專利名稱：帕洛諾司瓊凍干制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及帕洛諾司瓊或其可藥用鹽的凍干制劑新劑型，尤其是鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑及其制備方法。
背景技術：
鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetron Hydrochloride)化學名為2-[(S)-1-氮雜雙環[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氫-1H-苯并異喹啉-1-酮鹽酸鹽。化學結構為 鹽酸帕洛諾司瓊是瑞士Helsinn Healthcare公司研制開發的5-羥色胺3受體拮抗劑，2003年9月在美國上市其注射劑(水針劑)，商品名是AloxiTM，臨床上主要用于治療癌癥化療、放療時的嘔吐反應。鹽酸帕洛諾司瓊是一種強效、高選擇性的5-羥色胺3受體拮抗劑，其特點是對5-羥色胺3受體親和力高、阻斷作用強，毒副作用小，在體內生物衰期較長(大約40h)，對延遲期嘔吐比現有其它5-羥色胺3受體拮抗劑有效，是一種安全、有效、作用持久的止吐劑。
到目前為止，國外上市的鹽酸帕洛諾司瓊注射劑僅有注射液一種劑型，但注射液存在穩定性較差的問題，不利于長期儲存。而凍干制劑比水針更穩定、更易長期保存。
國內外尚未見有帕洛諾司瓊粉針劑的文獻報道。
發明內容
由于帕洛諾司瓊或其可藥用鹽在注射液中穩定性較差，給生產、貯存和使用帶來不便。本發明將帕洛諾司瓊或其可藥用鹽制成注射使用的凍干制劑，能避免帕洛諾司瓊或其可藥用鹽注射液在生產、貯存過程中穩定性較差的缺點，改善了制劑穩定性，使藥品貯存期延長，產品質量得到保證。
本發明的目的是1.為帕洛諾司瓊或其水溶性可藥用鹽，尤其是鹽酸鹽提供一種化學性質和物理性質都穩定的凍干制劑劑型，即提供一種鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑，在該凍干制劑中帕洛諾司瓊的劑量是0.25mg/支。
2.本發明的帕洛諾司瓊或其水溶性可藥用鹽凍干制劑含有鹽酸帕洛諾司瓊和凍干賦形劑，所含凍干賦形劑可以是蔗糖、葡萄糖、乳糖，或其混合物，凍干制劑中賦形劑與帕洛諾司瓊的重量比例的范圍是200∶1～60∶1。賦形劑優選乳糖。
3.本發明的帕洛諾司瓊凍干制劑，尤其是帕洛諾司瓊的鹽酸鹽，含有鹽酸帕洛諾司瓊和凍干賦形劑，所含凍干賦形劑可以是蔗糖、葡萄糖、乳糖，或其混合物，優選乳糖。凍干制劑中賦形劑與帕洛諾司瓊的重量比例的范圍是200∶1～60∶1。
4.本發明還提供了鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑的制備方法在該制備方法中將鹽酸帕洛諾司瓊及適量凍干賦形劑配制成溶液，并用0.1M HCL調節pH至3.70～3.99，除熱原、除菌，冷凍干燥制得成品。
本發明具體內容為鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑，由鹽酸帕洛諾司瓊及適量凍干賦形劑配制成溶液，冷凍干燥而成，每支西林瓶含帕洛諾司瓊0.25mg。制備方法為凍干賦形劑加注射用水溶解，加入適量針用活性炭，加熱攪拌除熱原，過濾脫炭，在冷卻到室溫的精濾液中加入鹽酸帕洛諾司瓊，溶解，用0.1M HCL調節pH至3.70～3.99，加水至配制量，0.22u混合纖維素酯微孔濾膜過濾除菌，分裝于西林瓶中，冷凍干燥成粉針劑，真空下加瓶塞，鋁蓋封口，貼簽即得。
