)存在下處理而轉化為游離羧基。以有機甲硅烷基氨基羰基形式被保護的羧基，例如三低級烷基甲硅烷基氧基羰基，例如三甲基甲硅烷基氧基羰基可以按常規方式通過溶劑分解作用，例如通過用水、醇或酸、或此外的氟化物(如上所述)處理而游離出來。酯化的羧基也可以例如通過酯酶或適宜的肽酶用酶催化方法游離出來。
被保護的氨基是按本身已知的方法，并根據保護基團的性質，以各種方法，優選用溶劑分解作用或還原作用游離出來。2-鹵代-低級烷氧羰基氨基(如果必要在將2-溴-低級烷氧羰基氨基轉化為2-碘-低級烷氧羰基氨基之后)、芳酰基甲氧羰基氨基或4-硝基芐氧羰基氨基可以例如通過用適宜的還原劑，例如鋅在適宜的羧酸(例如含水乙酸)存在下處理而解離。芳酰基甲氧羰基氨基還可以通過用親核的，優選成鹽試劑，例如苯硫酚鈉處理而解離，并且4-硝基芐氧羰基氨基也可通過用堿金屬連二亞硫酸鹽(例如連二亞硫酸鈉)處理而解離。未取代的或取代的二苯基甲氧羰基氨基、叔低級烷氧羰基氨基或2-(三取代的甲硅烷基)-低級烷氧羰基氨基，例如2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基氨基可以通過用適宜的酸例如甲酸或三氟乙酸處理而解離；未取代的或取代的芐氧羰基氨基可以例如通過氫解作用，即通過在適宜的氫化催化劑(例如鈀催化劑)存在下用氫氣處理而解離；未取代的或取代的三芳基甲氨基或甲酰氨基可以例如通過用酸，例如無機酸(例如鹽酸)或有機酸(例如甲酸、乙酸或三氟乙酸)，如果必要在水的存在下處理而解離；以甲硅烷基氨基的形式被保護的氨基可以例如通過水解或醇解作用游離出來。被2-鹵代乙酰基例如2-氯乙酰基保護的氨基可以通過用硫脲在堿的存在下處理，或用硫醇鹽(例如硫脲的堿金屬硫醇鹽)處理，并隨后進行溶劑分解作用，例如醇解或水解所得縮合產物而游離出來。被2-(三取代的甲硅烷基)-低級烷氧羰基，例如2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基保護的氨基也可以通過用可形成氟陰離子的氫氟酸鹽處理而轉變為游離的氨基，正如上面在游離相應的被保護的羧基時所提出的那樣。同樣，直接鍵合到雜原子(例如氮)上的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基可以用氟離子除去。
以疊氮基形式保護的氨基可通過下述方式轉化為游離的氨基，例如通過在氫化催化劑(例如氧化鉑、鈀或阮內鎳)的存在下用氫氣催化氫化，通過用巰基化合物，例如二硫蘇糖醇或巰基乙醇還原，或通過在酸例如乙酸存在下用鋅處理。催化氫化作用優選在惰性溶劑，例如鹵代烴(例如二氯甲烷)中、或在水或在水與有機溶劑(例如醇或二噁烷)的混合物中，在約20℃至25℃、或在冷卻或加熱下進行。
被適宜的酰基、三低級烷基甲硅烷基或未取代的或取代的1-苯基-低級烷基保護的羥基或巰基按類似于相應被保護的氨基的方法進行游離。被2，2-二氯乙酰基保護的羥基或巰基可例如通過堿性水解游離，而且以叔低級烷基或2-氧雜-或2-硫雜-脂族或-環脂族烴基保護的羥基或巰基可通過酸解，例如通過用無機酸或強羧酸(例如三氟乙酸)處理而除去。被吡啶基二苯基甲基保護的巰基可以例如用汞(II)鹽在pH2-6條件下或用鋅/乙酸或用電解還原方法游離出來，乙酰氨基甲基和異丁酰氨基甲基可以例如通過與汞(II)鹽在pH2-6條件下反應除去；2-氯乙酰氨基甲基可以例如用1-哌啶子基甲酰胺除去；并且S-乙硫基、S-叔丁硫基和S-磺基可以例如通過用苯硫酚、巰基乙酸、苯硫酚鈉或1，4-二硫蘇糖醇進行硫解作用除去。通過二價保護基團，優選例如通過被低級烷基，例如低級亞烷基(例如異亞丙基)、亞環烷基(例如亞環己基或亞芐基)單取代或二取代的亞甲基一起保護的兩個羥基或相鄰的氨基和羥基可以通過酸性溶劑分解作用，特別是在無機酸或強有機酸存在下游離出來。2-鹵代-低級烷氧羰基也可使用上述還原劑，例如還原性金屬(例如鋅)、還原性金屬鹽(例如鉻(II)鹽)或使用硫化合物(例如連二亞硫酸鈉或優選硫化鈉和二硫化碳)除去。
在存在幾個被保護的官能團時，如果必要可以這樣選擇保護基團，以使一個以上這種基團可以例如通過酸解，例如通過用三氟乙酸處理、或用氫氣和氫化催化劑(例如鈀/炭催化劑)處理同時除去。相反，所述基團也可選擇得使其不同時被除去，而是使其按所需順序除去或使其中某些基團被除去。
在上述每種方法中，假若反應條件允許，也可使用鹽形式的起始化合物。
按所述方法獲得的式I化合物可以按習用方式轉化為不同的式I化合物。
例如，在按所述方法獲得的式I化合物中，羥甲基X可以被還原性地還原為亞甲基，例如通過在鈀/炭存在下的催化氫化作用進行。
此外，在按所述方法獲得的式I化合物中，以游離或反應活性形式存在的羧基可以被酯化或酰胺化，或者酯化或酰胺化的羧基可以被轉化為游離羧基。
為酯化或酰胺化式I化合物中羧基，如果必要可使用游離酸，或可將游離酸轉化為上述反應活性衍生物之一，并與醇、氫、或與伯胺或仲胺反應，在酯化情形中，游離酸或反應活性鹽(例如銫鹽)可以與醇的反應活性衍生物反應。例如羧酸的銫鹽可以與相應于醇的鹵化物或磺酸酯反應。羧基的酯化也可以用其他習用烷基化劑，例如用重氮甲烷、米爾文鹽類或1-取代的3-芳基三氮烯類化合物進行。
為了將酯化或酰胺化的羧基轉化為游離羧基，可以使用一種上述方法除去羧基保護基團，或者如果必要，使用在Organikum 17thedition，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin1988中所述反應條件下的堿性水解反應。
在按所述方法獲得的式I化合物中，酯化的羧基通過與氨或與伯胺或仲胺，任選在適宜縮合劑或催化劑的存在下的氨解作用而轉化為未取代的或取代的酰胺。氨解反應可以按照Organikum 15th edition，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin(East)1976中對這種反應所述的反應條件下進行。
按所述方法可獲得的式I化合物中存在的游離氨基可以被酰化或烷基化，例如以引入不為氫的基團R6。酰化和烷基化反應可以按照對保護基團所提及的一種方法或按照在Organikum 17th edition，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin(East)1988中所提及的一種方法進行。
此外，按所述方法可獲得的式I化合物中存在的游離羥基，例如作為基團R8的組成部分，可以被酰化。所述酰化反應可用酰化劑按照對保護基團所述的一種方法或按照在Organikum 17th edition，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin(East)1988中所提及的一種方法進行。
在按所述方法可獲得的式I化合物中，可以由硫代物得到相應的亞砜或砜，即將硫基氧化為亞磺酰基或磺酰基，或將亞磺酰基氧化為磺酰基，并且也可將硫代嗎啉代氧化為S-氧-或S，S-二氧-硫代嗎啉代。
氧化為砜的反應可以用多數習用的氧化劑進行。特別優選使用可在所述式I化合物中存在其它官能團例如氨基或羥基時將硫基基團或硫化物的硫選擇性地氧化的氧化劑，例如芳族或脂族過氧羧酸，例如過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸、間氯過苯甲酸、過乙酸、過甲酸、或三氟過乙酸。用過氧羧酸的氧化反應可在常用于該目的的適宜溶劑，例如氯代烴類(例如二氯甲烷或氯仿)、醚類(例如乙醚)、酯類(例如乙酸乙酯)等中，在溫度為-78℃至室溫，例如-20℃至+10℃，優選約0℃下進行。過氧羧酸也可就地生成，例如用過氧化氫在任選含有乙酐的乙酸或甲酸中，例如用30％至90％過氧化氫在乙酸/乙酐中制備。其他過氧化化合物也是適宜的，例如在低級鏈烷醇/水混合物，例如甲醇/水或乙醇/水中，或在乙酸水溶液中，在溫度-70℃至+30℃，例如-20℃至室溫下的過氧單硫酸鉀，還有在甲醇或乙醇/水混合物中在溫度為0℃至50℃，例如約室溫下的偏過碘酸鈉。若使用化學計量學用量的所述氫化劑，也可能得到相應的亞砜類化合物。
如果必要，可以通過還原所得式I化合物中的磺酰基或砜基團，得到相應的硫基化合物或相應的硫化物，例如用氫化二異丁基鋁在醚或四氫呋喃中進行。
在式I化合物中，也可以用一種在式I中所述的醚化羥基置換羥基R1、R2、R3和/或R4，這可通過使相應的其中R1、R2、R3和/或R4為羥基的式I化合物按常規方式，例如在堿性縮合劑存在下與式R′1-Y、R′2-Y、R′3-Y和/或R′4-Y化合物進行反應，其中R′1為低級烷基或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基，R′2為低級烷基，低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基，任選低級鏈烷酰化的、鹵代的或磺酰化的羥基-低級烷基、氧代-低級烷基、低級鏈烯基、環烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烷酰基-低級烷基、任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷基、低級烷硫基-(羥基)-低級烷基、芳基-低級烷基、任選氫化的雜芳基-低級烷基、任選氫化的雜芳硫基-低級烷基、氰基-低級烷基或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基，R′3為低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、芳基-低級烷基、鹵代的低級烷基、氰基-低級烷基或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基，和R′4為低級烷基，和Y為反應活性酯化的羥基，特別是由無機酸、硫酸或由有機磺酸酯化的羥基、式O-SO2-O-R′A基團、低級鏈烷磺酰氧基或未取代的或取代的苯磺酰氧基，特別是甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或對溴苯磺酰氧基，或者Y為鹵素(優選氯、溴或碘)。所述反應優選在堿性縮合劑，例如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀)存在下，在惰性溶劑，例如低級鏈烷醇(例如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇或特別是戊醇)中，優選在高溫，例如在溫度范圍為約40℃至140℃下進行，如果必要通過蒸餾，例如通過共沸蒸餾除去所得的反應水。
也可以將按所述方法獲得的式I化合物的鹽按本身已知的方式轉化為游離化合物，例如通過用堿，例如堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽、或氨、或其它在開始所提及的成鹽堿、或用酸、例如無機酸，例如用鹽酸、或其它在開始所提及的成鹽酸處理來進行。
所得鹽可以按本身已知方式轉化為不同的鹽酸加成鹽，例如通過用不同酸的適宜的金屬鹽，例如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽，在適宜溶劑(在其中所生成的無機鹽是不溶性的，因此從反應平衡中除去)中處理；以及堿性鹽類，通過釋放游離酸并將其再轉化成一種鹽而制備。
式I化合物，包括其鹽類也可以以水合物的形式得到，或可以包括用于結晶的溶劑化物形式。
作為游離形式的新化合物與以其鹽形式存在的新化合物之間密切聯系的結果，上文和下文中任何涉及游離化合物及其鹽的敘述應理解為如果必要和方便的話，還分別包括相應的鹽和游離化合物。
立體異構體混合物，也即是說非對映異構體和/或對映體的混合物，例如外消旋混合物可以按本身已知的方式通過適宜的分離操作分離成相應的異構體。例如，非對映異構體的混合物可以通過分級結晶色譜法、溶劑分配法等分離為各個非對映異構體。外消旋體可以例如通過與旋光化合物例如旋光酸或堿反應、通過在載有旋光化合物的柱材料上的色譜法或通過酶促方法，例如通過兩種對映體中僅一種的選擇性反應，將旋光對映體轉化為非對映異構體而進行彼此分離。這種分離可以在起始原料之一階段或對式I化合物本身進行。
式I化合物中，在各個手性中心的構型可以選擇性地翻轉。例如連有親核取代基(例如氨基或羥基)的不對稱碳原子的構型可以通過二級親核取代的反應進行翻轉，任選地將鍵連的取代基轉化為適宜的疏核離去基團，然后再與能引進該原取代基的試劑反應；或者具有羥基的碳原子的構型可以通過類似于歐洲專利申請EP-A-0 236 734中的氧化和還原反應進行翻轉。
此外有利地是，對羥基進行反應活性官能團修飾，并隨后將其用羥基置換，并伴隨構型翻轉。為此，使式I中所示氨基和羥基通過二價基團特別是羰基橋連，得到式XXVI化合物
該化合物經用亞硫酰氯處理后再次解離，并伴隨構型翻轉。
本發明還涉及本發明方法的下列形式其中使用在本發明方法的任何階段作為中間體得到的化合物作為起始原料，并進行其余的步驟或者所述方法在任何階段被中斷；或者在所述反應條件下形成起始原料；或者起始原料以反應活性衍生物或鹽的形式使用；或者可按本發明方法制得的化合物在所述方法條件下生成，并進而就地加工。優選使用這樣的起始原料，它們可產生上面作為非常優選或非常特別優選化合物所述的化合物。
本發明還涉及新的起始原料，它們是特別為制備本發明化合物而研制的，特別是該組起始原料生成在前面作為優選化合物所述的式I化合物的那組起始原料，本發明還涉及這些起始原料的制備方法以及其作為中間體的用途。
本發明涉及式II化合物，正如所提及的那樣，它適宜作為制備式I化合物的中間體。
因此，本發明還涉及式II化合物及其鹽、其制備方法和其作為制備藥物活性成分特別是式I藥物活性成分的中間體的用途
其中R1為氫、羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷氧基；R2為氫、低級烷基、環烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基，任選低級鏈烷酰化的、鹵化的或磺酰化的羥基-低級烷氧基；未取代的或被低級烷基-、低級鏈烷酰基-和/或被低級烷氧基-羰基取代的氨基-低級烷基；被低級烷基、低級鏈烷酰基和/或被低級烷氧羰基取代的氨基-低級烷氧基；氧代-低級烷氧基、低級烷氧基、環烷氧基、低級鏈烯氧基、環烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級鏈烯氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烷酰基-低級烷氧基、任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷氧基、低級烷硫基-(羥基)-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷氧基、或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基；R3為任選鹵代的低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷基、任選氫化的雜芳基-低級烷基、任選氫化的雜芳硫基-低級烷基；未取代的或N-單低級烷基化的或N，N-二低級烷基化的、N-低級鏈烷酰化的或N-低級鏈烷磺酰化的或被低級亞烷基、未取代的或N′-低級烷基化的或N′-低級鏈烷酰化的氮雜-低級亞烷基、氧雜-低級亞烷基或被任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的氨基-低級烷基；氰基-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基、環烷基、芳基、羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、環烷氧基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、任選鹵代的低級烷氧基、任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷氧基、任選氫化的雜芳基-低級烷氧基、任選氫化的雜芳硫基-低級烷氧基；未取代的或N-單低級烷基化的或N，N-二低級烷基化的、N-低級鏈烷酰化的或N-低級鏈烷磺酰化的或被低級亞烷基、被未取代的或N′-低級烷基化的或N′-低級鏈烷酰化的氮雜-低級亞烷基、氧雜-低級亞烷基或被任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基取代的氨基-低級烷氧基；氰基-低級烷氧基或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷氧基、或與R4一起為低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環；R4與R3一起為低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，或為氫、羥基或低級烷氧基；X為亞甲基或羥基亞甲基；R5為低級烷基或環烷基；R7為低級烷基或芳基-低級烷基；X1為氨基保護基團；X2為氫或與X3一起為二價保護基團；X3為氫、羥基保護基團或與X2一起為二價保護基團或與X4一起為化學鍵；和X4為游離的或反應活性醚化的或酯化的羥基，或與X3一起為一化學鍵。
在按本發明制備的式II化合物中，變量R1、R2、R3、R4、X、R5和R7優選如式I中所定義，且變量X1、X2、X3和X4優選如式II中所定義。
本發明特別涉及式II化合物及其鹽，其中R1為氫、羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，R2為氫、低級烷基、環烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基、低級鏈烷酰氧基-低級烷基、羥基-低級烷氧基、鹵代-(羥基)-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-(羥基)-低級烷氧基、氨基-低級烷基、低級烷基氨基-低級烷基、二低級烷基氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級烷氧羰基氨基-低級烷基、氨基-低級烷氧基、低級烷基氨基-低級烷氧基、二-低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級烷氧羰基氨基-低級烷氧基、氧代-低級烷氧基、低級烷氧基、環烷氧基、低級鏈烯氧基、環烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級鏈烯氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烷酰基-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、低級烷硫基-(羥基)-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、噻唑硫基-低級烷氧基或噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基、嘧啶硫基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基；R3為低級烷基、多鹵低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷硫基-低級烷基、低級鏈烷磺酰基-低級烷基、任選部分氫化或N-氧化的吡啶基-低級烷基、噻唑硫基-低級烷基或噻唑啉硫基-低級烷基、咪唑硫基-低級烷基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷基、嘧啶硫基-低級烷基、氨基-低級烷基、低級烷基氨基-低級烷基、二低級烷基氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、多鹵低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、吡咯烷子基-低級烷基、哌啶子基-低級烷基、哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷基、嗎啉代-低級烷基、硫代嗎啉代-、S-氧代硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基、氰基-低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基、環烷基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、鹵素和/或被三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基或萘基；羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、環烷氧基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、鹵素和/或三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基-低級烷氧基或萘基-低級烷氧基；低級烷氧基、多鹵低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、任選氫化的雜芳基-低級烷氧基、任選部分或全部氫化的雜芳硫基-低級烷基，例如噻唑硫基-低級烷氧基或噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基、嘧啶硫基-低級烷氧基、氨基-低級烷氧基、低級烷基氨基-低級烷氧基、二低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、多鹵低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、吡咯烷子基-低級烷氧基、哌啶子基-低級烷氧基、哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷氧基、嗎啉代-低級烷氧基、硫代嗎啉代-、S-氧代硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、或與R4一起形成低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，R4與R3一起形成低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，或為氫、羥基或低級烷氧基；X為亞甲基或羥基亞甲基；R5為低級烷基或環烷基；R7為低級烷基、或未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基和/或被氨基取代的苯基-低級烷基；X1為低級烷氧羰基、或未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、硝基和/或被鹵素取代的α-苯基-或α，α-二苯基-低級烷氧羰基、或為2-鹵代-低級烷氧羰基；X2為氫，或與X3一起為羰基或低級亞烷基；X3為氫、三低級烷基甲硅烷基，或與X2一起為羰基或低級亞烷基，或與X4一起為一化學鍵；和
X4為低級烷氧基、苯基-低級烷氧基或羥基。或與X3一起為一化學鍵。
本發明更特別地涉及下述的式II化合物及其鹽，其中R1和R4為氫；R2為低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基和/或被氨基取代的苯基-低級烷氧基；任選N-氧化的吡啶基-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、低級鏈烷酰基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基或二低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基；R3為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基或多鹵低級烷氧基、或與R4一起形成低級亞烷二氧基；X為亞甲基或羥基亞甲基；R5為低級烷基或環烷基；R7為低級烷基；X1為低級烷氧羰基、或未取代或被低級烷基、低級烷氧基、硝基和/或被鹵素取代的α-苯基-低級烷氧羰基；X2為氫，或與X3一起為低級亞烷基；X3為氫、或與X2一起為低級亞烷基，或與X4一起為一化學鍵；和X4為羥基，或與X3一起為一化學鍵。
本發明特別涉及式II化合物及其鹽，其中主鏈上至少一個，例如一個、兩個或優選所有不對稱碳原子具有式IId中所示立體化學構型
每一變量如上所定義。
本發明非常特別涉及式IId化合物及其鹽，其中R1和R4為氫；R2為C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，例如3-甲氧基丙氧基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如3-甲氧基丁基；R3為C1-C4烷基，例如異丙基或叔丁基；或C1-C4烷氧基，例如甲氧基；X為亞甲基；R5和R7為支鏈C1-C4烷基，例如異丙基；和X1為C1-C7烷氧羰基，例如叔丁氧羰基。
本發明具體地涉及在實施例中所提及的式II和IId化合物及其鹽。
制備式II化合物的本發明方法如下d)為制備式IIc化合物，在式XVI化合物中，
其中R為羥基保護基團，將該疊氮基還原為氨基，并且如果必要，從基團-OR中釋放出羥基，或者用氫還原性置換基團-OR，并引入保護基團X1；及e)為制備式IIa化合物，使式IIc化合物按常規方式水解，并引入羥基保護基團X3，并且如果必要，對該末端羧基進行反應活性修飾；或f)為制備式IIb化合物，在式XIX化合物中， 使其末端羥基還原性游離出來，并且首先用常規方式將該末端羥甲基轉化成甲酰基，例如在方法變體a)中所指出的那樣，并將所生成的甲酰基按常規方式氧化為酸，或將末端羥基直接氧化為酸；并且如果必要，將羧基官能團進行反應活性修飾；如果必要除去任何存在的保護基團；以及如果必要，將按本發明方法獲得的化合物轉化為鹽，或者將按本發明方法獲得的鹽轉化為游離化合物或轉化為不同的鹽；和/或分離可能獲得的異構體混合物。
式XVI和XIX起始原料例如可按方法變體a)中所述方法進行制備。
按本發明方法獲得的式II化合物可按常規方式轉化為不同的式II化合物。
例如，在按本發明方法獲得的式II化合物中，羥甲基X可以例如通過在鈀/炭存在下的催化氫化作用還原性地還原為亞甲基。
此外，在按本發明方法獲得的式II化合物中，游離或反應活性形式的羧基可被酯化或酰胺化，或者酯化或酰胺化的羧基可以被轉化為游離的羧基。
為酯化或酰胺化式II化合物中的羧基，如果必要可使用游離酸，或可將游離酸轉化為上述反應活性衍生物之一，并使該游離酸與醇、氨、或與伯胺或仲胺反應，在酯化情形中，游離酸或反應活性鹽(例如銫鹽)可以與醇的反應活性衍生物反應，例如羧酸的銫鹽可以與相應于醇的鹵化物或磺酸酯反應。羧基的酯化也可以用其它習用烷基化劑，例如用重氮甲烷、米爾文鹽類或1-取代的3-芳基三氨烯類化合物進行。
為了將酯化或酰胺化的羧基轉化為游離羧基，可以使用一種上述方法除去羧基保護基團，或者如果必要，使用在Organikum 17thedition，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin1988中所述反應條件下的堿性水解反應。
在式II化合物中，也可以用一種在式II中所述的醚化羥基置換羥基R1、R2、R3和/或R4，這可通過使相應的其中R1、R2、R3和/或R4為羥基的式II化合物按常規方式，例如在堿性縮合劑存在下與式R′1-Y、R′2-Y、R′3-Y和/或R′4-Y化合物反應進行，其中R′1為低級烷基或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基，R′2為低級烷基，低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基，任選低級鏈烷酰化的、鹵代的或磺酰化的羥基-低級烷基、氧代-低級烷基、低級烷基、低級鏈烯基、環烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烷酰基-低級烷基、任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷基、低級烷硫基-(羥基)-低級烷基、芳基-低級烷基、任選氫化的雜芳基-低級烷基、任選氫化的雜芳硫基-低級烷基、氰基-低級烷基或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基，R′3為低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、芳基-低級烷基、鹵代的低級烷基、氰基-低級烷基或游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基，和R′4為低級烷基，和Y為反應活性酯化的羥基，特別是由無機酸、硫酸或由有機磺酸酯化的羥基、式O-SO2-O-RA′基團、低級鏈烷磺酰氧基或未取代的或取代的苯磺酰氧基，特別是甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或對溴苯磺酰氧基，或者Y為鹵素(優選氯、溴或碘)。所述反應優選在堿性縮合劑，例如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀)存在下，在惰性溶劑，例如低級鏈烷醇(例如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇或特別是戊醇)中，優選在高溫，例如在溫度范圍為約40℃至140℃下進行，如果必要通過蒸餾，例如通過共沸蒸餾除去所得的反應水。
也可以將按所述方法獲得的式II化合物的鹽按本身已知的方式轉化為游離化合物，例如通過用堿，例如堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽、或氨、或其他在開始所提及的成鹽堿、或用酸、例如無機酸，例如用鹽酸、或其他在開始所提及的成鹽酸處理來進行。
所得鹽可以按本身已知方式轉化為不同的鹽酸加成鹽，例如通過用不同酸的適宜的金屬鹽，例如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽，在適宜溶劑(在其中所生成的無機鹽是不溶性的，因此從反應平衡中除去)中處理；以及堿性鹽類，通過釋放游離酸并將其再轉化成一種鹽而制備。
式II化合物，包括其鹽類也可以以水合物的形式得到，或可以包括用于結晶的溶劑化物形式。
作為游離形式的新化合物與以其鹽形式存在的新化合物之間密切聯系的結果，上文和下文中任何涉及游離化合物及其鹽的敘述應理解為如果必要和方便的話，還分別包括相應的鹽和游離化合物。
本發明還涉及包含式I化合物的藥物組合物。
藥理學上可接受的本發明化合物可以用于例如制備藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的本發明的活性成分，以及與之摻合的相當大量的可藥用的無機或有機、固體或液體載體。
本發明的藥物組合物是用于對溫血動物(人類與動物)進行腸內給藥(例如經鼻、直腸或口服給藥)、或腸胃外給藥(例如肌內或靜脈內給藥)的組合物，它包含有效劑量的單獨的藥理活性成分或還包含相當大量的可藥用載體。活性成分的劑量取決于溫血動物的種類、體重、年齡和具體癥狀、具體的藥物動力學數據、待治療的疾病以及給藥方式等。
藥物組合物包含約1％至約95％，優選約20％至約90％活性成分。本發明的藥物組合物可以例如以單位劑型存在，例如以安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑或膠囊劑的形式存在。
本發明藥物組合物可以本身已知的方法，例如通過常規的溶解、冷凍干燥、混合、造粒或成糖膏劑的方法制備。
優選使用活性成分的溶液、以及懸浮液，特別是等滲水溶液或懸浮液，例如在只包含活性成分或還包含載體(例如甘露糖醇)的冷凍干燥過的組合物中，可以在使用前配制這種溶液或懸浮液。本發明藥物組合物可以滅菌和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調節滲透壓的鹽類和/或緩沖劑，并且可按本身已知的方式制備，例如通過常規的溶解或冷凍干燥方法。所述溶液或懸浮液可以包含增粘物質，例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在油中的懸浮液包含作為油組分的常用于注射目的的植物油、合成油或半合成油類。作為這類具體的液體脂肪酸酯可以提及的是其中含有作為酸組分的具有8至22，特別為12至22個碳原子的長鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相應的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸。如果需要，可加入抗氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿卜素或3，5-二叔丁基-4-羥基甲苯。所述脂肪酸酯的醇組分具有最多6個碳原子，并且是含單羥基或多羥基，例如單羥基、二羥基或三羥基的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構體，但特別是乙二醇和甘油。因此可提及下列脂肪酸酯的實例油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、“Labrafil M 2375”(三油酸聚氧乙烯甘油酯，Gattefossé，Paris)、“Miglyol 812”鏈長C8至C12的飽和脂肪酸的甘油三酯，Chemische Werke Witten/Ruhr，Germany)，但是特別地為植物油類，例如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油及更特別地為花生油。
注射用組合物可在無菌條件下按常規方式制備，同樣的條件也適用于將組合物裝入安瓿或小瓶中并密封容器。
用于口服的藥物組合物可按下述方式制得，即使活性成分與固體載體混合，如果需要，將所得混合物造粒，如果需要或必要，在加入適合的賦形劑后將混合物加工成片劑、糖衣片或膠囊劑。也可將它們摻入塑料載體中，這種塑料載體使活性成分定量擴散或釋放。
適宜的載體特別為填料，例如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纖維素制備物和/或各種磷酸的鈣鹽，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑，例如使用例如玉米、小麥、稻或馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮的漿糊，和/或如果需要還有崩解劑，例如上述淀粉類，以及羧甲基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。賦形劑特別為流動調節劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。糖衣片是用適宜的、任選腸用的包衣提供，特別是使用可包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮的糖溶液，或在適宜有機溶劑中的包衣溶液，或者為制備腸用包衣，使用適宜的纖維素(例如鄰苯二甲酸乙基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)的溶液。膠囊劑為干填充膠囊劑(由明膠組成)以及還有軟的密封的膠囊劑(由明膠和增塑劑，例如甘油或山梨糖醇組成)。干填充膠囊劑可以包含以顆粒形式存在的活性成分，以及例如填料(例如乳糖)、粘合劑(例如淀粉)，和/或潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)，和需要時的穩定劑。在軟膠囊劑中，活性成分優選溶于或懸浮于適宜的油狀賦形劑中，例如脂油類、石蠟油或液體聚乙二醇類，同樣可以加入穩定劑和/或抗菌劑。染料或顏料可以加入到片劑或糖衣片包衣或至膠囊劑包衣中，例如用于辨別目的，或用于指示活性成分的不同劑量。
本發明還涉及式I化合物在治療對血管緊張肽原酶的抑制產生應答的疾病，例如在開始所述疾病，特別是高血壓和/或青光眼中的應用。
例如對于體重約為70kg的溫血動物，例如人的給藥劑量，特別是在抑制酶即血管緊張肽原酶、降低血壓和/或在改善青光眼癥狀中有效的劑量是，每人每天3mg至約3g，優選約10mg至1g，例如約20mg至200mg，優選分成1至相同劑量的4次單次劑量給藥。通常，兒童所給劑量約為成人的一半。對每一個人所必需的劑量可以例如通過測定活性成分的血清濃度來監測，并調節至一最佳水平。
具體實施例方式
下列實施例用于說明本發明，溫度以攝氏度給出，壓力以毫巴給出。
HPLC-柱尺寸 250×4.6mmHPLC-柱填充物 Nucleosil5 C18
HPLC-洗脫劑 A)水+0.1％(體積)三氟乙酸B)乙腈+0.1％(體積)三氟乙酸HPLC-梯度O20-100％B(20分鐘)+8分鐘100％BHPLC-梯度I線性60分鐘，從30％(體積)B+70％(體積)A至90％(體積)B+10％(體積)A縮寫“Rf(A)”代表例如該Rf值是在溶劑系統A中測定的。溶劑彼此之間的用量比始終以體積份數給出。
上述相同的縮寫也用于指示快速色譜法與中壓色譜法的洗脫系統。
質譜法測定是按常規MS或按“快原子轟擊”(FAB-MS)方法獲得的。在前者中，質量數據是指脫質子的分子離子(M)+或質子化的分子離子(M+H)+。
所用的簡短的名稱及縮寫詞具有下列意義C18-Nucleosil載有十八烷基的HPLC的反相柱材料的商標名(Nucleosil5 C18，Macherey & Nagel，FRG)pFAB-MS 快原子轟擊質譜法FC 快速色譜法HPLC高性能液相色譜Hyflo過濾助劑的商標名(Fluka，Buchs，Switzerland)IR 紅外光譜法b.p.在所指示的壓力(托)下的沸點ml 毫升MS 質譜法Rf 在TLC中物質的遷移與從起點至洗脫劑前沿的距離之比Rt 在HPLC中物質的保留時間(分鐘)m.p.熔點(溫度)。
實施例1N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(對叔丁基苯基)辛酰胺鹽酸鹽在0℃將111mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(對叔丁基苯基)辛酰胺溶于2ml 4N氯化氫二噁烷溶液中，然后在20℃攪拌60分鐘。減壓蒸發濃縮反應混合物，殘余物經FC純化(50g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)，得到標題化合物的非對映異構體混合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝36.6和37.5分；FAB-MS(M+H)+＝419。
原料制備如下a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(對叔丁基苯基)辛酰胺將150mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亞甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(對叔丁基苯基)辛酰胺(非對映異構體I)在150mg 10％ Pd/C存在下于20ml四氫呋喃中在室溫和常壓下氫化2小時。過濾反應混合物并通過蒸發濃縮。殘余物經FC(50mg硅膠，二氯甲烷/乙醚＝8∶2)純化，得到標題化合物的非對映異構體混合物，Rf＝0.18(二氯甲烷/乙醚＝8∶2)。
b)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亞甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(對叔丁基苯基)辛酰胺將695mg N-丁基-異丁烯酰胺溶于30ml四氫呋喃中并于-75℃下向其中加入6.2ml 1.6M正丁基鋰己烷溶液。于0℃下攪拌反應混合物30分鐘，然后于-75℃向其中加入9.8ml 1M三異丙氧基氯化鈦己烷溶液。在-75℃再攪拌混合物15分鐘后，于相同溫度下向其中滴入924mg 2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-異丙基-5-(對叔丁基苯基)-戊醛在10ml四氫呋喃中的溶液。接著在-75℃再攪拌反應混合物15分鐘并在0℃攪拌70分鐘，然后相繼向其中加入15ml 10％檸檬酸水溶液、水和乙醚。用乙醚反復提取產物，經FC(700g硅膠，洗脫液為二氯甲烷/乙醚＝9∶1)分離所得非對映異構體混合物，得到標題化合物非對映異構體I，Rf＝0.21(二氯甲烷/乙醚＝9∶1)；非對映異構體II，Rf＝0.14(二氯甲烷/乙醚＝9∶1)。
c)2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-異丙基-5-(對叔丁基苯基)-戊醛于-75℃將4.2ml 1.2M氫化二異丁基鋁甲苯溶液慢慢滴入1g 2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-異丙基-5-(對叔丁基苯基)-戊酸甲酯在20ml甲苯中的溶液中。然后于-70℃再攪拌反應混合物30分鐘，加入10ml甲醇，將混合物倒在由冰和10ml 1N鹽酸組成的混合物上，用乙酸乙酯提取，得到標題化合物Rf＝0.35(二氯甲烷)。
d)2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-異丙基-5-(對叔丁基苯基)-戊酸甲酯向2.6g 2(S)-氨基-4(S)-異丙基-5-(對叔丁基苯基)-戊酸甲酯在50ml二氯甲烷中的溶液中于0℃滴加入2ml乙基二異丙胺，然后滴加入2.4g連二碳酸二叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時，然后蒸發濃縮，經FC(240硅膠，洗脫液為二氯甲烷)純化，得標題化合物，Rf＝0.50(二氯甲烷)。
e)2(S)-氨基-4(S)-異丙基-5-(對叔丁基苯基)-戊酸甲酯在室溫和攪拌下，將36ml 1N鹽酸加入3.55g 2(R)-異丙基-5(S)-〔2(S)-異丙基-3-(對叔丁基苯基)-丙基〕-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-吡嗪在36ml乙腈中的溶液中，然后再攪拌混合物3小時。將反應液倒在45ml飽和NaHCO3溶液和冰的混合物上，用二氯甲烷提取該懸浮液。蒸發濃縮提取液，用FC(700g硅膠，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/NH3＝200∶10∶1)純化，得到標題化合物Rf＝0.70(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝20∶10∶1)。
f)2(R)-異丙基-5(S)-〔2(S)-異丙基-3-(對叔丁基苯基)-丙基〕-2，5-二氫-3，6-二甲氧基吡嗪在-70℃和攪拌下，向2.6ml 2(R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基-吡嗪在30ml四氫呋喃中的溶液中滴入8.2ml 1.6M丁基鋰己烷溶液，再攪拌15分鐘后滴入2.8g 1-溴-2(R)-異丙基-3-(對叔丁基苯基)-丙烷在10ml四氫呋喃中的溶液。于-70℃攪拌反應混合物2小時，于-25℃再攪拌3小時，并于-10℃放置20小時，然后蒸發濃縮。將飽和的氯化銨溶液和水加入殘余物中，用乙醚提取。蒸發濃縮提取液，通過FC(200g硅膠，洗脫液二氯甲烷/己烷＝1∶1)純化，得標題化合物，Rf＝0.30(二氯甲烷/己烷＝1∶1)。
g)1-溴-2(R)-異丙基-3-(對叔丁基苯基)-丙烷在0℃和攪拌下，向2.3g 2(R)-異丙基-3-(對叔丁基苯基)-丙醇在50ml二氯甲烷中的溶液中加入3.15g三苯基膦，然后分數次加入2.14g N-溴丁二酰亞胺。接著在室溫下攪拌反應混合物16小時后蒸發濃縮。殘余物經FC(100g硅膠，洗脫液二氯甲烷/己烷＝1∶1)純化，得標題化合物，Rf＝0.49(己烷)。
h)2(R)-異丙基-3-(對叔丁基苯基)-丙醇在0℃和攪拌下，將8.63g 3-〔2(R)-異丙基-3-(對叔丁基苯基)-丙酰基〕-4(R)-芐基-噁唑烷-2-酮在40ml四氫呋喃中的溶液滴加入由2.41g LiAlH4和160ml四氫呋喃組成的混懸液中。在0℃攪拌反應混合物4小時，然后于0℃相繼向其中加入5ml乙酸乙酯、30ml四氫呋喃/水(1∶1)混合物和80ml 2N硫酸。用乙酸乙酯提取該混懸液，蒸發濃縮提取液，經FC(700g硅膠，洗脫液二氯甲烷)純化，得標題化合物，Rf＝0.34(二氯甲烷；m.p.49～51℃)。
i)3-〔2(R)-異丙基-3-(對叔丁基苯基)-丙酰基〕-4(R)-苯甲基-噁唑烷-2-酮將30ml四氫呋喃加入31ml 1M六甲基二硅疊氮化鋰溶液中，于-70℃攪拌該混合物。然后向其中滴入3-異戊酰基-4(R)-芐基噁唑烷-2-酮在20ml四氫呋喃中的溶液，在-70℃再攪拌反應混合物1小時。然后向其中滴入9.6g對叔丁基芐基溴在20ml四氫呋喃中的溶液，于-25℃攪拌1小時，再于0℃攪拌4小時。反應混合物經濃縮不含四氫呋喃后，向其中加入6ml飽和氯化銨溶液，然后用乙醚提取，蒸發濃縮提取液，殘余物經FC(700g硅膠，洗脫液二氯甲烷/己烷＝1∶1)純化，得標題化合物，Rf＝0.30(二氯甲烷/己烷＝1∶1)，m.p.＝123.5～124℃。
實施例2N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-乙基-8-(對叔丁基苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-乙基-8-(對叔丁基苯基)辛酰胺制備了標題化合物，并經FC(200g硅膠，洗脫液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)純化，標題化合物Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；Rt(I)＝43.31分；FAB-MS(M+H)+＝405。
原料化合物按類似于實施例1方法制備，但在步驟i)中用3-丁酰基-4(R)-芐基-噁唑烷-2-酮代替3-異戊酰基-4(R)-芐基-噁唑烷-2-酮。
實施例3N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-甲基-8-聯苯基-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由100mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-甲基-8-聯苯基-辛酰胺為原料制備了標題化合物，并經FC(50g硅膠，洗脫液二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得到純的標題化合物Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝29分；FAB-MS(M+H)+＝411。
按類似于實施例1的方法獲得原料化合物，但在步驟i)中用3-丙酰基-4(R)-芐基-噁唑烷-2-酮代替3-異戊酰基-4(R)-芐基-噁唑烷-2-酮，并用對苯基芐基溴代替對叔丁基芐基溴。
實施例4N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-乙基-8-(4-丙氧甲基萘-2-基)-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，由51mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-乙基-8-(4-丙氧甲基萘-2-基)-辛酰胺為原料制備了標題化合物，并經FC(15g硅膠，洗脫液二氯甲烷/甲醇＝8∶2)純化，得標題化合物Rf＝0.48(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；FAB-MS(M+H)+＝471。
按實施例1方法制得原料，但步驟i)改變如下3-〔2(S)-乙基-3-(4-丙氧甲基萘-2-基)-丙酰基〕-4(R)-芐基-噁唑烷-2-酮在-75℃和攪拌下，將30ml四氫呋喃和2.97g 3-丁酰基-4(R)-芐基-噁唑烷-2-酮在15ml四氫呋喃中的溶液相繼滴入12ml 1M六甲基二硅疊氮化鋰溶液中。于-75℃攪拌反應混合物1小時后，向其中滴入3.52g 4-丙氧甲基-2-溴甲基萘在15ml四氫呋喃中的溶液，在-30℃攪拌混合物1小時，在0℃攪拌3小時，在0℃滴加入2.7ml飽和氯化銨溶液后，蒸發濃縮反應混合物，殘余物分配于乙醚和水中。蒸發濃縮有機提取液，殘余物經FC(1kg硅膠，洗脫液二氯甲烷/己烷＝3∶1)純化，得標題化合物Rf＝0.24(二氯甲烷/己烷＝3∶1)；FAB-MS(M+Na)+＝482。
實施例5N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用0.6ml 4N氯化氫二噁烷溶液處理30mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺，產物經FC(15g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝28.54分，FAB-MS(M+H)+＝435。
原料制備如下a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺在室溫和常壓下，在860mg 50％Pd/C存在下于30ml甲醇中，氫化860mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亞甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-芐氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺3小時。過濾反應混合物，蒸發濃縮，殘余物經FC(100g硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)純化，同時分離非對映異構體，得標題化合物Rf＝0.23(二氯甲烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
末分離的非對映異構體混合物N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺具有的Rf為0.38(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
a′)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺也可制備如下在12mg〔Ru2Cl4(S-Binap)2〕·(NEt3)存在下于30ml甲醇中，在室溫和30巴壓力下將175mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亞甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-芐氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺氫化20小時，過濾反應混合物，蒸發濃縮，經FC純化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，如此得到的標題化合物(Rf＝0.15，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)通過在室溫和常壓下于10ml甲醇中用90mg 10％Pd/C氫化脫保護，得到N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺。
按照類似于實施例1步驟b)至g)的方法制備原料，在步驟g)中用的原料2(R)-異丙基-3-(3-芐氧基-4-叔丁基-苯基)-丙醇的制備如下h)2(R)-異丙基-3-(3-芐氧基-4-叔丁基-苯基)-丙醇在室溫和攪拌下，向5.65g 2(R)-異丙基-3-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-丙醇在100ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入11g碳酸銫，并滴加入3.2ml芐基溴在20ml二甲基甲酰胺中的溶液，室溫下再攪拌反應混合物16小時，然后蒸發濃縮，殘余物分配于乙醚和水之間。有機相通過蒸發濃縮，殘余物經FC(90g硅膠，二氯甲烷/己烷＝9∶1)純化，得標題化合物，Rf＝0.44(二氯甲烷/己烷＝9∶1)。
i)2(R)-異丙基-3-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-丙醇在0℃和攪拌下向12.3ml芐硫醇在100ml四氫呋喃中的溶液中滴加入49ml 1.6M丁基鋰己烷溶液，在0℃攪拌15分鐘后滴加入12.1g3-〔2(R)-異丙基-3-(3-乙酰氧基-4-叔丁基苯基)-丙酰基〕-4(R)-芐基-噁唑烷-2-酮在100ml四氫呋喃中的溶液。在0℃攪拌反應溶液90分鐘后，將其在0℃和攪拌下滴加入由4.9gLiAlH4和100ml四氫呋喃組成的懸浮液中。在0℃攪拌反應混合物150分鐘后向其中相繼滴加入26.8ml乙酸乙酯、100ml四氫呋喃/水(1∶1)和400ml 2N H2SO4。用旋轉蒸發器除去四氫呋喃，將剩下的懸浮液在乙醚和水中分配。蒸發濃縮有機相，殘余物經FC(300g硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1；200g硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)純化，得標題化合物，Rf＝0.43(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
k)3-〔2(R)-異丙基-3-(3-乙酰氧基-4-叔丁基苯基)-丙酰基〕-4(R)-芐基-噁唑烷-2-酮按類似于實施例1i)的方法，由3-乙酰氧基-4-叔丁基-芐基溴開始，并用FC(硅膠，二氯甲烷/己烷＝7∶3)純化，制得標題化合物，Rf＝0.29(二氯甲烷/己烷＝8∶2)。
l)3-乙酰氧基-4-叔丁基芐基溴在70℃和攪拌下，將16.4g N-溴丁二酰亞胺、1g α，α′-偶氮異丁腈和1g過氧化二苯甲酰相繼加入19g 3-乙酰氧基-4-叔丁基甲苯的900ml CCl4溶液中。在UV照射和回流下攪拌反應混合物3.5小時，過濾，蒸發濃縮濾液，殘余物經FC(900g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝95∶5)純化，得標題化合物，Rf＝0.40(己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
實施例6N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(2-羥基-4-叔丁基苯基)-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，以20mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(2-羥基-4-叔丁基苯基)-辛酰胺為原料，用4N氯化氫二噁烷溶液除去N-叔丁氧羰基，并經FC(8g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，制得標題化合物。Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；Rt(I)＝28.47，28.99分；FAB-MS(M+H)+＝435。
原料制備如下a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(2-羥基-4-叔丁基苯基)-辛酰胺類似于實施例5a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亞甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(2-芐氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺為原料，并經FC(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝2∶1，乙酸乙酯)純化，制得標題化合物，Rf＝0.36(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
類似于實施例5制得原料。在步驟k)中用的2-芐氧基-4-叔丁基-芐基溴的制備如下l)2-芐氧基-4-叔丁基-芐基溴在室溫和攪拌下，將2.9ml溴代三甲基甲硅烷加入4g 2-芐氧基-4-叔丁基-芐醇在100ml氯仿中的溶液中，攪拌反應混合物1小時，然后分配于三氯甲烷和水中，用Na2SO4干燥有機相，蒸發濃縮，得標題化合物，Rf＝0.95(二氯甲烷/己烷＝8∶2)。
m)2-芐氧基-4-叔丁基-芐醇在室溫和攪拌下，將6.44g 2-芐氧基-4-叔丁基苯甲酸芐酯在10ml四氫呋喃中的溶液慢慢滴入0.47g LiAlH4在40ml四氫呋喃中的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物4小時后，向其中相繼滴加入0.96ml乙酸乙酯、6.4ml四氫呋喃/水(1∶1)和9.6ml 2N H2SO4。該混懸液在乙酸乙酯和水/飽和氯化鈉溶液中分配。蒸發濃縮有機相，殘余物經FC(150g硅膠，二氯甲烷/己烷＝6∶4)純化，得標題化合物，Rf＝0.24(二氯甲烷/己烷＝8∶2)。
n)2-芐氧基-4-叔丁基-苯甲酸芐酯將5g 2-羥基-4-叔丁基苯甲酸、9.1ml芐基溴、17g碳酸銫、0.3碘化鈉和500ml丙酮的混合物在回流下攪拌20小時，然后過濾，蒸發濃縮濾液。殘余物分配于乙醚和水中，蒸發濃縮有機相，殘余物經FC(1000g硅膠，二氯甲烷/己烷＝1∶1)純化，得標題化合物，Rf＝0.47(二氯甲烷/己烷＝1∶1)。
實施例7N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，用62mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺為原料，并經FC(20g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，制得標題化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝34.5和34.8分；FAB-MS(M+H)+＝521。
原料化合物的制備如下a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺將52mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺(實施例5a))47.5mg碳酸銫、0.012ml碘代乙酸乙酯和5ml丙酮的混合物在回流下攪拌3小時，然后蒸發濃縮，殘余物分配于乙醚和水中。干燥有機相，合并，然后蒸發濃縮，得標題化合物粗產物，Rf＝0.28(二氯甲烷/乙醚＝8∶2)。
實施例8
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-烯丙氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，用45mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-烯丙氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺為原料，并經FC(20g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，制得標題化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；FAB-MS(M+H)+＝475。
類似于實施例7a)，用烯丙基碘制備原料。
實施例9N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-甲氧羰基烯丙氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，以100mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-甲氧羰基烯丙氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺為原料制得了標題化合物，為非對映異構體混合物。Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝25.32和25.8分；FAB-MS(M+H)+＝533。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和4-溴-2-丁烯酸甲酯制備原料化合物。
實施例10N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-甲氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用91mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-甲氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺為原料，并經FC(15g硅膠，乙酸乙酯/甲醇＝8∶2)純化，制得非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.45(乙酸乙酯/甲醇＝8∶2)；Rt(I)＝32.5和33.0分；FAB-MS(M+H)+＝507。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和溴代乙酸甲酯制得了原料化合物。
實施例11N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺按類似于實施例1的方法，用59mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺為原料，并經FC(20g硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝140∶10∶1)純化，制得非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.23和0.32(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝140∶10∶1)；Rt(I)＝25.08和25.59分；FAB-MS(M+H)+＝492。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和碘代乙酰胺制得原料化合物。
實施例12N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(吡啶-2-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用40mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(吡啶-2-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺為原料，制得非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝24.52和25.19分；FAB-MS(M+H)+＝526。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和2-氯甲基吡啶鹽酸鹽制得了原料化合物。
實施例13N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(吡啶-4-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用46mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(吡啶-4-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺為原料，制得非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝20.27和20.62分；FAB-MS(M+H)+＝526。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和4-氯甲基吡啶鹽酸鹽制得了原料化合物。
實施例14N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(N-氧-吡啶-2-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用35mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(N-氧-吡啶-2-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺為原料，制得非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.14(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝31.06和31.6分；FAB-MS(M+H)+＝542。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和2-氯甲基吡啶N-氧化物制得了原料化合物。
實施例15N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-乙氧羰基烯丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用30mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-乙氧羰基烯丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺為原料，制得非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝39.3和39.8分；FAB-MS(M+H)+＝547。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和溴甲基丙烯酸乙酯制備了原料化合物。
實施例16N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-乙氧羰基丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用9mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-乙氧羰基丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺為原料，制得非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝38.5，39.0；39.6和40.2分；FAB-MS(M+H)+＝549。
在室溫和2巴氫氣壓力下，于乙醇中用阮內鎳氫化N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-乙氧羰基烯丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺(實施例15)，制得原料化合物。Rf＝0.16(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
實施例17N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲硫基甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用10mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲硫基甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺制得了標題化合物，是非對映異構體的混合物。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝29.32和29.56分；FAB-MS(M+H)+＝495。
原料的制備如下a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲硫基甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺將100g N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺(實施例5a)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，在攪拌和室溫下滴加入由7.6mg 65％NaH和3ml二甲基甲酰胺組成的分散液中，在室溫下將反應混合物再攪拌30分鐘，然后向其中加入0.017ml氯代甲硫醚在2ml二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌反應混合物24小時，然后蒸發濃縮，殘余物分配于乙醚和水中。蒸發濃縮有機相，殘余物經FC(12g硅膠，二氯甲烷/乙醚＝2∶1)純化得標題化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/乙醚＝2∶1)。
實施例18N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲磺酰基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用15mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲磺酰基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物，為非對映異構體混合物。Rf＝0.75(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝28.3和28.76分；FAB-MS(M+H)+＝527。
原料的制備如下a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲磺酰基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺在0℃和攪拌下將單過硫酸鉀三聚鹽(115mg)的水(0.5ml)溶液滴加入N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲硫基甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺(74mg)的甲醇(0.5ml)溶液中，然后在室溫下再攪拌混合物20小時。反應混合物分配于二氯甲烷和水中。蒸發濃縮有機相，殘余物經FC(11g硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.26(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)；FAB-MS(M+H)+＝627。
實施例19N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(羧基甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用28mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(羧基甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺制備了非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝26.1和28.0分；FAB-MS(M+H)+＝493。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和溴代乙酸芐酯反應，隨后氫解(hydrolysis)(Pd/C，乙醇)除去芐基，制得原料化合物。
實施例20N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用42mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺為原料，制得非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝37.3和37.8分；FAB-MS(M+H)+＝533。
類似于實施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和1-溴叔己酮制備了原料化合物。
實施例21N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-硝基芐氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽按類似于實施例1的方法，用53mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-硝基芐氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺為原料，制得非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝52.0和52.4分；FAB-MS(M+H)+＝570。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和2-硝基芐基氯制備了原料化合物。
實施例22N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-氨基芐氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽在室溫和常壓下，于四氫呋喃中用Pt/C氫化35mg N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-硝基芐氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺(實施例21)，并經FC(10g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，制得標題化合物，為非對映異構體混合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝30.5和31.3分；FAB-MS(M+H)+＝539。
實施例23N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-氯-2(R，S)-羥基-丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，，由31mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2，3-環氧丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺為原料制得了非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.18(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝31.9和32.3分；FAB-MS(M+H)+＝527。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和1，2-溴代環氧丙烷(epibromohydrin)制得了原料化合物。
實施例24N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲硫基-2(S，R)-羥基丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，，以15mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲硫基-2(S，R)-羥基丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺為原料制得了非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝32.6和32.9分；FAB-MS(M+H)+＝539。
原料化合物的制備如下a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲硫基-2(S，R)-羥基丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺將18mg甲硫醇鈉加入150mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2，3-環氧丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺在10ml甲醇中的溶液中，使混合物保持回流7小時。蒸發濃縮反應混合物，殘余物在二氯甲烷和水中分配。蒸發濃縮有機相，殘余物經FC(20g硅膠，二氯甲烷/乙醚＝1∶1)純化后，得標題化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/乙醚＝1∶1)；FAB-MS(M+H)+＝639。