處方篩選1.溶液pH值調節配制含帕洛諾司瓊0.25mg/ml溶液，定容前用0.1M HCL調節pH值為3.92，加水至刻度定容，取上述溶液1ml置于5ml西林瓶中，冷凍干燥，所得凍干制劑配制成含帕洛諾司瓊0.05mg/ml水溶液，測得pH值為3.95。
2.溶液滲透壓調節根據鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑的用藥特點，即臨用前取一支鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑用5ml滅菌注射用水溶解完全以后靜脈注射使用，制備鹽酸帕洛諾司瓊冷凍干燥之前，需要調節溶液滲透壓與血漿滲透壓相等。由于賦形劑本身也是一種滲透壓調節劑，所以我們可以在賦形劑用量篩選時同時進行滲透壓調節。
3.賦形劑的篩選賦形劑選擇的目的在于使鹽酸帕洛諾司瓊溶液冷凍干燥時易于成形。配制成含賦形劑的鹽酸帕洛諾司瓊溶液，以一定體積分裝于5ml西林瓶中，使每瓶中帕洛諾司瓊劑量為0.25mg，冷凍干燥，觀察凍干成形情況。結果見表1
表1 賦形劑選擇
上述結果顯示，各組樣品均具有較好的凍干成形性，并且凍干制劑復溶后所得濃度為0.05mg/ml帕洛諾司瓊溶液的滲透壓符合臨床用藥的滲透壓規定。
4.針用活性炭除熱原通過試驗證明，針用活性炭對帕洛諾司瓊有強烈吸附，導致加炭后的溶液中帕洛諾司瓊的含量下降顯著，由于本品中所含主藥規格很小，每瓶僅含帕洛諾司瓊0.25mg。因此，可以通過控制環境及試驗器具、并將凍干制劑輔料用活性炭除熱原，以確保成品無熱原。
以下通過實施例和試驗例進一步闡明本發明。
實施例1將處方量葡萄糖加適量注射用水溶解，加入適量針用活性炭，加熱攪拌，過濾脫炭，在冷卻到室溫的精濾液中加入精確稱取的鹽酸帕洛諾司瓊0.25g(以堿基計算)，溶解，用0.1MHCL調節pH至3.70～3.99，加水至配制量1000ml，即帕洛諾司瓊濃度為0.25mg/ml，用0.22u混合纖維素酯微孔濾膜過濾除菌，按每瓶1ml分裝于西林瓶中，冷凍干燥成粉針劑，真空下加瓶塞，鋁蓋封口，貼簽即得。
本發明的優點是鹽酸帕洛諾司瓊采用凍干制劑型比水針劑型穩定性更好。將本發明的鹽酸帕洛諾司瓊粉針劑進行穩定性考察。結果顯示，粉針劑外觀、有關物質均無明顯變化，本品穩定性較好。
權利要求
1.一種帕洛諾司瓊凍干制劑，其特征在于含有帕洛諾司瓊或其水溶性可藥用鹽和凍干賦形劑。
2.權利要求1中所述的帕洛諾司瓊水溶性可藥用鹽為鹽酸鹽。
3.根據權利要求2中所述的帕洛諾司瓊的劑量范圍是0.01～0.50mg，最佳劑量是0.25mg。
4.根據權利要求1所述，其特征在于凍干賦形劑選自蔗糖、葡萄糖、乳糖，或其混合物，優選乳糖。凍干制劑中賦形劑與帕洛諾司瓊的重量比例的范圍是200∶1～60∶1。
5.一種鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑的制備方法，其特征在于，它是將鹽酸帕洛諾司瓊與凍干賦形劑混合形成的水溶液去除熱原和細菌，冷凍干燥制成凍干制劑。
全文摘要
本發明涉及帕洛諾司瓊或其可藥用鹽的凍干制劑，尤其是鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑及其制備方法。該凍干制劑能避免帕洛諾司瓊或其可藥用鹽注射液在生產、貯存過程中穩定性較差的缺點，改善了制劑穩定性，使藥品貯存期延長，產品質量得到保證。
文檔編號A61P1/08GK1768750SQ20041009274
公開日2006年5月10日 申請日期2004年11月7日 優先權日2004年11月7日
發明者楊翼翔, 牟才華 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司