實施例25N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲磺酰基-2(S，R)-羥基丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，，由14mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲磺酰基-2(S，R)-羥基丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺制得了標題化合物，其為非對映異構體混合物形式。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝26.3和26.8分；FAB-MS(M+H)+＝571。
類似于實施例18a)，用62mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲硫基-2(S，R)-羥基丙氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺制備了原料化合物。Rf＝0.60(乙酸乙酯)；FAB-MS(M+H)+＝671。
實施例26
N-(3-嗎啉代丙基)-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲磺酰基甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，以18mg N-叔丁氧羰基-N-(3-嗎啉代丙基)-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲磺酰基甲氧基)-4-叔丁基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；Rt(I)＝17.61分；FAB-MS(M+H)+＝598。
類似于實施例17a)和18a)，用N-叔丁氧羰基-N-(3-嗎啉代丙基)-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和氯代甲硫醚制備了原料化合物。
類似于實施例5a-1)，除了在步驟5b)或1b)中用N-(3-嗎啉代丙基)-異丁烯酰胺代替N-丁基-異丁烯酰胺外，制備了上述的原料N-叔丁氧羰基-N-(3-嗎啉代丙基)-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺。
實施例27N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-甲氧羰基甲氧基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由12mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-甲氧羰基甲氧基-苯基)-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.18(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝12.74分；FAB-MS(M+H)+＝451。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基苯基)-辛酰胺和溴乙酸甲酯制備了原料化合物。
用作原料的N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基苯基)-辛酰胺制備如下類似于實施例5a)～5l)，但在步驟k)中用3-芐氧基芐基溴代替3-乙酰氧基-4-叔丁基芐基溴，以便在步驟i)中直接得到2(R)-異丙基-3-(3-芐氧基苯基)-丙醇，Rf＝0.19(二氯甲烷/己烷＝1∶1)。
實施例28N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲氧羰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由15mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲氧羰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝19.33分；FAB-MS(M+H)+＝481。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和溴乙酸甲酯制備了原料化合物。
用作原料的N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺制備如下a1)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺在室溫和25巴壓力下，在20mg〔Ru2Cl4((R)-Binap)2〕·NEt3存在下，于30ml無水甲醇中將3.5g N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亞甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺氫化5小時。過濾反應混合物，蒸發濃縮濾液，殘余物經FC(200g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.16(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；FAB-MS(M+H)+＝599。
a2)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺在室溫和常壓下，在2.35g 10％Pd/C存在下，于60ml甲醇中將4.7g N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺氫化1小時，過濾反應混合物，高真空下蒸發濃縮濾液，得標題化合物。Rf＝0.15(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；FAB-MS(M+H)+＝509。
除在步驟i)中用3-芐氧基-4-甲氧基芐基溴代替對叔丁基芐基溴外，按類似于實施例1b)至i)的方法制備了用作原料的N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亞甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺。
實施例29N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由18mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝15.54分；FAB-MS(M+H)+＝480。
原料制備如下將29mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲氧羰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺(實施例32)、6ml二甲基甲酰胺和1ml甲胺的混合物在室溫下于彈管中放置60小時。蒸發濃縮，殘余物經FC(5g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.55(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
實施例30N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲磺酰基丙氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由30mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲磺酰基丙氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.29(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝17.83分；FAB-MS(M+H)+＝529。
類似于實施例17a)和18a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和3-甲硫基碘丙烷反應，隨后氧化成砜，制得原料化合物。
實施例31N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲磺酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由100mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(甲磺酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；Rt(I)＝18.0分；FAB-MS(M+H)+＝501。
類似于實施例17a)和18a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和氯代甲硫醚反應，然后氧化成砜，制備了原料化合物。
實施例32N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，用27mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-辛酰胺為原料，并經FC(2g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)純化，制備了標題化合物。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝21.9分；FAB-MS(M+H)+＝481。
類似于實施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和3-甲氧基-碘代丙烷制備了原料化合物。
實施例33N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由68mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝19.84分；FAB-MS(M+H)+＝467。
類似于實施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和2-甲氧基-碘代乙烷制備了原料化合物。
實施例34N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-羥基丙氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由93mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-羥基丙氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝16.13分；FAB-MS(M+H)+＝467。
類似于實施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和3-碘代丙醇制備了原料化合物。
實施例35N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(氨基甲酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由39mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(氨基甲酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；Rt(I)＝13.86分；FAB-MS(M+H)+＝466。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和碘乙酰胺制備了原料化合物。
實施例36N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-氰基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺在0℃和攪拌下，將1.5ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶3)的混合物加入35mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-氰基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺在1ml二氯甲烷的溶液中，于0℃再將混合物攪拌3小時，然后蒸發濃縮。殘余物經FC(5g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝19.59分；FAB-MS(M+H)+＝448。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和碘乙腈制備了原料化合物。
實施例37N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由24mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.29(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝22.51分；FAB-MS(M+H)+＝495。
類似于實施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和4-甲氧基-碘丙烷制備了原料化合物。
實施例38N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由24mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(2-乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝21.32分；FAB-MS(M+H)+＝481。
類似于實施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和2-碘代二乙基醚制備了原料化合物。
實施例39N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-〔2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基〕-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由27mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-〔2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基〕-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝1∶1)；Rt(I)＝18.93分；FAB-MS(M+H)+＝511。
類似于實施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和1-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷制備了原料化合物。
實施例40N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-戊氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由53mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-戊氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝32.01分；FAB-MS(M+H)+＝479。
類似于實施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和碘戊烷制備了原料化合物。
實施例41N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由100mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-芐氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝44.21分；FAB-MS(M+H)+＝499。
類似于實施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和芐基溴制備了原料化合物。
實施例42N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-乙氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由113mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-乙氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝23.11分；FAB-MS(M+H)+＝495。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和1-乙氧基-3-碘代丙烷制備了原料化合物。
實施例43N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(吡啶-4-基-甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由71mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(吡啶-4-基-甲氧基)-4-甲氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝32.95分；FAB-MS(M+H)+＝500。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和4-氯甲基吡啶制備了原料化合物。
實施例44N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(2-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由67mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(2-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺制備了標題化合物的非對映異構體混合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝35.7和36.5分；FAB-MS(M+H)+＝521。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(2-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺(實施例6a)和碘乙酸乙酯制備了原料化合物。
實施例45N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(2-乙氧羰基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由80mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(2-乙氧羰基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺制備了非對映異構體混合物形式的標題化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝27.8和28.39分；FAB-MS(M+H)+＝492。
類似于實施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(2-羥基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺(實施例6a)和碘代乙酰胺制備了原料化合物。
實施例46N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亞乙二氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由34mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-〔3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亞乙二氧基-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝21.83分；FAB-MS(M+H)+＝509。
類似于實施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4，5-亞乙二氧基-苯基)-辛酰胺和3-甲氧基碘代丙烷制備了原料化合物。
類似于實施例28制備了N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羥基-5(S)-氨基-7(S)-異丙基-8-(3-羥基-4，5-亞乙二氧基-苯基)-辛酰胺，但在步驟i)中用3-芐氧基-4，5-亞乙二氧基-芐基溴代替3-芐氧基-4-甲氧基-芐基溴。該化合物的制備如下a)5-羥基-1，4-苯并二噁烷-7-甲酸乙酯在100℃和攪拌下，將0.2ml 1，2-二溴乙烷在4ml二甲基甲酰胺中的溶液滴入由2g棓酸乙酯、6.5g碳酸銫和80ml二甲基甲酰胺組成的溶液中，以2小時的間隔滴加4次。在100℃再攪拌2小時后蒸發濃縮反應混合物，殘余物分配于乙醚和水中。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮，殘余物經FC(50g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝8∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.39(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)。
b)5-芐氧基-1，4-苯并二噁烷-7-甲酸乙酯將含有900ml丙酮、17.4g羥基-1，4-苯并二噁烷-7-甲酸乙酯、37.9g碳酸銫、11ml芐基溴和7.7g碘化鈉的反應混合物在回流下攪拌3小時，然后蒸發濃縮，殘余物分配于乙醚和水中。有機相用硫酸鈉干燥后蒸發濃縮，殘余物經FC(900g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.36(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
c)5-芐氧基-7-羥甲基-1，4-苯并二噁烷在室溫下，將1.28g 5-芐氧基-1，4-苯并二噁烷-7-甲酸乙酯在5ml四氫呋喃中的溶液滴入氫化鋁鋰(110mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中。在室溫下再攪拌混合物30分鐘，然后依次滴入0.22ml乙酸乙酯、1.5ml水/四氫呋喃(1∶1)混合物和2.25ml 2N硫酸。反應混合物分配于乙醚和水中，有機相用硫酸鈉干燥后蒸發濃縮，殘余物經FC(240g硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.18(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
d)3-芐氧基-4，5-亞乙二氧基-芐基溴將0.07ml三甲基溴代甲硅烷加入0.1g 5-芐氧基-7-羥甲基-1，4-苯并二噁烷在5ml氯仿中的溶液中，混合物在室溫下再攪拌15分鐘后用旋轉蒸發器蒸發濃縮，殘余物即刻溶于少量乙酸乙酯中，并加入同體積的己烷。將混合物濾過15g硅膠，然后用己烷/乙酸乙酯(4∶1)混合物洗脫。蒸發濃縮洗脫液得到標題化合物。Rf＝0.48(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)。
實施例47按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法，也可制得N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例48按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法，也可制得N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-異丙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例49按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法，也可制得N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-叔丁基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例50按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法也可制備N-(2-嗎啉代-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽。
實施例51按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法也可制備N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例52按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法也可制備N-(2-嗎啉代-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔3，4-二(3-羥基丙氧基)苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽。
實施例53按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法，也可制備N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔3，4-二(3-羥基丙氧基)苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例54按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法，也可制備N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-(3-N-甲基氨基甲酰基-丙基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽。
實施例55按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法，也可制備N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-(2-嗎啉代乙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽。
實施例56按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法，也可制備N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亞乙基二氧基-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽。
實施例57按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法，也可制備N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亞乙基二氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例58按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法，也可制備N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亞甲基二氧基-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽。
實施例59按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法，也可制備N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亞甲基二氧基-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例60按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法也可制備N-(2-氨基甲酰基-2，2-亞乙基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例61按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法也可制備N-〔3(S)-2-氧代吡咯烷-3-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例62N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-2-烯氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，用66mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-2-烯氧基)-苯基〕辛酰胺為原料，并經FC(30g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，制備了標題化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt(I)＝40.4分；FAB-MS(M+H)+＝493。
類似于實施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺(實施例28)和4-甲氧基-丁-2-烯基碘制備了原料化合物。
實施例63N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由20mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt(I)＝36.22分；FAB-MS(M+H)+＝467。
原料的制備如下a)N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕辛酰胺在室溫和常壓下，將1.34g N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-芐氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕辛酰胺在400mg 5％Pd/C存在下于50ml甲醇中氫化10分鐘，過濾反應混合物，蒸發濃縮。殘余物經FC(50g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.16(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；HPLC Rt＝17.42分；FAB-MS(M+H)+＝567。
按類似于實施例28a1)和實施例1b)至1g)的方法制備用作原料的N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-芐氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕辛酰胺，但在步驟g)中用2(S)-異丙基-3-〔4-芐氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丙醇代替2(S)-異丙基-3-(對叔丁基苯基)-丙醇。而步驟g)中用的該原料是按類似于實施例124i)至m)的方法制備的，只是在步驟m)中要用4-芐氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-芐醇代替4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-芐醇。
該化合物制備如下b)4-芐氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醛將28.8g 4-芐氧基-3-羥基苯甲醛在100ml二甲基甲酰胺中的溶液滴加入5.54g NaH(60％礦物油分散物)在150ml無水二甲基甲酰胺中的懸浮液中，在室溫下攪拌反應混合物。30分鐘后向其中加入29g 3-甲氧基溴丙烷在120ml二甲基甲酰胺中的溶液，室溫下再攪拌反應混合物4小時后減壓蒸發濃縮，殘余物分配于乙醚和水中。合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮，殘余物經FC(100g硅膠，二氯甲烷)純化，得標題化合物，自動析出結晶。Rf＝0.44(二氯甲烷/乙醚)。
c)4-芐氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-芐醇在0℃和攪拌下將31g 4-芐氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醛在530ml乙醇/水(8∶2)中的溶液滴加入硼氫化鈉(sodiumboranste)(11.74g)在530ml乙醇/水(8∶2)混合物中的懸浮液中。在0℃攪拌反應混合物1小時后蒸發濃縮。殘余物分配于乙醚和水中。合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮，殘余物經FC(100g硅膠，二氯甲烷/乙醚＝1∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.43(二氯甲烷/乙醚＝1∶1)。
實施例64N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-芐氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由60mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-芐氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；HPLC Rt(I)＝45.47分；FAB-MS(M+H)+＝557。
實施例65N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔3，4-二(3-甲氧基丙氧基)苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由66mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔3，4-二(3-甲氧基丙氧基)苯基〕辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝40.0分；FAB-MS(M+H)+＝539。
類似于實施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺和3-甲氧基溴丙烷制備了原料化合物。
實施例66N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由14mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt(I)＝28.7分；FAB-MS(M+H)+＝549。
類似于實施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺和2，2，2-三氟乙基碘制備了原料化合物。
實施例67N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由20mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基〕-辛酰胺為原料，并經FC(2g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得到標題化合物。Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝11.03分；FAB-MS(M+H)+＝525。
類似于實施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺和3-碘代丙醇制備了原料化合物。
實施例68N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(2-氨基乙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由7.5mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(2-氨基乙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制得了標題化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝100∶50∶1)；HPLCRt＝6.77分；FAB-MS(M+H)+＝510。
類似于實施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺和碘乙腈反應，隨后在4％氨存在下于乙醇中，在40℃和常壓下，用阮內鎳/H2將腈官能團還原成氨基，制得了原料化合物。
實施例69N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(5-氨基戊氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由22mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(5-氨基戊氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制得了標題化合物。Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝100∶50∶1)；HPLC Rt＝7.46分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺和3-碘代戊腈反應，隨后在4％氨存在下于乙醇中，在40℃和常壓下用阮內鎳/H2將腈官能團還原成氨基，制得原料化合物。
實施例70N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由36mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝100∶50∶1)；HPLC Rt(I)＝33.3分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺和4-碘丁腈反應，然后在4％氨存在下于乙醇中，在40℃和常壓下用阮內鎳/H2將腈官能團還原成氨基，制備了原料化合物N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝100∶50∶1)；HPLC Rt＝13.55分。
實施例71N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-N，N-二甲基氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由30mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-N，N-二甲基氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝100∶50∶1)；HPLC Rt＝9.7分；FAB-MS(M+H)+＝566。
將80mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺(實施例70)溶于6ml甲醇中，在25ml 35％甲醛溶液存在下，用30mg 10％Pd/C在室溫和常壓下氫化19小時，并經FC(5g硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝350∶50∶1)純化，制得原料化合物，Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝14.18分；FAB-MS(M+H)+＝666。
實施例72N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-(4-〔4-N-(三氟甲磺酰基)-氨基丁氧基〕-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基)-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由27mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-(4-〔4-N-(三氟甲磺酰基)-氨基丁氧基〕-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基)-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝14.67分；FAB-MS(M+H)+＝670。
原料制備如下a)N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-(4-〔4-N-(三氟甲磺酰基)-氨基丁氧基〕-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基)-辛酰胺將50mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺溶于4ml二氯甲烷中，在0℃向其中加入23ml三乙胺和13ml三氟甲磺酸酐。室溫下攪拌反應混合物2小時后分配于二氯甲烷(3×)和飽和NaHCO3溶液(1×)中。合并有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發濃縮。殘余物經FC(15g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.26(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，HPLC Rt＝20.02分。
實施例73N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羧甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由70mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羧甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝7∶3)；HPLC Rt(I)＝37.18分；FAB-MS(M+H)+＝525。
類似于實施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺和溴乙酸芐酯反應，隨后在室溫和常壓下用10％Pd/C于乙醇中除去芐基，制備了原料化合物。
實施例74N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(3-乙氧羰基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由27mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(3-乙氧羰基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝18.18分；FAB-MS(M+H)+＝581。
類似于實施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺和4-碘丁酸乙酯制備了原料化合物。
實施例75N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(3-羧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由41mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(3-羧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt(I)＝37.65分；FAB-MS(M+H)+＝553。
將N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(3-乙氧羰基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺(實施例74)于甲醇中用2倍相當量的1N氫氧化鈉在室溫下攪拌24小時水解其酯官能團，蒸發濃縮反應混合物。將殘余物的水溶液酸化至pH4，用乙酸乙酯提取，由其得到的產物經FC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，制得標題化合物。Rf＝0.41(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
實施例76N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-甲氧羰基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，用29mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-甲氧羰基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt(I)＝42.55分；FAB-MS(M+H)+＝581。
類似于實施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺和5-碘戊酸甲酯制備了原料化合物。
實施例77N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-羧基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由10mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-羧基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.92分；FAB-MS(M+H)+＝567。
將N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-(4-甲氧羰基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺(實施例76)于甲醇中用2倍相當量的1N氫氧化鈉在室溫下攪拌24小時水解其酯官能團，蒸發濃縮反應混合物。將殘余物溶于水中，并將該溶液酸化至pH4，用乙酸乙酯提取，有機相經硫酸鎂干燥，蒸發濃縮，殘余物經FC(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，制得標題化合物、Rf＝0.14(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝350∶50∶1)。
實施例78按類似于實施例1至46或62至180描述的方法，也可制備下列化合物N-〔3(R)-2-氧代-吡咯烷-3-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔3(S)-2-氧代-哌啶-3-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔3(R)-2-氧代-哌啶-3-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔3-氨基甲酰基-3，3-二甲基-丙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔5(S)-2-吡咯烷酮-5-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔5(R)-2-吡咯烷酮-5-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔6(S)-2-氧代-哌啶-6-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔6(R)-2-氧代-哌啶-6-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔2-噻唑-2-基乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽，N-〔4(S)-2-噁唑烷酮-4-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔4(R)-2-噁唑烷酮-4-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔3(S)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔3(R)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔2，6-二氧代-哌啶-4-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，和N-〔4(S)-2-氧代噻唑烷-4-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例79按類似于實施例1至46或62至180中描述的方法也可制備下列化合物N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亞乙二氧基-苯基〕-辛酰胺，N-〔4(R)-2-氧代噻唑烷-4-基-甲基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-(四氫-2-嘧啶酮-5-基-甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-(N-乙酰基-2-氨基-2-甲基-丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-(N-甲酰基-2-氨基-2-甲基-丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-(4-乙酰基-哌嗪基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，
N-(2，4-咪唑啉二酮-5-基-甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-(2-羥基-吡啶-6-基-甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-(2，2-二甲基-2-氨基磺酰基-乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-〔2，2-二甲基-2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-(2-氧代-哌啶-3(R)-基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-(2-氧代-哌啶-3(S)-基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-(2-氧代-哌啶-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，N-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽，和N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1-烯基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽。
實施例80N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，由82mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt(I)＝42.32分；FAB-MS(M+H)+＝509。
類似于實施例206a)和200b)，由3-叔丁氧羰基-5(S)-〔2(S)-羧基-3-甲基-丁基〕-4(S)-{2(S)-異丙基-3-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例200c)和正丁胺制備了原料化合物。
實施例81N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基-乙基)-苯基〕-辛酰胺在室溫和常壓下，在50mg 10％Pd/C存在下，將50mg N-丁基-5(S)-疊氮基-4(S)-羥基-8(R，S)-異丁酰氧基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基-乙基)-苯基〕-辛酰胺于10ml甲醇中氫化，過濾反應混合物并蒸發濃縮，殘余物經FC(2g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝13.42分；FAB-MS(M+H)+＝509。
原料的制備如下a)2-(2-羥基乙基)-苯甲醚向10g 2-(2-羥基苯基)-乙醇在200ml丙酮中的溶液中加入35.3g Cs2CO3，然后加入碘甲烷(6.5ml)的丙酮(40ml)溶液，室溫下攪拌反應混合物50分鐘后過濾，蒸發濃縮。殘余物分配于乙醚和水中，合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發濃縮，殘余物經FC(二氯甲烷/乙醚＝97∶3)純化，得標題化合物。Rf＝0.34(二氯甲烷/乙醚＝97∶3)；HPLC Rt＝9.31。
b)4-溴-2-(2-羥基乙基)-苯甲醚將35.72g三溴化四丁基銨分數次加入10.7g 2-(2-羥基乙基)-苯甲醚在195ml二氯甲烷和130ml甲醇中的溶液中，室溫下將反應混合物攪拌150分鐘，然后經旋轉蒸發器蒸發濃縮。殘余物用乙醚和水提取，合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發濃縮，殘余物經FC(二氯甲烷)純化，得標題化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷)；HPLC Rt＝13.04分。
c)4-溴-2-(2-甲氧甲氧基-乙基)苯甲醚在室溫下，將1.48g N-乙基-二異丙烷和0.49g氯甲醚加入948mg 4-溴-2-(2-羥基乙基)-苯甲醚在30ml二氯甲烷中的溶液中，在室溫下攪拌反應混合物200分鐘后，向其中加入1ml水和1ml 25％ NH4OH溶液，劇烈攪拌該兩相混合物15分鐘后分出有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發濃縮。殘余物經FC(己烷/二氯甲烷＝1∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.6(二氯甲烷)；HPLC Rt＝17.33分。
d)3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-羥基-4-〔4-甲氧基-3-(2-甲氧甲氧基乙基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮將幾粒碘晶體加入763mg鎂屑在0.5ml四氫呋喃中的混懸液中，在超聲浴中活化該混合物30分鐘。然后先滴入4滴1，2-二溴乙烷，后滴入8.64g 4-溴-2-(2-甲氧甲氧基乙基)-苯甲醚在30ml四氫呋喃中的溶液，滴加的速度應使反應混合物保持回流狀態。加畢，保持混合物回流1小時。在攪拌下在45分鐘時間內將反應混合物滴加入冷卻至-75℃的3(S)-異丙基-5(S)-〔1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4-氧代丁基〕-四氫呋喃-2-酮(2.85g)的四氫呋喃(20ml)溶液中，于-75℃攪拌150分鐘后，在同溫下向其中加入1.4ml冰醋酸在1ml四氫呋喃中的溶液，然后加入25ml飽和氯化銨溶液。將反應混合物達到室溫并倒入60ml水中，用100ml乙酸乙酯提取3次。合并有機相并用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發濃縮。殘余物經FC(400g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝8∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.25(己烷/乙酸乙酯＝7∶3)；HPLC Rt＝48.10和50.29分(非對映異構體混合物)。
e)3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-異丁酰氧基-4-〔4-甲氧基-3-(2-甲氧甲氧基乙基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮將0.25ml吡啶、0.31ml異丁酸酐和15mg二甲氨基吡啶加入300mg3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-羥基-4-〔4-甲氧基-3-(2-甲氧甲氧基乙基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在3.5ml二氯甲烷中的溶液中，室溫下攪拌混合物80小時。然后將反應混合物分配于二氯甲烷(3X)與水(1X)和飽和氯化鈉溶液(2X)之中，合并有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發濃縮，殘余物經FC(30g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝8∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.26(己烷/乙酸乙酯＝8∶2)；HPLC Rt＝21.38分和21.76分(非對映異構體混合物)。
f)N-丁基-5(S)-疊氮基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8(R，S)-異丁酰氧基-8-〔4-甲氧基-3-(2-甲氧甲氧基-乙基)-苯基〕-辛酰胺將170mg 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-異丁酰氧基-4-〔4-甲氧基-3-(2-甲氧甲氧基乙基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在1.4ml丁胺中的溶液在室溫下攪拌16小時后蒸發濃縮，殘余物經FC(己烷/乙酸乙酯＝7∶3)純化，得標題化合物。Rf＝0.25(己烷/乙酸乙酯＝7∶3)；HPLCRt＝20.38分和20.8分(非對映異構體混合物)。
步驟d)中用的3(S)-異丙基-5(S)-〔1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4-氧代丁基〕-四氫呋喃-2-酮的制備如下g)3，3′-〔2(S)，7(S)-二異丙基-辛-4-烯-二酰基〕-二〔4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮〕在-75℃和攪拌下，在一小時之內將48ml 1.0M六甲基二硅疊氮化鋰的四氫呋喃溶液滴入11.5g 4(S)-芐基-3-異戊酰基-噁唑烷-2-酮在32ml四氫呋喃中的溶液中，混合物于-75℃攪拌2小時，并于-20℃攪拌20分鐘后，向其中加入10ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)，并在45分鐘內加入4.28g1，4-二溴-2-丁烯在10ml四氫呋喃中的溶液。在-20℃下攪拌反應混合物15小時后，在1小時內使溫度升至0℃，在-20℃向其中加入10ml飽和氯化銨溶液，15分鐘后讓混合物的溫度為室溫。反應混合物分配于二氯甲烷和飽和氯化鈉溶液/水(1∶1)之中。合并的有機相用硫酸鈉干燥，蒸發濃縮，殘余物經FC(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.30(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)；HPLC Rt＝21.6分；FAB-MS(M+H)+＝575；m.p.110～111℃(從乙酸乙酯/己烷中結晶)。
h)3(S)-異丙基-5(S)-{1(R)-溴-4-甲基-3(S)-〔(4(S)-芐基噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基〕-戊基}-四氫呋喃-2-酮攪拌下將10.5g N-溴琥珀酰亞胺加入30g 3，3′-〔2(S)，7(S)-二異丙基-辛-4-烯-二酰基〕-二〔4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮〕在360ml四氫呋喃和120ml水中的溶液中。用冰浴使溫度保持在室溫。在室溫攪拌反應混合物2小時后用旋轉蒸發器蒸去四氫呋喃，將含水殘余物分配于乙醚(2×200ml)、水(2×50ml)和飽和氯化鈉溶液(1×50ml)中。合并有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發濃縮，殘余物經FC(90g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝3∶1)純化，得標題化合物粗產物，于異丙醚中結晶得純化合物。m.p.＝91～92℃；Rf＝0.28(己烷/乙酸乙酯＝8∶2)；HPLC Rt＝19.53分；FAB-MS(M+H)+＝494。
i)3(S)-異丙基-5(S)-{1(R)-疊氮基-4-甲基-3(S)-〔(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基〕-戊基}-四氫呋喃-2-酮在室溫和攪拌下將13.6g新干燥的疊氮化四丁基銨加入17.8g 3(S)-異丙基-5(S)-{1(R)-溴-4-甲基-3(S)-〔(4(S)-芐基噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基〕-戊基}-四氫呋喃-2-酮在180ml甲苯中的溶液中，在室溫下攪拌的160小時過程中再加入10g該疊氮化物。反應混合物分配于乙酸乙酯及水(2X)和飽和氯化鈉溶液(1X)進行提取，合并有機相，用硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物經FC(己烷/乙酸乙酯＝8∶2)純化后蒸發并于乙醚/己烷中結晶，得到標題化合物。m.p.＝102-103℃；Rf＝0.2(己烷/乙酸乙酯＝8∶2)；HPLC Rt＝18.55分；FAB-MS(M+H)+＝457。
k)3(S)-異丙基-5(S)-〔1(S)-疊氮基-3(S)-羧基-4-甲基-戊基〕-四氫呋喃-2-酮在-5℃和攪拌下，將175ml水、74ml 30％過氧化氫溶液和5.9g氫氧化鋰依次緩慢加入55.3g 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-4-甲基-3(S)-〔(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基〕-戊基}-四氫呋喃-2-酮在500ml四氫呋喃中的溶液中，反應混合物在5℃攪拌1小時并在室溫攪拌150分鐘，然后在3℃用30分鐘將750ml 1M亞硫酸鈉水溶液加入，在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物濃縮至不含四氫呋喃。用1200ml乙酸乙酯洗該水溶液3次，有機相用100ml 0.1N NaOH溶液反萃取3次。合并的水相用約200ml 4N HCl調pH至1～2，用乙酸乙酯(3×1200ml)提取。合并有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發濃縮，得粗產物。為使開環的內酯環合，將該粗品溶于500ml甲苯中，并在50℃與約1g分子篩和約1g對甲苯磺酸一起攪拌2小時，過濾，蒸發濃縮，殘余物經FC(己烷/乙酸乙酯/冰醋酸＝30∶60∶1)純化，得自動結晶的標題化合物。m.p.＝56～58℃；Rf＝0.62(己烷/乙酸乙酯/冰醋酸＝30∶60∶1)；HPLC Rt＝14.46分；FAB-MS(M+H)+＝298。
l)3(S)-異丙基-5(S)-〔1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4-氧代丁基〕-四氫呋喃-2-酮在0℃和攪拌下，在10分鐘內，將1.45ml草酰氯滴入1.7g 3(S)-異丙基-5(S)-〔1(S)-疊氮基-3(S)-羧基-4-甲基-戊基〕-四氫呋喃-2-酮在20ml甲苯中的溶液中。加入0.03ml二甲基甲酰胺，在30分鐘內使溫度升至37℃，在37℃攪拌反應混合物2小時，過濾使澄清，并在30℃的浴溫下減壓，蒸發濃縮。殘余物兩次溶于10ml甲苯并以同種方式再蒸發濃縮。得到的酰氯粗產物溶于5ml四氫呋喃中，在-75℃和30分鐘內向其中加入16ml 0.34M NaAlH(O-叔丁基)3的二甘醇二甲醚溶液〔H.C.Brown等人，J.Org.Chem.(1992)58，472〕。反應混合物于-75℃攪拌70分鐘，然后在相同溫度下依次滴加入冰醋酸(0.385ml)的四氫呋喃(1ml)溶液、2.1ml飽和的NH4Cl溶液和20ml乙醚。使反應混合物升至室溫并分配于乙醚和水/飽和NaCl溶液中。合并的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發濃縮，殘余物經FC(己烷/乙酸乙酯＝95∶5)純化，得標題化合物。Rf＝0.55(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)；HPLC Rt＝16.41分。
實施例82N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽將30mg N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺溶于1.5ml冷卻至0℃的4N鹽酸二噁烷溶液中，然后在0℃攪拌混合物10分鐘。在室溫和減壓下蒸發濃縮反應混合物至干，殘余物經FC(5g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝98∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；Rt＝10.43分；FAB-MS(M+H)+＝610。
原料的制備如下a)2-(3-甲氧基丙氧基)-苯酚在室溫下，在30分鐘內將鄰苯二酚(22g)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液加入由8.4g NaH(60％礦物油分散物)和300ml二甲基甲酰胺組成的懸浮液中，在室溫下攪拌混合物1小時。然后滴入49.3g 3-溴丙基甲基醚在80ml二甲基甲酰胺中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌80小時后，在30℃浴溫下減壓蒸發濃縮，殘余物分配于乙醚和水中。合并的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發濃縮，殘余物經FC(100g硅膠，己烷/二氯甲烷＝5∶95)純化，得標題化合物。Rf＝0.35(二氯甲烷/乙醚＝96∶4)；HPLC Rt＝11.2分。
b)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯酚在室溫下，將6.9g三溴化四丁基銨分數次加入由2.6g 2-(3-甲氧基丙氧基)-苯酚及60ml二氯甲烷和40ml甲醇構成的溶液中，攪拌混合物30分鐘，蒸發濃縮反應混合物，殘余物分配于乙醚和水中。合并的有機相用硫酸鎂干燥，蒸發濃縮。殘余物經FC(700g硅膠，二氯甲烷/乙醚＝98∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.50(二氯甲烷/乙醚＝97∶3)；HPLC Rt＝14.32分；FAB-MS(M+H)+＝262。
c)4-(3-芐氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯將4g 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯酚、2.3g碳酸鉀、3.8g芐基(3-溴丙基)醚、微量NaI和15ml乙腈的混合物在回流下攪拌30小時。過濾反應混合物，將濾液蒸發濃縮，殘余物分配于乙酸乙酯和水中。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發濃縮。殘余物經FC(己烷/乙酸乙酯＝95∶5)純化，得標題化合物。Rf＝0.15(己烷/乙酸乙酯＝9∶1)；HPLC Rt＝20.66分。
d)3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-羥基-4-〔4-(3-芐氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在-75℃和攪拌下，將1.3ml 0.9M的丁基鋰己烷溶液慢慢滴加入500mg 4-(3-芐氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯在2ml四氫呋喃中的溶液中，于-75℃攪拌反應混合物20分鐘后，滴入在室溫下的由44.5mg鎂粉和0.158ml 1，2-二溴乙烷在3ml四氫呋喃中新制備的溴化鎂懸浮液，在-75℃再攪拌反應混合物30分鐘，接著滴入172mg 3(S)-異丙基-5(S)-〔1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4-氧代-丁基〕-四氫呋喃-2-酮在2ml四氫呋喃中的溶液。在-75℃再攪拌混合物30分鐘后于同溫下滴入1.2ml飽和氯化銨溶液。使反應混合物升溫至室溫，然后用乙酸乙酯提取3次。有機相用水(2X)和飽和氯化鈉溶液(1X)洗滌，用硫酸鎂干燥，合并并蒸發濃縮，殘余物經FC(2×30g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝6∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.23(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)；HPLC Rt＝20.27和21.07分(非對映異構體混合物)；FAB-MS M+＝611。
e)3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-乙酰氧基-4-〔4-(3-芐氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在室溫下將144mg 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-羥基-4-〔4-(3-芐氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在1.8ml乙酸酐和0.057ml吡啶中的溶液攪拌30小時，然后在室溫和減壓下蒸發濃縮至干，殘余物分配于二氯甲烷(3X)和水/飽和氯化鈉溶液(3X)中。合并有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發濃縮，殘余物經FC(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.38和0.33(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)；HPLC Rt＝21.76和21.82分(非對映異構體混合物)；FAB-MS M+＝653，(M+Na)+＝676。
f)3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在常壓和室溫下，在70mg PdO存在下，將151mg 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-乙酰氧基-4-〔4-(3-芐氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在10ml乙醇中的溶液氫化170小時，過濾反應混合物，蒸發濃縮。殘余物溶于10ml乙醇中，在常壓和室溫下，在140mg PdO存在下再氫化24小時，過濾，蒸發濃縮，得標題化合物粗產物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇)；HPLC Rt＝11.72分；FAB-MS(M+H)+＝480。該化合物不純化直接用于下步反應。
g)3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在0℃和攪拌下，向106mg 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在4.5ml二氯甲烷中的溶液中先后滴加入N-乙基二異丙胺(0.07ml)的二氯甲烷(0.1ml)溶液和連二碳酸二叔丁酯(77mg)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。然后使反應混合物升至室溫并在室溫下攪拌20小時，然后蒸發濃縮至干，殘余物經FC(50g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝98∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；HPLC Rt＝19.07分；FAB-MSM+＝579，(M+Na)+＝602。
h)N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺將84mg 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮、0.6ml 4-(2-氨基乙基)-嗎啉和0.025ml冰醋酸的混合物在室溫下攪拌16小時，并在45℃攪拌6小時，然后用乙醚(2X)、飽和NaHCO3溶液(1X)和水(2X)進行提取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，并蒸發濃縮，殘余物經FC(5g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝98∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；HPLC Rt＝14.49分；FAB-MS(M+H)+＝710。
實施例83N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基〕-辛酰胺半富馬酸鹽攪拌下，將20g冰和12ml 2N NaOH溶液先后加入N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽(2.35g，實施例137)的水(20ml)溶液中，然后用3×50ml叔丁基甲基醚提取該混合物，合并的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發濃縮。將0.232g富馬酸加入蒸發后的殘余物在25ml甲醇的溶液中，攪拌混合物至形成清澈溶液為止，然后蒸發濃縮，殘余物于100ml乙腈/乙醇(95∶5)中結晶，抽濾出結晶并在60℃干燥，得白色粉末狀標題化合物，m.p.95～104℃。
實施例84N-〔2-(嗎啉-4-基)-乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽在0～5℃下將4N鹽酸在二噁烷(20ml)中的溶液加入768mg N-〔2-(嗎啉-4-基)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基〕-辛酰胺中，然后攪拌混合物一小時。在高真空下冷凍干燥除去溶劑，殘余物溶于無水二氯甲烷中，通過棉絨過濾，濃縮濾液。向殘余物中再加入少量4N鹽酸在二噁烷中的溶液，將得到的溶液凍干，殘余物在高真空下干燥，得標題化合物，為白色無定形固體。Rf＝0.23(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)；HPLC Rt＝14.5分；FAB-MS(M+H)+＝592。
原料的制備如下a)N-〔2-(嗎啉-4-基)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-〔4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基〕-辛酰胺在65℃將756mg 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在4ml 4-(2-氨基乙基)-嗎啉和0.23ml冰醋酸中的溶液攪拌4小時，然后蒸發濃縮，殘余物分配于乙醚(30ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)中，水相用乙醚(2×30ml)提取，合并的有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經FC(70g硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝先96∶4∶1，后98∶2∶1)純化，得標題化合物，為白色泡沫物。Rf＝0.43(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)；HPLC Rt＝19.8分。
b)3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在2.4g 5％PdO/C(Engelhardt)存在下，在室溫和常壓下，將1.24g 3(S)-異丙基-5(S)-{4(R，S)-乙酰氧基-1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-〔4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮在25ml乙醇中的溶液氫化28小時。反應混合物通過硅藻土545過濾，用乙醇洗滌，濃縮得到的殘余物在高真空下干燥。將如此得到的產物(843mg)溶于20ml二氯甲烷中，并在0～5℃向其中相繼加入0.58ml N，N-二異丙基乙胺和638mg連二碳酸二叔丁酯在5ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌混合物過夜，然后真空除去溶劑，粗產物經FC(60g硅膠，己烷/乙酸乙酯/濃氨水＝80∶20∶1)純化，得到標題化合物，為無色油。Rf＝0.90(己烷/乙酸乙酯/濃氨水＝50∶50∶1)；HPLC Rt＝26.2分。
c)3(S)-異丙基-5(S)-{4(R，S)-乙酰氧基-1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-〔4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮將1.15g 3(S)-異丙基-5(S)-{4(R，S)-羥基-1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-〔4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮、11ml乙酐和0.55ml吡啶的混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮反應混合物，殘余物分配于100ml二氯甲烷和20ml水中。提取后處理后得到的粗產物經FC(80g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝2∶1)純化，得標題化合物為淡黃色油。Rf＝0.66(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
d)3(S)-異丙基-5(S)-{4(R，S)-羥基-1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-〔4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-四氫呋喃-2-酮按類似于實施例185c)中所述的方法，將溶解于60ml四氫呋喃中的4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯(2.35g)與4.86ml 1N正丁基鋰己烷溶液反應，然后再與溴化鎂在20ml四氫呋喃中的混懸液(由380mg鎂粉和1.35ml 1，2-二溴乙烷制備)反應。在-70℃用20分鐘時間向得到的混懸液中滴加入1.46g 3(S)-異丙基-5(S)-〔1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4-氧代丁基〕-四氫呋喃-2-酮在6ml四氫呋喃中的溶液，然后再攪拌混合物1小時。通過提取后處理之后，粗產物經FC(300g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝先3∶1，后5∶1)純化，得標題化合物，淡黃色油。Rf＝0.57(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)；HPLC Rt＝22.9和24.1分(非對映異構體混合物)。
e)4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯將2.60g 5-溴-2-叔丁基苯酚、4.34g 3-甲氧基溴丙烷和5.55g碳酸銫在40ml丙酮中的混懸液于60℃攪拌過夜。冷卻至室溫后過濾混合物，濃縮濾液得到的粗產物經FC(80g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝98∶2)純化，得到油狀的標題化合物。Rf＝0.56(己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
實施例85N-〔2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽在0℃將100mg N-〔2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺溶于3ml 4N鹽酸的二噁烷溶液中，并將該混合物在0℃攪拌2小時。凍干反應混合物，得到標題化合物。Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝8.85分；FAB-MS(M+H)+＝552。
原料的制備如下a)N-〔2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺將102mg 2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和0.5g N-(2-氨基乙基)-4-羥基哌啶在80℃下攪拌2小時，反應混合物經FC(60g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝4∶1)。
實施例86N-(2，2-二甲基-2-嗎啉代-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例85，由120mg N-(2，2-二甲基-2-嗎啉代-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLCRt＝9.22分；FAB-MS(M+H)+＝566。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和4-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)嗎啉制備了原料化合物。
實施例87N-〔2-(反式-2，6-二甲基-嗎啉代)-乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例85，由102mg N-〔2-(反式-2，6-二甲基-嗎啉代)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.56分；FAB-MS(M+H)+＝566。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和4-(2-氨基乙基)-反式-2，6-二甲基-嗎啉制備了原料化合物。
a)4-(2-氨基-乙基)-2，6-反式-二甲基-嗎啉在回流下將8.20g 4-(2-鄰苯二甲酰基氨基乙基)-反式-2，6-二甲基-嗎啉與2.76ml水合肼在250ml乙醇中攪拌2小時，反應混合物用乙醚稀釋并過濾使之澄清，濃縮濾液得標題化合物粗產物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝40∶10∶1)。
b)4-(2-鄰苯二甲酰基氨基乙基)-反式-2，6-二甲基-嗎啉將10.16g N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺和11.50g反式-2，6-二甲基嗎啉在130℃攪拌30分鐘。然后將反應混合物分配于冰水和乙酸乙酯中。蒸發濃縮有機相。殘余物經FC(240g硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.39(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
實施例88N-〔2-(順式-2，6-二甲基-嗎啉代)-乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例85，由97mg N-〔2-(順式-2，6-二甲基-嗎啉代)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.38分；FAB-MS(M+H)+＝566。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和4-(2-氨基-乙基)-順式-2，6-二甲基-嗎啉制備了原料化合物。
類似于實施例87a)和87b)，由順式-2，6-二甲基嗎啉制備了4-(2-氨基-乙基)-順式-2，6-二甲基嗎啉。
實施例89N-(2-哌啶子基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例85，由74mg N-(2-哌啶子基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.55分；FAB-MS(M+H)+＝536。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和N-(2-哌啶子基乙基)胺制備了原料化合物。
實施例90N-〔2-(4-甲氧基哌啶子基)-乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例85，由74mg N-〔2-(4-甲氧基哌啶子基)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLCRt＝9.39分；FAB-MS(M+H)+＝566。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和1-(2-氨基乙基)-4-甲氧基-哌啶制備了原料化合物。
類似于實施例87a)和87b)，由4-甲氧基-哌啶制備了1-(2-氨基-乙基)-4-甲氧基哌啶。
實施例91N-(2-硫代嗎啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例85，由110mg N-(2-硫代嗎啉代-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.53分；FAB-MS(M+H)+＝554。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和4-(2-氨基乙基)-硫代嗎啉制備了原料化合物。
實施例92N-(3-羥基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由110mg N-(3-羥基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝9.65分；FAB-MS(M+H)+＝483。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和3-氨基-1-丙醇制備了原料化合物。
實施例93N-(4-羥基丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由112mg N-(4-羥基丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝9.83分；FAB-MS(M+H)+＝497。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和4-氨基-1-丁醇制備了原料化合物。
實施例94N-(4-乙酰氧基丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由27mg N-(4-乙酰氧基丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝11.53分；FAB-MS(M+H)+＝539。
原料的制備如下a)N-(4-乙酰氧基丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺在0℃下將30ml三乙胺、2mg 4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和20ml乙酸酐加入116mg N-(4-羥基丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺(實施例93)在5ml四氫呋喃中的溶液中。在室溫下攪拌反應溶液18小時，并將反應混合物分配于乙醚及水/飽和氯化鈉溶液中。蒸發濃縮有機相，殘余物經FC(40g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝95∶5)純化，得標題化合物。Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
實施例95N-(3-氰基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由107mg N-(3-氰基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝10.76分；FAB-MS(M+H)+＝492。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和4-氨基-丁腈制備了原料化合物。
實施例96N-(3-甲氧基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由107mg N-(3-甲氧基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.70分；FAB-MS(M+H)+＝497。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和3-甲氧基-丙胺制備了原料化合物。
實施例97N-(2-乙酰氨基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由82mg N-(2-乙酰氨基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.54分；FAB-MS(M+H)+＝510。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和N-乙酰基-乙二胺制備了原料化合物。
實施例98N-〔2-(2-吡啶基)-乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由118mg N-〔2-(2-吡啶基)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝8.88分；FAB-MS(M+H)+＝530。
類似于實施例85a)，由2-(1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和2-(2-氨基乙基)-吡啶制備了原料化合物。
實施例99N-〔2-(N′-氧代嗎啉代)乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由82mg N-〔2-(N′-氧代嗎啉代)乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.04分；FAB-MS(M+H)+＝554。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和4-(2-氨基乙基)-N-氧代-嗎啉制備了原料化合物。
原料的制備如下a)4-(2-氨基乙基)-N-氧代-嗎啉在0.30g 10％Pd/C存在下，將2.8g 4-(2-芐氧羰基氨基乙基)-N-氧代-嗎啉于甲醇中在室溫和常壓下氫化10分鐘，過濾反應混合物并蒸發濃縮，得標題化合物粗產物。1H-NMR(CD3OD)，δ(ppm)＝4.90(2H，s)，4.20(1H，m)，3.87-2.80(10H，m)，2.50(1H，m)。
b)4-(2-芐氧羰基氨基乙基)-N-氧代-嗎啉在60℃和攪拌下，將6份(每份1.48ml)3.0％過氧化氫加入10.6g4-(2-芐氧羰基氨基乙基)-嗎啉在12ml甲醇中的溶液中，每份加入相隔12小時。向冷卻的反應混合物中小心地加入飽和亞硫酸鈉溶液直至過量的過氧化物完全消除為止。蒸發掉甲醇，殘留的懸浮液溶入乙酸乙酯/甲醇(99∶1)中，混合物用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發濃縮濾液，從乙酸乙酯中結晶，得標題化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；m.p.163℃。
實施例100N-〔3-(叔丁基磺酰基)-丙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由110mg N-〔3-(叔丁基磺酰基)-丙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.45(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.27分；FAB-MS(M+H)+＝587。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和3-氨基-1-(叔丁基磺酰基)-丙烷制備了原料化合物。
原料的制備如下a)3-氨基-1-(叔丁基磺酰基)-丙烷將1.0g 3-氨基丙基-(叔丁基磺酰基)-丙烷在0℃溶于30ml水中，相繼加入2.14g高錳酸鉀和2ml 4N鹽酸在301m水中的溶液，混合物在0℃攪拌過夜，濾出黑色的懸浮液，用100ml熱水洗滌。向濾液中加入50ml甲苯，并濃縮混合物。沉淀出的白色結晶經FC(10g硅膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)純化，得標題化合物。Rf＝0.20(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)。
實施例101N-〔3-(乙磺酰基)-丙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由44mg N-〔3-(乙磺酰基)-丙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.26(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝10.40分；FAB-MS(M+H)+＝559。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和3-氨基-1-(乙磺酰基)-丙烷制備了原料化合物。
原料的制備如下a)3-氨基-1-(乙磺酰基)-丙烷在0℃將1.0g 3-氨基丙基-乙基硫醚加入35ml甲醇中，加入15.5g臭氧在35ml水中的溶液，在0℃下攪拌反應混合物4小時，加入200ml水，用3×150ml二氯甲烷提取混合物。蒸發濃縮有機提取液，并經FC(10g硅膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)純化，得標題化合物。Rf＝0.15(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)。
實施例102N-〔2-(乙磺酰基)-乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由90mg N-〔2-(乙磺酰基)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.39(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝10.50分；FAB-MS(M+H)+＝545。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和2-氨基-1-(乙磺酰基)-乙烷制備了原料化合物。
實施例103N-〔2-(N-丁基氨磺酰基)-乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由67mg N-〔2-(N-丁基氨磺酰基)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.41(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝12.52分；FAB-MS(M+H)+＝588。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和2-氨基乙基-(N-丁基)-磺酰胺制備了原料化合物。
實施例104N-〔2-(N，N-二甲基氨磺酰基)-乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例85，由120mg N-〔2-(N，N-二甲基氨磺酰基)-乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.43(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.03分；FAB-MS(M+H)+＝560。
類似于實施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮(實施例105e)和2-氨基乙基-(N，N-二甲基)磺酰胺制備了原料化合物。
實施例105N-(3-氨基甲酰基-丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽在0℃將84mg N-(3-氨基甲酰基-丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺溶于3ml 4N氯化氫的二噁烷溶液中，并在0℃攪拌混合物2小時，然后凍干反應混合物，得標題化合物。Rf＝0.04(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝9.44分；HR FAB-MS(M+H)+＝510。
原料的制備如下a)N-(3-氨基甲酰基-丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺在0℃下將50mg氟化四丁基銨三水合物加入115mg N-(3-氨基甲酰基-丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺在4ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在室溫下再攪拌反應混合物5小時后蒸發濃縮。將20ml飽和的NaHCO3溶液加到蒸發殘余物中，用乙酸乙酯反復提取該混合物，有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌并蒸發濃縮，殘余物經FC(18g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
b)N-(3-氨基甲酰基-丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺在0℃下將67μl三乙胺、34mg 4-氨基丁酰胺鹽酸鹽和38μl氰基膦酸二乙酯相繼加入128mg 5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酸在8ml二甲基甲酰胺中的混合物中，在室溫下將反應混合物再攪拌18小時，蒸發濃縮反應混合物，向殘余物中加入20ml 10％檸檬酸溶液和冰。用乙酸乙酯反復提取混合物。然后用飽和NaHCO3溶液和飽和氯化鈉溶液洗有機相。蒸發濃縮后殘余物經FC(70g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
c)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-辛酸在室溫下將4.45g 5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(粗品)與2.36g氯代叔丁基二甲基甲硅烷和2.03g咪唑一起在45ml二甲基甲酰胺中攪拌6天。蒸發濃縮混合物，殘余物分配于10％檸檬酸溶液和乙酸乙酯中。有機相濃縮后，在室溫下于20ml四氫呋喃、8ml水和20ml乙酸中攪拌16小時。蒸發濃縮后向殘余物加入冰/水，然后用乙酸乙酯提取該混合物。有機相經FC(260g硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶1)純化后得到標題化合物。Rf＝0.32(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
d)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸在室溫下將28.5ml 1N氫氧化鋰溶液加入3.6g 2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮和210ml 1，2-二甲氧基乙烷/水(2∶1)的混合物中。室溫下攪拌反應混合物1小時后蒸發濃縮，向殘余物中加入冰和10％檸檬酸水溶液，用氯仿反復提取，得標題化合物粗品。Rf＝0.05(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)；HPLC Rt＝16.41分。
e)2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基〕-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮在室溫下將2.02g對甲苯磺酸(一水合物)加入5.6g N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺(實施例32)和240ml氯仿的混合物中，將該混合物在室溫下再攪拌18小時。蒸發濃縮反應混合物，殘余物分配于乙醚和0.1N鹽酸中。蒸發濃縮有機相，殘余物經FC(160g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1∶1)純化后，得標題化合物。Rf＝0.47(乙酸乙酯/己烷＝2∶1)；m.p.86～87℃。
實施例106N-〔3-(1H-四唑-5-基)丙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由47mg N-〔3-(1H-四唑-5-基)丙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.46(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.97分；FAB-MS(M+H)+＝535。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和3-(1H-四唑-5-基)-丙胺制備了原料化合物。
實施例107N-〔3-(1H-咪唑-5-基)-丙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由43mg N-〔3-(1H-咪唑-5-基)-丙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝8.83分；FAB-MS(M+H)+＝533。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和3-(1H-咪唑-5-基)-丙胺制備了原料化合物。
實施例108N-〔3-(3-甲基-1，2，4，-噁二唑-5-基)-丙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由140mg N-〔3-(3-甲基-1，2，4，-噁二唑-5-基)-丙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝11.05分；FAB-MS(M+H)+＝549。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和3-(3-甲基-1，2，4，-噁二唑-5-基)-丙胺制備了原料化合物。
a)3-(3-甲基-1，2，4，-噁二唑-5-基)-丙胺將272mg 3-甲基-5-〔3-(N-鄰苯二甲酰氨基)丙基〕-1，2，4，-噁二唑與146ml水合肼在10ml乙醇中于回流下攪拌2小時。用乙醚稀釋反應混合物，然后過濾使之澄清，蒸發濃縮濾液，得標題化合物粗品，Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝40∶10∶1)。
b)3-甲基-5-〔3-(N-鄰苯二甲酰氨基)丙基〕-1，2，4，-噁二唑在室溫下將0.84g氫化鈉分散物(80％)加入2.08g乙酰偕胺肟(acetamidoxime)在200ml四氫呋喃中的溶液中，在60℃攪拌混合物2小時，然后加入2.47g 4-(N-鄰苯二甲酰氨基)丁酸甲酯在30ml四氫呋喃中的溶液，于60℃再繼續攪拌3小時。將反應混合物倒在1N鹽酸/冰上，用乙酸乙酯反復提取。蒸發濃縮干燥過的有機相，殘余物在60ml二甲苯中在一水分離器上煮沸3小時，蒸去溶劑，殘余物經FC(40g硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶1)純化后得標題化合物，Rf＝0.26(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
實施例109N-(3-氨基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例105，由125mg N-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝40∶10∶1)；HPLC Rt＝6.48分；FAB-MS(M+H)+＝482。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和3-叔丁氧羰基氨基-丙胺制備了原料化合物。
實施例110N-(2-二甲氨基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例105，由38mg N-(2-二甲氨基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.03(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝8.61分；FAB-MS(M+H)+＝496。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和2-二甲氨基乙胺制備了原料化合物。
實施例111N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例105，由70mg N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝8.74分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和4-(2-氨基乙基)-嗎啉制備了原料化合物。
實施例112N-(3-嗎啉代丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例105，由37mg N-(3-嗎啉代丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝8.68分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和4-(3-氨基丙基)-嗎啉制備了原料化合物。
實施例113N-〔2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例105，由100mg N-〔2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.29分；FAB-MS(M+H)+＝586。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙胺制備了原料化合物。
實施例114N-(2-乙氧羰基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由32mg N-(2-乙氧羰基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝11.31分；FAB-MS(M+H)+＝525。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和β-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例115N-(2-羧基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由60mg N-(2-羧基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.74分；FAB-MS(M+H)+＝497。
原料的制備如下
a)N-(2-羧基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺將70mg N-(2-乙氧基羰基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺(實施例114)與224μl 1N氫氧化鈉溶液于2ml甲醇中在室溫下攪拌18小時，蒸發去甲醇，加入250μl 1N鹽酸，用乙酸乙酯提取產物。蒸發濃縮有機相，殘余物經FC(10g硅膠，洗脫液二氯甲烷/甲醇＝8∶2)純化，得標題化合物，Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
實施例116N-(3-甲氧羰基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由90mg N-(3-甲氧羰基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝10.80分；FAB-MS(M+H)+＝525。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例117N-(3-羧基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由38mg N-(3-羧基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.55(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.85分；FAB-MS(M+H)+＝511。
原料的制備如下N-(3-羧基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺類似于實施例115a)，由N-(3-甲氧羰基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺(實施例116)制備了標題化合物。
實施例118N-(2-氨基甲酰基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由93mg N-(2-氨基甲酰基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.33分；FAB-MS(M+H)+＝496。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和3-氨基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例119N-(4-氨基甲酰基丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由85mg N-(4-氨基甲酰基丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.72分；FAB-MS(M+H)+＝524。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和5-氨基戊酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例120N-〔3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基〕-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由89mg N-〔3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基〕-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.04(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝9.74分；FAB-MS(M+H)+＝524。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和4-氨基-N-甲基-丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例121N-{3-〔N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基〕丙基}-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由92mg N-{3-〔N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基〕丙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.14分；FAB-MS(M+H)+＝568。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-〔4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基〕-辛酸(實施例105c)和N-(2-甲氧基乙基)-4-氨基-丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
原料的制備如下a)N-(2-甲氧基乙基)-4-氨基丁酰胺鹽酸鹽在室溫和常壓下，在0.24g 10％Pd/C存在下，將2.95g N-(2-甲氧基乙基)-4-芐基羧基氨基丁酰胺于150ml甲醇和100ml0.1N鹽酸中氫化2小時，過濾反應混合物并蒸發濃縮，得標題化合物粗產物1H NMR(CD3OD)，δ(ppm)＝4.92(4H，s)，3.53-3.20(4H，m)，3.34(3H，s)，2.96(2H，t，J＝12Hz)，2.37(2H，t，J＝12Hz)，1.93(2H，m)。
b)N-(2-甲氧基乙基)-4-芐氧羰基氨基丁酰胺在35ml乙醇中回流下將5.02g 4-芐氧羰基氨基丁酸甲酯與15ml2-甲氧基乙胺一起攪拌5天，蒸發濃縮反應混合物，殘余物經FC(240g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)純化，得標題化合物，Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
實施例122N-(4-嗎啉代-4-氧代-丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由110mg N-(4-嗎啉代-4-氧代-丁基)-5(S)-叔丁氧羧基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.06(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝10.17分；FAB-MS(M+H)+＝580。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(實施例105c)和N′-(4-嗎啉代)-4-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例123N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由66mg N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺為原料，并經冷凍干燥后，制得了標題化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝12.10分；FAB-MS(M+H)+＝524。
類似于實施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(實施例105c)和3-氨基-2，2-二甲基-丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例124N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺二鹽酸鹽在0℃下將3.09g N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺溶于40ml 4N鹽酸二噁烷溶液中，在0℃攪拌溶液2小時。反應混合物凍干，得標題化合物Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.25分；HR FAB-MS(M+H)+＝566。
原料的制備如下a)N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺在0℃下將1.30g對甲苯磺酸(一水合物)加入4.18g 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-嗎啉代乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷和160ml甲醇的混合物中，在室溫下再將反應溶液攪拌18小時。蒸發溶劑后，向殘余物中加入200ml 0.1N氫氧化鈉溶液，用二氯甲烷提取，蒸發濃縮有機提取液，并經FC(230g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)純化，得標題化合物，Rf＝0.55(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
b)3-叔丁氧羰基-5(S)-{2-(S)-[N-(2-嗎啉代乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在0℃下將1.09ml三乙胺、1.02ml 4-(2-氨基乙基)-嗎啉和1.19ml氰基膦酸二乙酯相繼加入3.88g 3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2-(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷和190ml二甲基甲酰胺的混合物中，室溫下將反應混合物再攪拌18小時。蒸發濃縮反應混合物，殘余物分配于乙醚和飽和NaHCO3溶液中。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并蒸發濃縮，殘余物經FC(230g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)純化，得標題化合物，Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
c)3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷將53g 3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-甲酰基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2-(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷溶于470ml甲苯中，在0℃下向其中相繼加入470ml水、79.1g高錳酸鉀和9.7g溴化四丁基胺。在0～5℃下再攪拌反應混合物48小時，然后在10℃下加入1.2升10％亞硫酸鈉溶液。30分鐘后加入1.95升10％檸檬酸溶液和1.2升水。用乙酸乙酯反復提取產物，蒸發濃縮提取液，并經FC(2.3kg硅膠，乙酸乙酯/己烷＝3∶7)純化，得標題化合物，Rf＝0.21(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
d)3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-甲酰基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在室溫下將100g分子篩(0.3nm)和16.6g N-甲基嗎啉-N-氧化物加入53g 3-叔丁氧羰基-5(S)-(3-羥基-2(S)-異丙基-丙基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷和1.8升二氯甲烷的混合物中，攪拌反應混合物10分鐘，然后加入1.60g過釕酸四丙基胺。將反應混合物再攪拌30分鐘后過濾。用二氯甲烷稀釋濾液，然后相繼用2M亞硫酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液和1M硫酸銅(II)溶液洗滌，蒸發濃縮有機相，得標題化合物粗品，Rf＝0.43(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
e)3-叔丁氧羰基-5(S)-(3-羥基-2(S)-異丙基-丙基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在1.0g 5％Pd/C存在下，在室溫和常壓下，將3.7g 3-叔丁氧羰基-5(S)-(3-芐氧基-2(S)-異丙基-丙基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷于50ml四氫呋喃中氫化15分鐘。過濾反應混合物，并蒸發濃縮，殘余物經FC(140g硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)純化，得標題化合物，Rf＝0.28(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
f)3-叔丁氧羰基-5(S)-(3-芐氧基-2(S)-異丙基-丙基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(A)和3-叔丁氧羰基-5(R)-(3-芐氧基-2(S)-異丙基-丙基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(B)在室溫下將10.9ml 2，2-二甲氧基丙烷和10mg對甲苯磺酸(一水合物)加入7.0g 5(S)-叔丁氧羰基氨基-(R，S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛基芐基醚和1.86升二氯甲烷的混合物中，室溫下再攪拌反應混合物24小時。蒸發濃縮后，殘余物經FC(1kg硅膠，二氯甲烷/乙醚＝96∶4)純化，得到標題化合物A)Rf＝0.36(二氯甲烷/叔丁基甲基醚)標題化合物B)Rf＝0.44(二氯甲烷/叔丁基甲基醚)g)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(R，S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛基芐基醚在55℃將51.1g鎂屑放入1.4升四氫呋喃中。用30分鐘于55℃將380g 2(S)-溴甲基-3-甲基丁基芐基醚、30.2ml 1，2-二溴乙烷在0.8升四氫呋喃中的溶液滴加入其中。在55℃下再攪拌反應混合物20分鐘。然后冷卻至5℃，滴加入190g 2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-異丙基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-戊醚在0.7升四氫呋喃中的溶液，室溫下攪拌反應混合物3小時。然后在5℃下加入飽和氯化銨溶液，用乙醚進行提取。蒸發濃縮提取液并經FC(4kg硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶3)純化，得標題化合物的非對映異構體混合物。Rf＝0.26(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)；HPLC Rt＝22.67和22.81分(40∶60)。
h)2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-異丙基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]戊醛類似于實施例1c)至1g)，但在步驟1g)中用2(R)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙醇代替2(S)-異丙基-3-(對叔丁基-苯基)-丙醇，制備了標題化合物。所用的原料制備如下i)2(R)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙醇在室溫下將186g 2(R)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙酸在0.5升四氫呋喃中的溶液滴入攪拌著的27.2g硼氫化鈉和1.5升四氫呋喃的混合物中，45分鐘后滴入76.2g碘在1升四氫呋喃中的溶液，攪拌反應混合物4天，然后小心地滴加入1升甲醇，蒸發溶劑后殘余物溶于2升2N鹽酸中，用乙酸乙酯反復提取，相繼用水、飽和的硫代硫酸鈉溶液、水/飽和氯化鈉溶液(1∶1)、0.1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗有機提取液，蒸發濃縮有機提取液，并經FC(2.4kg硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶4)純化，得標題化合物。Rf＝0.28(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
k)2(R)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙酸在0℃下，將0.434升30％過氧化氫慢慢加入300g 4-(R)-芐基-3-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]丙酰基}-噁唑烷-2-酮和4.8升四氫呋喃/水(3∶1)的混合物中。加入31.2g氫氧化鋰后在0-20℃攪拌混合物3小時。然后在0-15℃向反應混合物中加入2.55升1.5N亞硫酸鈉溶液，并再繼續攪拌30分鐘，加入1升飽和NaHCO3溶液。蒸發掉四氫呋喃，用二氯甲烷反復洗水溶液，然后用2N鹽酸(pH3.0)酸化。用二氯甲烷提取，然后蒸發溶劑，得標題化合物，Rf＝0.30(乙酸乙酯/己烷＝2∶1)，m.p.43.5～44℃。
l)4(R)-芐基-3-{2(R)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]丙酰基}-噁唑烷-2-酮將600ml四氫呋喃加入600ml 1N六甲基二硅疊氮化鋰的溶液中并于-70℃攪拌該混合物。然后滴入156.6g 4(R)-芐基-3-異戊酰基-噁唑烷-2-酮在500ml四氫呋喃中的溶液，在-70℃再攪拌反應混合物75分鐘，接著滴入145g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-芐基溴在500ml四氫呋喃中的溶液。在2小時期間使反應混合物的溫度從-70℃升至0℃，并在4℃將反應混合物再放置18小時。然后在攪拌下加入250ml飽和氯化銨溶液。蒸去四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯提取，提取的殘余物經FC(2.4kg硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.30(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)，m.p.55～56℃。
m)4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-芐基溴在室溫和攪拌下將97ml三甲基溴甲硅烷加入113.1g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-芐醇在1.31升氯仿中的溶液中，10分鐘后蒸去溶劑，殘余物立即經FC(900g硅膠，洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1∶3)純化，得標題化合物。Rf＝0.34(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)，m.p.50～51℃。
n)4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-芐醇將7.7g 3-羥基-4-甲氧基-芐醇、10.35g碳酸鉀和12.1g 1-溴-3-甲氧基-丙烷于150ml丙酮中回流下攪拌3天，蒸去溶劑，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯進行提取。蒸發溶劑后有機提取物經FC(240g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝96∶4)純化，得標題化合物，Rf＝0.31(乙酸乙酯/己烷＝2∶1)實施例125N-(3-嗎啉代丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例124，由120mg N-(3-嗎啉代丙基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-噁2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝9.64分；FAB-MS(M+H)+＝580。
類似于實施例124a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4-(3-氨基丙基)嗎啉制備了原料化合物。
實施例126N-(2，2-二甲基-2-嗎啉代-乙基)-5-(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例124，由110mg N-(2，2-二甲基-2-嗎啉代-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝10.35分；FAB-MS(M+H)+＝594。
類似于實施例124a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)嗎啉制備了原料化合物。
a)4-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-嗎啉在室溫下將8.33g 2-甲基-2-嗎啉代-丙酰胺在50ml四氫呋喃中的溶液慢慢加入3.33g氫化鋁鋰和85ml四氫呋喃的混合物中，然后在回流下再攪拌反應混合物2小時后冷卻。相繼加入5ml水、6.67ml2N氫氧化鈉溶液和5ml水到反應混合物中，懸浮液經過濾使澄清，濃縮濾液得標題化合物粗品。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝3.67(4H，m)，2.52(2H，s)，2.48(4H，m)，1.37(2H，bs)，0.92(6H，s)。
b)2-甲基-2-嗎啉代-丙酰胺攪拌下將272ml濃硫酸慢慢加入57.9g 2-甲基-2-嗎啉代-丙腈中(放熱反應)。加入43ml水后混合物在100~110℃攪拌2小時，將反應混合物冷卻至50℃，并于0℃下將混合物滴入846ml 20％氨水在242ml水中的溶液中。用二氯甲烷反復提取混合物，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮濾液得標題化合物粗品。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝7.08(1H，bs)，5.38(1H，bs)，3.72(4H，m)，2.53(4H，m)，1.22(6H，s)。
實施例127N-(2-硫代嗎啉代乙基)-5-(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例124，由110mg N-(2-硫代嗎啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.39分；FAB-MS(M+H)+＝582。
類似于實施例124a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4-(2-氨基乙基)硫代嗎啉制備了原料化合物實施例128N-(1，1-二甲基-2-嗎啉代-乙基)-5-(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例124，由95mg N-(1，1-二甲基-2-嗎啉代-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.42(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLCRt＝10.37分；FAB-MS(M+H)+＝594。
類似于實施例124a)和130b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基] -丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4-(2-氨基-2，2-二甲基-乙基)嗎啉制備了原料化合物實施例129
N-(1(R，S)-甲基-2-嗎啉代-乙基)-5-(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例124，由73mg N-(1(R，S)-甲基-2-嗎啉代-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.43(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLCRt＝9.98/10.58分；FAB-MS(M+H)+＝580。
類似于實施例124a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4-(2-氨基-2(R，S)-甲基-乙基)嗎啉制備了原料化合物實施例130N-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-5-(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽在0℃下將1.5ml三氟乙酸加入56mg N-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和1.5ml二氯甲烷的溶液中，在0℃再攪拌混合物30分鐘，將反應混合物倒入冷卻的1N氫氧化鈉溶液中，用二氯甲烷反復提取產物，干燥有機相，并加入氯化氫乙醚溶液，蒸發濃縮，得標題化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.25；FAB-MS(M+H)+＝538。
原料的制備如下a)N-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-5-(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺在0℃下將5mg對甲苯磺酸(一水合物)加入82mg 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2-[N-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2-(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷和5ml甲醇的溶液中，在室溫下再攪拌反應溶液18小時。蒸發溶劑后，向殘余物中加入20ml飽和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯反復提取，蒸發濃縮有機提取液，并經FC(35g硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1)純化，得標題化合物，Rf＝0.47(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
b)3-叔丁氧羰基-5(S)-{2-[N-{1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)氨基甲酰基]2-(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2-(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷將106μl 4-甲基嗎啉、66mg 2-氨基異丁酰胺鹽酸鹽和91mgO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽(HBTU)相繼加入119mg 3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和8ml二甲基甲酰胺的溶液中，在40℃攪拌反應混合物8天，蒸發濃縮混合物，殘余物分配于乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液中。蒸發濃縮有機相，殘余物經FC(60g硅膠，二氯甲烷/甲醇95∶5)純化，得標題化合物，Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
實施例131N-[3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由101mg N-[3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.11分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4-氨基-N-甲基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例132N-[3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由91mg N-[3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.38分；FAB-MS(M+H)+＝566。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4-氨基-N，N-二甲基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例133N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由87mg N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.31分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基-N，N-二甲基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例134N-(1-氨基甲酰基甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由84mg N-(1-氨基甲酰基甲基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.73分；FAB-MS(M+H)+＝510。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和甘氨酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例135N-(2-氨基甲酰基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由78mg N-(2-氨基甲酰基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.87分；FAB-MS(M+H)+＝524。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例136N-(3-氨基甲酰基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由73mg N-(3-氨基甲酰基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.06(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝10.27分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例137N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由94mg N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.26分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基] -丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例138N-[2，2-二甲基-2-(N-甲基氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由87mg N-[2，2-二甲基-2-(N-甲基氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.40(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.69分；FAB-MS(M+H)+＝566。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基-2，2-二甲基-N-甲基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
a)3-氨基-2，2-二甲基-N-甲基丙酰胺鹽酸鹽類似于實施例121a)，由3-芐氧羰基氨基-2，2-二甲基-N-甲基丙酰胺制得標題化合物。
b)3-芐氧羰基氨基-2，2-二甲基-N-甲基丙酰胺在彈管中于60℃將4.19g 3-芐氧羰基氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯和50ml 33％甲胺乙醇溶液攪拌8天，蒸發濃縮反應混合物，殘余物經FC(220g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)純化，得標題化合物，Rf＝0.51(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
c)3-芐氧羰基氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯在0~5℃下將31ml 90％氯甲酸芐酯慢慢加入29.04g 3-氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯在500ml乙酸乙酯和250ml 1M NaHCO3溶液中的溶液中，在0~5℃攪拌反應混合物2小時后用乙酸乙酯提取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌后濃縮，蒸發后的殘余物經FC(1kg硅膠，洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1∶3)純化，得標題化合物，Rf＝0.28(乙酸乙酯/己烷＝1∶3)。
實施例139N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由92mg N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.40分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基-N-甲基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例140
N-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由99mg N-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.51(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.35分；FAB-MS(M+H)+＝594。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4(3-氨基丙酰基)嗎啉鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例141N-[2-氨基甲酰基-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由86mg N-[2-氨基甲酰基-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.43/11.16分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3(R，S)-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例142N-[2-(N-甲基氨基甲酰基-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由95mg N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.78/11.45分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3(R，S)-氨基-N-甲基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例143N-[2-(N，N-甲基氨基甲酰基-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由95mg N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.39(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.44/12.04分；FAB-MS(M+H)+＝566。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3(R，S)-氨基-N，N-二甲基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例144N-[2-氨基甲酰基-1(R)-異丙基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由71mg N-[2-氨基甲酰基-1(R)-異丙基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.64分；FAB-MS(M+H)+＝566。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3(S)-氨基-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
a)3(S)-氨基-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽類似于實施例121a)，由3(S)-芐氧羰基氨基-4-甲基戊酰胺制備了標題化合物。
b)3(S)-芐氧羰基氨基-4-甲基戊酰胺在彈管中于75℃將2.23g 3(S)-芐氧羰基氨基-4-甲基戊酸乙酯和50ml 6N氨甲醇溶液攪拌8天，蒸發濃縮反應混合物，殘余物從乙酸乙酯中結晶，得標題化合物，Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；m.p.171~172℃。
實施例145N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1(R)-異丙基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由81mg N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1(R)-異丙基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.96分；FAB-MS(M+H)+＝580。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N-甲基-3(R)-氨基-4-甲基-戊酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
a)N-甲基-3(R)-氨基-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽類似于實施例121a)，由N-甲基-3(R)-芐氧羰基氨基-4-甲基戊酰胺制備了標題化合物。
b)N-甲基-3(R)-芐氧羰基氨基-4-甲基戊酰胺在室溫下將2.23g 3(R)-芐氧羰基氨基-4-甲基戊酸乙酯和50ml 33％甲胺的乙醇溶液放置48小時，蒸發濃縮反應混合物，殘余物從乙酸乙酯中結晶，得標題化合物，Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；m.p.190～191℃。
實施例146N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基-1(R)-異丙基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由72mg N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1(R)-異丙基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.76分；FAB-MS(M+H)+＝594。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N，N-二甲基-3(R)-氨基-4-甲基-戊酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
a)N，N-二甲基-3(R)-氨基-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽類似于實施例121a)，由N，N-二甲基-3(R)-芐氧羰基氨基-4-甲基戊酰胺制備了標題化合物。
b)N，N-二甲基-3(R)-芐氧羰基氨基-4-甲基-戊酰胺在彈管中于75℃下，將2.23g 3(R)-芐氧羰基氨基-4-甲基戊酸乙酯和50ml 30％二甲胺的甲醇溶液攪拌6天，蒸發濃縮反應混合物，殘余物經FC(二氯甲烷/甲醇＝97∶3)純化，得標題化合物，Rf＝0.40(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
實施例147N-[1(S)-氨基甲酰基-2-羥基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由82mg N-[1(S)-氨基甲酰基-2-羥基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.09分；FAB-MS(M+H)+＝540。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和L-絲氨酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例148N-[1(S)，2-二(氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由68mg N-[1(S)，2-二(氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.54分；FAB-MS(M+H)+＝567。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和L-天冬氨酸二酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例149N-[1(S)，3-二(氨基甲酰基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由83mg N-[1(S)，3-二(氨基甲酰基)-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.50分；FAB-MS(M+H)+＝581。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和L-谷氨酸二酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例150N-[1(S)-氨基甲酰基丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由90mg N-[1(S)-氨基甲酰基-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.73分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和2(S)氨基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例151N-[1(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-丁基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由73mg N-[1(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-丁基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.59分；FAB-MS(M+H)+＝566。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和L-異亮氨酸酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例152
N-[2(R，S)-氨基甲酰基-2(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由93mg N-[2(R，S)-氨基甲酰基-2(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.19和10.31分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例153N-[2(R，S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由93mg N-[2(R，S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.76和10.85分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N-甲基-3-氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
a)N-甲基-3-氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺鹽酸鹽類似于實施例121a)，由N-甲基-3-芐氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺制備了標題化合物。
b)N-甲基-3-芐氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺在室溫下，將2.52g 3-芐氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酸甲酯和50ml 33％甲胺的乙醇溶液攪拌48小時，蒸發濃縮反應混合物，殘余物于乙酸乙酯中結晶得標題化合物Rf＝0.42(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，m.p.128～129℃。
c)3-芐氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酸甲酯將22.6g 3-芐氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酸于具有數滴濃硫酸的230ml甲醇中放置24小時，蒸發濃縮反應混合物，殘余物經FC(220g硅膠，二氯甲烷)純化，得標題化合物。Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
d)3-芐氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酸在0℃將41.7ml氯甲酸芐酯(90％)的甲苯溶液加入由25g 3-氨基-2(R，S)-甲基丙酸和533ml 1N NaOH液組成的溶液中，然后于0℃攪拌反應混合物30分鐘。加入400ml乙醚后，除去水相，加入4N鹽酸140ml。從乙醚提取的有機相中得到標題化合物的粗產物。Rf＝0.41(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)。
實施例154N-[2-氨基甲酰基-1(S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由445mg N-[2-氨基甲酰基-1(S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.27分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3(S)-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例155N-[2-氨基甲酰基-1(R)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由110mg N-[2-氨基甲酰基-1(R)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.92分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3(R)-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例156N-[2(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由350mg N-[2(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(非對映異構體A)制備了標題化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.50分；FAB-MS(M+H)+＝538。
原料的制備如下N-[2(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(非對映異構體A)和N-[2(S)-氨基甲酰基-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(非對映異構體B)在0℃，將40mg對甲苯磺酸(一水合物)加入1.29g 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2-[N-(2-氨基甲酰基)-2(R，S)-甲基-乙基)氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在50ml甲醇中的溶液中，室溫下攪拌反應溶液18小時。蒸發除去溶劑后向殘余物中加入100ml飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯反復提取，蒸發濃縮有機提取液，并經FC(5次，用60g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物非對映異構體ARf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)非對映異構體BRf＝0.14(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)類似于實施例124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例157N-[2(R)-氨基甲酰基-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由370mg N-[2(R)-氨基甲酰基-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(非對映異構體B)(實施例156a))制備了標題化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.39分；FAB-MS(M+H)+＝538。
實施例158N-[2(R)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由60mg N-[2(R)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.33分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例130a)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-{2-[N-(2(R)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R)-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷制備了原料化合物。
a)3-叔丁氧羰基-5(S)-(2(S)-{N-[2(R)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R)-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基} -4(S)-(2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在室溫下于5ml 33％甲胺的乙醇溶液中將120mg 3-叔丁氧羰基-5(S)-(2(S)-(N-2(R)-甲氧羰基)-2(R)-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷放置48小時，蒸發濃縮反應混合物，殘余物經FC(30g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)純化，得標題化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
b)3-叔丁氧羰基-5(S)-(2(S)-[N-2(R)-甲氧羰基)-2(R)-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷類似于實施例124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基-2(R)-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽制備了原料化合物。
c)3-氨基-2(R)-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽在1.4g 10％Pd/C存在下，將2.7g 3-疊氮基-2(R)-甲基丙酸甲酯于50ml四氫呋喃中在室溫和pH6.0(pH-stat；2N鹽酸)下氫化4小時，過濾反應混合物并蒸發濃縮，從異丙醇/乙醚中結晶得標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)＝7.95(3H，bs)，3.65(93H，s)，3.12-2.78(3H，m)，1.15(3H，d)；m.p.122-125℃。
實施例159N-[2(S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由81mg N-[2(S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.50分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例158a)至c的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基-2(S)-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例160N-(2-羧基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由71mg N-(2-羧基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.52(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.95分；FAB-MS(M+H)+＝553。
類似于實施例130a)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-羧基-2，2-二甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷制備了原料化合物。
a)3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-羧基-2，2-二甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在室溫下將36mg 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-乙氧羰基-2，2-二甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在1ml乙醇和0.1ml 2N氫氧化鉀中攪拌24小時，蒸發濃縮反應混合物，并加入0.1ml 2N鹽酸后用乙醚反復提取，蒸發濃縮提取液，并經FC(18g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
類似于實施例124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯制備了原料化合物。
實施例161N-(2-羧基-2，2-二乙基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由136mg N-(2-羧基-2，2-二乙基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝12.53分；FAB-MS(M+H)+＝581。
類似于實施例130a)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-羧基-2，2-二乙基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基] -丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷制備了原料化合物。
a)3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-羧基-2，2-二乙基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在80℃下將258mg 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-乙氧羰基-2，2-二乙基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-異丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在6ml乙醇和0.69ml 2N氫氧化鉀中攪拌24小時，蒸發濃縮反應混合物，并加入0.69ml 2N鹽酸后用乙醚反復提取，蒸發濃縮提取液，并經FC(35g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
類似于實施例124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和3-氨基-2，2-二乙基丙酸乙酯制備了原料化合物。
實施例162N-[(1-羧基-環戊基)-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由142mg N-[(1-羧基-環戊基)-甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝12.18分；FAB-MS(M+H)+＝579。
類似于實施例130a)、161a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和1-(氨甲基)-環戊基-1-甲酸乙酯制備了原料化合物。
實施例163N-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由100mg N-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝12.30分；FAB-MS(M+H)+＝549。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和2-(1H-四唑-5-基)-乙胺制備了原料化合物。
實施例164N-[1(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由100mg N-[1(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)-甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLCRt＝12.55分；FAB-MS(M+H)+＝550。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和5(S)-(氨甲基)-2-吡咯烷酮制備了原料化合物。
實施例165N-[1(R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由95mg N-[1(R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)-甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLCRt＝12.24分；FAB-MS(M+H)+＝550。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和5(R)-(氨甲基)-2-吡咯烷酮制備了原料化合物。
實施例166N-[(N，N-二甲基)-氨基甲酰基甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由56mg N-[(N，N-二甲基)-氨基甲酰基甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺為原料。并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.42(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.82分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例130a)和124b)的方法，，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N，N-二甲基-2(S)-氨基乙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例167N-[N-(嗎啉-4-基)-羰基甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由76mg N-[N-(嗎啉-4-基)-羰基甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料。并經冷凍干燥制備了標題化合物。Rf＝0.43(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝10.66分；FAB-MS(M+H)+＝580。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N-(嗎啉-4-基)-2-氨基乙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例168N-[1(S)-氨基甲酰基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由64mg N-[1(S)-氨基甲酰基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料。并經冷凍干燥制備了標題化合物。Rf＝0.42(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝10.48分；FAB-MS(M+H)+＝524。
類似于實施例130a)和130b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和2(S)-氨基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例169N-{1(S)-[(N-甲基)氨基甲酰基-乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由31mg N-{1(S)-[(N-甲基)氨基甲酰基-乙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料。并經冷凍干燥制備了標題化合物。Rf＝0.38(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.08分；FAB-MS(M+H)+＝538。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N-甲基-2(S)-氨基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例170N-{1(S)-[(N，N-二甲基)氨基甲酰基-乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由86mg N-{1(S)-[(N，N-二甲基)氨基甲酰基-乙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料。并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.50(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.53分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N，N-二甲基-2(S)-氨基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例171N-{1(S)-N-[(嗎啉-4-基)-羰基]-乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由51mg N-{1(S)-N-[(嗎啉-4-基)-羰基]-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料。并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.51(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.29分；FAB-MS(M+H)+＝594。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N-(嗎啉-4-基)-2(S)-氨基丙酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例172N-[1(S)-氨基甲酰基-丁基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由49mg N-[1(S)-氨基甲酰基-丁基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料。并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.38(乙酸乙酯)；HPLCRt＝10.67分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例130a)和130b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和2(S)-氨基戊酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例173N-[1(S)-氨基甲酰基-2-甲基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由65mg N-[1(S)-氨基甲酰基-2-甲基-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料。并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.47(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.22分；FAB-MS(M+H)+＝552。
類似于實施例130a)和130b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和2(S)-氨基-3-甲基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例174N-[1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由58mg N-[1(S)-(N-甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料。并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.51(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.87分；FAB-MS(M+H)+＝566。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N-甲基-2(S)-氨基-3-甲基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例175N-[1(S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由80mg N-[1(S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料。并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.62(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝12.36分；FAB-MS(M+H)+＝580。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N，N-二甲基-2(S)-氨基-3-甲基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
原料的制備如下a)N，N-二甲基-2(S)-氨基-3-甲基丁酰胺鹽酸鹽在0℃下將0.85g N，N-二甲基-2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰胺溶于10ml 4N鹽酸二噁烷溶液中，在0℃下攪拌7小時，反應混合物凍干，得標題化合物，Rf＝0.23(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)。
實施例176N-{1(S)-[N-(嗎啉-4-基)-羰基]-2-甲基-丙基}-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由74mg N-{1(S)-N-[(嗎啉-4-基)-羰基]-2-甲基-丙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料。并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.59(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.81分；FAB-MS(M+H)+＝622。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N-(嗎啉-4-基)-2(S)-氨基-3-甲基丁酰胺鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例177N-[2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由90mg N-[2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.52(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.50分；FAB-MS(M+H)+＝574。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N-甲基-2-氨基乙磺酰胺制備了原料化合物。
實施例178N-{2-[N-(嗎啉-4-基)-氨基磺酰基]乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由98mg N-{2-[N-(嗎啉-4-基)-氨基磺酰基]乙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.53(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.63分；FAB-MS(M+H)+＝630。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和N-(嗎啉-4-基)-2-氨基乙磺酰胺制備了原料化合物。
原料的制備如下a)N-(嗎啉-4-基)-2-氨基乙磺酰胺將3.0g N-(嗎啉-4-基)-2-鄰苯二甲酰基氨基乙磺酰胺在20ml甲醇中和溶液與20ml水合肼一起在回流下攪拌2小時，冷卻反應混合物，加入1.0ml濃鹽酸和15ml甲醇，過濾反應混合物，濃縮濾液。加入10ml 10％氫氧化鉀溶液后，用二氯甲烷提取，得標題化合物。Rf＝0.26(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)。
b)N-(嗎啉-4-基)-2-鄰苯二甲酰基氨基乙磺酰胺在-12℃將4.77ml嗎啉加入5.0g 2-鄰苯二甲酰基氨基乙磺酰氯和40ml二氯甲烷的溶液中，在0℃攪拌反應混合物30分鐘，用水洗滌，有機相用硫酸鈉干燥并濃縮，得標題化合物，Rf＝0.68(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)。
實施例179N-[2-(N-乙酰基-哌啶-4-基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例124，由42mg N-[2-(N-乙酰基-哌啶-4-基)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.51(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝12.06分；FAB-MS(M+H)+＝606。
類似于實施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4-(2-氨基乙基)-(N-乙酰基)-哌啶鹽酸鹽制備了原料化合物。
原料的制備如下a)4-(2-氨基乙基)-(N-乙酰基)-哌啶鹽酸鹽類似于實施例175a)，由4-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-(N-乙酰基)-哌啶制備了標題化合物。
b)N-乙酰基-4-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-哌啶將0.5g 4-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-哌啶和0.61ml三乙胺溶于5ml二氯甲烷中，在0℃加入0.22ml乙酰氯，在室溫下攪拌反應混合物7小時，然后用水洗滌，蒸發濃縮有機相，并經FC(10g硅膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.39(乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)。
實施例180N-[(N-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例130，由71mg N-[(N-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺并經冷凍干燥后制備了標題化合物。Rf＝0.44(乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝12.83分；FAB-MS(M+H)+＝629。
類似于實施例130a)和130b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基)-4(S)-{2(S)-異丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實施例124c)和4-氨基甲基-(N-乙酰基)-哌啶鹽酸鹽制備了原料化合物。
實施例181N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例105，由25mg N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝13.31分；FAB-MS(M+H)+＝550。
類似于實施例82d)、82e)、實施例83d)、實施例83和實施例105，但在實施例82d)中用4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-溴苯代替4-(3-芐氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯，制備了原料化合物。所用的化合物制備如下a)4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-溴苯在2.5g 5％Pt/C存在下，在常壓和室溫下，將50g 4-甲氧基-3-(4-甲氧基-2-丁烯基)-溴苯在700ml四氫呋喃中的溶液氫化2小時，過濾反應混合物，蒸發濃縮濾液，由濾液蒸發的殘余物經FC(1.6kg硅膠，己烷/乙酸乙酯＝20∶1)純化，經高真空蒸餾，得到標題化合物。Rf＝0.38(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)。HPLC Rt＝19.92分；FAB-MS(M+H)+＝273。
b)4-甲氧基-3-(4-甲氧基-2-丁烯基)-溴苯在5℃和攪拌下，將251.1g溴化3-甲氧基丙基三苯基鏻加入110.8g二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉和1200ml四氫呋喃的溶液中，在0℃攪拌反應混合物45分鐘后，向其中滴入100g 5-溴茴香醛和1000ml四氫呋喃的溶液。在0℃再攪拌反應混合物一小時，然后在0℃下滴入1升飽和氯化銨溶液，濃縮后，殘余物用乙酸乙酯提取4次，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，并蒸發濃縮，殘余物經FC(500g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝5∶1)純化，高真空蒸餾，得標題化合物。Rf＝0.61(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)。
實施例182N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺檸檬酸二氫鈉鹽將768mg N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽(實施例134)在50ml 0.1N氫氧化鈉溶液中攪拌，用二氯甲烷反復提取，濃縮提取液，殘余物溶于50ml乙醇中。在攪拌下向溶液中相繼加入274mg檸檬酸一水合物、50ml水和1.30ml 1N氫氧化鈉溶液，然后將該溶液蒸發濃縮至干，殘余物溶于100ml水中并凍干，凍干物溶于甲醇中并過濾使之澄清，濃縮濾液，殘余物在高真空下室溫干燥，得標題化合物，白色無定型固體，m.p.80℃。
實施例183N-(2-嗎啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺二鹽酸鹽類似于實施例124，由100mg N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)；HPLC Rt＝12.69分；FAB-MS(M+H)+＝564。
原料的制備如下a)N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺將10ml乙酸加入100mg 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]丁基}-四氫呋喃-2-酮(制備見實施例181)的2ml 4-(2-氨基乙基)-嗎啉的溶液中，在80℃攪拌反應混合物39小時，然后經旋轉蒸發器蒸發濃縮，殘余物經FC(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)純化，得標題化合物粗產物，于乙醚/己烷中結晶得標題化合物。m.p.＝94-96℃；Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)；HPLC Rt＝17.42分；FAB-MS(M+H)+＝664。
實施例184N-丁基-5(S)-氨基-4(S)，8(R，S)-二羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-辛酰胺在20mg 10％Pd/C存在下，在室溫和常壓下，將40mg N-丁基-5(S)-疊氮基-4(S)，8(R，S)-二羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-辛酰胺于10ml甲醇/乙酯(9∶1)中氫化。過濾反應混合物并蒸發濃縮，殘余物經FC(2.4g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝11.44分和12.63分(非對映異構體混合物)；FAB-MS(M+H)+＝525。
a)N-丁基-5(S)-疊氮基-4(S)，8(R，S)-二羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-辛酰胺在50℃將400mg 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-4(R，S)-羥基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮(實施例81d)和3.8ml正丁胺的溶液攪拌16小時，然后蒸發濃縮，殘余物經FC(50g硅膠，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)純化，得標題化合物。Rf＝0.44(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；HPLC Rt＝16.13和17.03分(非對映異構體混合物)。
實施例185N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)，8(S或R)-二羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽在120mg 5％PdO/C存在下，在室溫和常壓下，將60mg N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-疊氮基-4(S)，8(S或R)-二羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和6ml乙醇胺于8ml乙醇中氫化2小時。過濾反應混合物并蒸發濃縮。殘余物溶于0.5ml二噁烷中，并加入23μl 4N氯化氫二噁烷溶液，凍干后得標題化合物。HPLC Rt＝10.74分；FAB-MS(M+H)+＝568。
原料的制備如下a)N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-疊氮基-4(S)，8(S或R)-二羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺在回流溫度下將150mg 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-4(S或R)-羥基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮(實施例185b)非對映異構體B)和109mg 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺于具有30mg2-羥基吡啶的3ml三乙胺中攪拌24小時，蒸發除去溶劑，殘余物溶于乙醚中，反復用水洗滌。蒸發濃縮有機提取物，并經FC(10g硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)純化，得標題化合物。Rf＝0.22(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；HPLC Rt＝14.88分。
b)3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-4(S或R)-羥基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮(A)，和3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-4(S或R)-羥基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮(B)在Kromasil 7 C18柱(EKA-Nobel，A.B.Sweden)上通過制備性HPLC分離0.5g 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-4(R或S)-羥基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮(非對映異構體混合物)，流動相為A.水；B.乙腈；梯度為40分鐘內20～80％B。得到了兩個純的非對映異構體A和B(A異構體先洗脫出來)。蒸發濃縮洗脫出的級份后，含水的殘余物用乙酸乙酯提取，有機提取液用硫酸鎂干燥并濃縮，得標題化合物。非對映異構體A)，HPLC Rt＝18.53分；非對映異構體B)HPLC Rt＝19.49分。
c)3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-4(R或S)-羥基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮在-75℃下將45.1ml 1N正丁基鋰己烷溶液滴入12.1g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯，9.7ml 4-甲基嗎啉和75ml四氫呋喃的混合物中，在-75℃再攪拌反應混合物20分鐘，然后由-75℃升至-60℃，再加入溴化鎂在四氫呋喃中的懸浮液(由1.6g鎂粉和5.7ml 1，2-二溴己烷在150ml四氫呋喃中新制得)。攪拌反應混合物30分鐘，然后在-75℃下加入8.84g 3(S)-異丙基-5(S)-[1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4-氯代丁基]-四氫呋喃-2-酮在75ml四氫呋喃中的溶液，在-75℃下攪拌反應混合物15分鐘，然后加入70ml飽和的氯化銨溶液。將反應混合物傾入180ml飽和氯化鈉溶液/水(1∶1)中，用乙酸乙酯(2×360)提取，用硫酸鎂干燥有機相，蒸發濃縮，殘余物經FC(240g硅膠，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)純化，得標題化合物。Rf＝0.16(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)；HPLC Rt＝18.53和19.49分(非對映異構體混合物)。
d)4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯在室溫下將66.0g碳酸鉀和3-甲氧基-1-溴丙烷加入64.6g 5-溴-2-甲氧基苯酚和350ml乙腈的溶液中，在回流下攪拌反應混合物14小時。蒸發去溶劑后向殘余物中加入1200ml冰/水，用乙醚進行提取，有機提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發濃縮。在高真空下蒸餾得標題化合物。Rf＝0.33(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，b.p.＝126-129℃/1.4毫巴；HPLC Rt＝16.38分；MS(M+)＝274.276。
實施例186N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)，8(R或S)-二羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺鹽酸鹽類似于實施例185，由N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-疊氮基-4(S)，8(R或S)-二羥基-2(S)，7(S)-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制備了標題化合物，HPLC Rt＝10.68分；FAB-MS(M+H)+＝568。
類似于實施例185a)，由3(S)-異丙基-5(S){1(S)-疊氮基-4(R或S)-羥基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮(實施例185b)，非對映異構體A)制備了原料化合物。
實施例187明膠溶液在加熱和無菌條件下，將前面實施例中所述的一種式I化合物(作為活性成分)的滅菌過濾的水溶液(其中含有20％環糊精作為加溶劑)與含有作為防腐劑的苯酚的滅菌明膠溶液混合。得到的溶液1.0毫升中具有下列組成活性成分 3mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg含20％環糊精作為加溶劑的蒸餾水1.0ml實施例188滅菌的注射用干物質將5mg前面實施例中所述的一種式I化合物(作為活性成分)溶于含有20mg甘露糖醇和作為加溶劑的20％環糊精的1ml水溶液中。該溶液經滅菌過濾，并在無菌條件下引入2ml安瓿中，深凍并凍干。在使用前，將該凍干物溶于1ml蒸餾水或1ml生理鹽水中。該溶液經肌內或靜脈內給藥。此制劑也可充入二室的一次性注射器中。
實施例189鼻用噴霧器將作為活性成分的500mg碾得很細(＜5.0μm)的前面實施例中所述的一種式I化合物粉末混懸于3.5ml“Myglyol 812”和0.08g芐醇的混合物中，將該混懸液裝入一種具有計量閥的容器中，在壓力下通過該計量閥引入5.0g“氟利昂12”至該容器中。通過振搖使“氟利昂”溶于Myglyol/芐醇混合物中。該噴霧容器含有可單個地給藥的約100個單次劑量。
實施例190膜包衣片劑加工下列成分以制備每片含100mg活性成分的10000片膜包衣片活性成分 1000g玉米淀粉 680g膠體硅酸 200g硬脂酸鎂 20g硬脂酸50g羧甲基淀粉鈉 250g水適量用由250g玉米淀粉和2.2kg去離子水制備的漿糊將前面實施例中所述的一種式I化合物(作為活性成分)、50g玉米淀粉和膠體硅酸的混合物加工成濕的團狀物，將該團狀物壓過一個具有3mm網目的篩，并在流化床干燥器中于45℃干燥30分鐘，干燥過的顆粒通過具有1mm網目的篩，并與由330g玉米淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和羧甲基淀粉鈉組成的先前篩過的混合物(1mm篩)混合，然后壓制成雙面稍凸的片劑。
權利要求
1.式II化合物或其鹽 其中R1為氫、羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基一低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，R2是氫、低級烷基、環烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基、低級鏈烷酰氧基-低級烷基、羥基-低級烷氧基、鹵素-(羥基)-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-(羥基)-低級烷氧基、氨基-低級烷基、低級烷基氨基-低級烷基、二-低級烷基氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級烷氧羰基氨基-低級烷基、氨基-低級烷氧基、低級烷氨基-低級烷氧基、二-低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級烷氧羰基氨基-低級烷氧基、氧代-低級烷氧基、低級烷氧基、環烷氧基、低級鏈烯氧基、環烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級鏈烯氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯氧基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烷酰基-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、低級烷硫基-(羥基)-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、噻唑硫基-低級烷氧基或噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶基-低級烷氧基、嘧啶硫基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基，R3是氫、低級烷基、多鹵-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷硫基-低級烷基、低級鏈烷磺酰基-低級烷基、任選部分氫化或N-氧化的吡啶基-低級烷基、噻唑硫基-低級烷基或噻唑啉硫基-低級烷基、咪唑硫基-低級烷基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷基、嘧啶硫基-低級烷基、氨基-低級烷基、低級烷氨基-低級烷基、二-低級烷氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、多鹵-低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、吡咯烷子基-低級烷基、哌啶子基-低級烷基、哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷基、嗎啉代-低級烷基、硫代嗎啉代-、S-氧代硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基、氰基-低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基、N-單-或N，N-二-低級烷基-氨基甲酰基-低級烷基、環烷基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷氨基、二-低級烷氨基、鹵素和/或被三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基或萘基；羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、環烷氧基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、鹵素和/或被三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基-低級烷氧基或萘基-低級烷氧基；低級烷氧基、多鹵-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、任選氫化的雜芳基-低級烷氧基、噻唑硫基-低級烷氧基、噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基、嘧啶硫基-低級烷氧基、氨基-低級烷氧基、低級烷氨基-低級烷氧基、二-低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、多鹵-低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、吡咯烷子基-低級烷氧基、哌啶子基-低級烷氧基、哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′-低級鏈烷酰基-哌嗪子基-低級烷氧基、嗎啉代-低級烷氧基、硫代嗎啉代-、S-氧代硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、或者與R4一起形成低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，R4與R3一起形成低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，或R4為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基或環烷氧基；X為亞甲基或羥基亞甲基；R5為低級烷基或環烷基；R7為低級烷基或未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基和/或被氨基取代的苯基-低級烷基；X1為低級烷氧羰基、或未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、硝基和/或被鹵素取代的α-苯基-或α，α-二苯基-低級烷氧羰基、或為2-鹵素-低級烷氧羰基；X2為氫或與X3一起為羰基或低級亞烷基；X3為氫、三低級烷基甲硅烷基，或與X2一起為羰基或低級亞烷基，或與X4一起為一化學鍵；和X4為低級烷氧基、苯基-低級烷氧基或羥基或與X3一起為一化學鍵。
2.根據權利要求1的式II化合物或其鹽，其中R1為氫；R2為低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基和/或被氨基取代的苯基-低級烷氧基；任選N-氧化的吡啶基-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、低級鏈烷酰基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、或二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基；R3為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基或多鹵低級烷氧基、或者與R4一起形成低級亞烷二氧基；X為亞甲基或羥基亞甲基；R5為低級烷基或環烷基；R7為低級烷基、X1為低級烷氧羰基、或未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、硝基和/或被鹵素取代的α-苯基-低級烷氧羰基；X2為氫或與X3一起為低級亞烷基，X3為氫、與X2一起為低級亞烷基或與X4一起為一化學鍵；和X4為羥基，或與X3一起為一化學鍵。
3.根據權利要求1的式IId化合物或其鹽， 其中R1和R4為氫；R2為C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；R3為C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；X為亞甲基；R5和R7為支鏈C1-C4烷基；和X1為C1-C7烷氧羰基。
4. 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-[4-(3-羥基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮或其鹽。
5. 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-芐氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮或其鹽。
6. 5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸或其鹽。
7. 5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-異丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸或其鹽。
8. 2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氫呋喃-5-酮或其鹽。
9.制備式II化合物或其鹽的方法， 其中R1為氫、羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基一低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，R2是氫、低級烷基、環烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基、低級鏈烷酰氧基-低級烷基、羥基-低級烷氧基、鹵素-(羥基)-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-(羥基)-低級烷氧基、氨基-低級烷基、低級烷基氨基-低級烷基、二-低級烷基氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級烷氧羰基氨基-低級烷基、氨基-低級烷氧基、低級烷氨基-低級烷氧基、二-低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級烷氧羰基氨基-低級烷氧基、氧代-低級烷氧基、低級烷氧基、環烷氧基、低級鏈烯氧基、環烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級鏈烯氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯氧基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烷酰基-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、低級烷硫基-(羥基)-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、噻唑硫基-低級烷氧基或噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶基-低級烷氧基、嘧啶硫基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基，R3是氫、低級烷基、多鹵-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷硫基-低級烷基、低級鏈烷磺酰基-低級烷基、任選部分氫化或N-氧化的吡啶基-低級烷基、噻唑硫基-低級烷基或噻唑啉硫基-低級烷基、咪唑硫基-低級烷基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷基、嘧啶硫基-低級烷基、氨基-低級烷基、低級烷氨基-低級烷基、二-低級烷氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、多鹵-低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、吡咯烷子基-低級烷基、哌啶子基-低級烷基、哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷基、嗎啉代-低級烷基、硫代嗎啉代-、S-氧代硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基、氰基-低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基、N-單-或N，N-二-低級烷基-氨基甲酰基-低級烷基、環烷基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷氨基、二-低級烷氨基、鹵素和/或被三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基或萘基；羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、環烷氧基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、鹵素和/或被三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基-低級烷氧基或萘基-低級烷氧基；低級烷氧基、多鹵-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、任選氫化的雜芳基-低級烷氧基、噻唑硫基-低級烷氧基、噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基、嘧啶硫基-低級烷氧基、氨基-低級烷氧基、低級烷氨基-低級烷氧基、二-低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、多鹵-低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、吡咯烷子基-低級烷氧基、哌啶子基-低級烷氧基、哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′-低級鏈烷酰基-哌嗪子基-低級烷氧基、嗎啉代-低級烷氧基、硫代嗎啉代-、S-氧代硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、或者與R4一起形成低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，R4與R3一起形成低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，或R4為或為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基或環烷氧基；X為亞甲基或羥基亞甲基；R5為低級烷基或環烷基；R7為低級烷基或芳基-低級烷基；X1為氨基保護基團；X2為氫或與X3一起為二價保護基團；X3為氫、羥基保護基團，或與X2一起為二價保護基團，或與X4一起為一化學鍵；和X4為游離的或反應活性醚化的或酯化的羥基或與X3一起為一化學鍵，該方法包含d)為制備其中R1、R2、R3、R4、X、R5和R7具有所述意義，X1是氨基保護基團，X2是氫，X3和X4一起代表一化學鍵的式II化合物，在式XVI化合物中， 其中R為羥基保護基團，且R1、R2、R3、R4、R5和R7具有所述意義，將疊氮基還原為氨基，并且如果必要，從基團-OR中游離出羥基，或者用氫還原性置換基團-OR，并引入保護基團X1；及e)為制備其中R1、R2、R3、R4、X、R5和R7具有所述意義，X1為氨基保護基團，X2為氫，X3為氫或三低級烷基甲硅烷基，且X4是羥基、低級烷氧基或鹵素的式II化合物，使式IIc化合物按常規方式水解，并引入羥基保護基團X3，并且如果必要，對末端羧基進行反應活性修飾；或f)為制備其中R1、R2、R3、R4、X、R5和R7具有所述意義，X1為氨基保護基團，X2和X3一起代表二價保護基團，X4為羥基的式II化合物，在式XIX化合物中， 其中R1、R2、R3、R4、X、R5和R7具有所述意義，X1是氨基保護基團，X2和X3一起代表二價保護基團，且R表示未取代的或取代的芐氧基，使末端羥基還原性游離出來，并且首先用常規方式將末端羥甲基轉化為甲酰基，并將所生成的甲酰基按常規方式氧化為酸，或將末端羥基直接氧化為酸，并且如果必要，將羧基官能團進行反應活性修飾，如果必要除去存在的任何保護基團，以及如果必要，將按本發明方法獲得的化合物轉化為鹽，或者將按本發明方法獲得的鹽轉化為游離化合物或轉化為不同的鹽，和/或分離可能獲得的異構體混合物。
10.式XVI化合物或其鹽 其中R為羥基保護基團，其中R1為氫、羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，R2是氫、低級烷基、環烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基、低級鏈烷酰氧基-低級烷基、羥基-低級烷氧基、鹵素-(羥基)-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-(羥基)-低級烷氧基、氨基-低級烷基、低級烷基氨基-低級烷基、二-低級烷基氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級烷氧羰基氨基-低級烷基、氨基-低級烷氧基、低級烷氨基-低級烷氧基、二-低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級烷氧羰基氨基-低級烷氧基、氧代-低級烷氧基、低級烷氧基、環烷氧基、低級鏈烯氧基、環烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級鏈烯氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯氧基、低級鏈烯氧基-低級烷基、低級鏈烷酰基-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、低級烷硫基-(羥基)-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、噻唑硫基-低級烷氧基或噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶基-低級烷氧基、嘧啶硫基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基，R3是低級烷基、多鹵-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷硫基-低級烷基、低級鏈烷磺酰基-低級烷基、任選部分氫化或N-氧化的吡啶基-低級烷基、噻唑硫基-低級烷基或噻唑啉硫基-低級烷基、咪唑硫基-低級烷基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷基、嘧啶硫基-低級烷基、氨基-低級烷基、低級烷氨基-低級烷基、二-低級烷基氨基-低級烷基、低級鏈烷酰氨基-低級烷基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、多鹵-低級鏈烷磺酰氨基-低級烷基、吡咯烷子基-低級烷基、哌啶子基-低級烷基、哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′-低級鏈烷酰基哌嗪子基-低級烷基、嗎啉代-低級烷基、硫代嗎啉代-、S-氧代硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基、氰基-低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基、N-單-或N，N-二-低級烷基-氨基甲酰基-低級烷基、環烷基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷氨基、二-低級烷氨基、鹵素和/或被三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基或萘基；羥基、低級烷氧基、環烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、環烷氧基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、鹵素和/或被三氟甲基單取代、二取代或三取代的苯基-低級烷氧基或萘基-低級烷氧基；低級烷氧基、多鹵-低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰基-低級烷氧基、任選氫化的雜芳基-低級烷氧基、噻唑硫基-低級烷氧基、噻唑啉硫基-低級烷氧基、咪唑硫基-低級烷氧基、任選N-氧化的吡啶硫基-低級烷氧基、嘧啶硫基-低級烷氧基、氨基-低級烷氧基、低級烷氨基-低級烷氧基、二-低級烷基氨基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氨基-低級烷氧基、低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、多鹵-低級鏈烷磺酰氨基-低級烷氧基、吡咯烷子基-低級烷氧基、哌啶子基-低級烷氧基、哌嗪子基-、N′-低級烷基哌嗪子基-或N′-低級鏈烷酰基-哌嗪子基-低級烷氧基、嗎啉代-低級烷氧基、硫代嗎啉代-、S-氧代硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基或N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、或者與R4一起形成低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，R4與R3一起形成低級亞烷二氧基或稠合的苯并或環己烯并環，或R4為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基或環烷氧基；X為亞甲基或羥基亞甲基；R5為低級烷基或環烷基；R7為低級烷基、或末取代或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基和/或被氨基取代的苯基-低級烷基。
11. 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-羥基-4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮。
12. 3(S)-并丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-異丁酰氧基-4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮。
13. 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-羥基-4-[4-(3-芐氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮。
14. 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-乙酰氧基-4-[4-(3-芐氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮。
15. 3(S)-異丙基-5(S)-{4(R，S)-乙酰氧基-1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮。
16. 3(S)-異丙基-5(S)-{4(R，S)-羥基-1(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4(R，S)-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮。
17. 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-4(S或R)-羥基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮。
18. 3(S)-異丙基-5(S)-{1(S)-疊氮基-4(R，S)-羥基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氫呋喃-2-酮。
全文摘要
式I的δ－氨基－γ－羥基－ω－芳基－鏈烷酰胺類化合物及其鹽具有抑制血管緊張肽原酶的性質，并可用作抗高血壓的藥物活性成分。其中R
文檔編號A61K31/496GK1550491SQ20041003468
公開日2004年12月1日 申請日期1995年4月17日 優先權日1994年4月18日
發明者R·戈斯克, J·K·邁包姆, W·施林, S·施圖茲, P·里戈里埃, Y·山口, N·C·科恩, P·赫羅德, R 戈斯克, 昀鋨, 甲, 科恩, 薜, 邁包姆 申請人:諾瓦蒂斯有限公司