專利名稱：作為二肽基肽酶抑制劑用于治療或預防糖尿病的環己基甘氨酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的環己基甘氨酸衍生物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制劑(″DP-IV抑制劑″)并且其用于治療或預防與二肽基肽酶-IV酶有關的疾病如糖尿病特別是II型糖尿病。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預防或治療這些與二肽基肽酶-IV酶有關的疾病中的用途。
背景技術：
糖尿病是指一種由多種致病因素引起的疾病過程，其特征在于在禁食狀態下或口服葡萄糖耐量試驗期間服用葡萄糖后，血漿葡萄糖水平升高或高血糖癥。持續或非受控性高血糖癥與過早發病和死亡率提高有關。經常性異常的葡萄糖體內平衡直接和間接與脂質、脂蛋白和載脂蛋白代謝的改變以及其它代謝性和血液動力性疾病有關。因此，II型糖尿病患者大大增加了患大血管和微血管并發癥的風險，所述的并發癥包括冠心病、中風、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、神經病和視網膜病。因此，在糖尿病的臨床管理和治療的過程中，葡萄糖體內平衡、脂類代謝和高血壓的治療性控制是非常重要的。
糖尿病通常有兩種形式。在I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)種，患者幾乎或完全不產生胰島素，該激素調節葡萄糖的利用。在II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中，與非糖尿病患者相比，患者的血漿胰島素水平常常相同或更高；然而，這些患者在主要的胰島素敏感性組織(它們是肌肉、肝和脂肪組織)中的胰島素對葡萄糖和脂類代謝的刺激作用已形成抗性，并且雖然血漿胰島素水平升高，但是仍不足以克服顯著的胰島素抗性。
胰島素抗性不主要是由于胰島素受體數目的減少，而是由于尚未知曉的后胰島素受體結合缺陷。對胰島素應答的這種抗性導致肌肉內對葡萄糖攝取、氧化和儲存的胰島素激活不夠，以及對脂肪組織中脂解和對肝臟中葡萄糖產生和分泌的胰島素抑制的不適當。
多年來基本未變的對II型糖尿病的現有治療方法已經認識到了它的局限性。雖然體育鍛煉和膳食熱量攝取的減少可以顯著改善糖尿病的癥狀，但是由于完全束縛的坐著的生活方式以及過量的食物消耗(尤其是含大量飽和脂肪的食物)，照此治療是極為不利的。通過給予刺激胰腺β-細胞以分泌更多胰島素的磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸，和/或當磺酰脲類或氯茴苯酸失效時通過注射胰島素，來提高血漿的胰島素水平，可以導致胰島素濃度高到足以刺激高胰島素抗性的組織。然而，危險的低水平的血漿葡萄糖可以由給予胰島素或胰島素促泌劑(磺酰脲類或氯茴苯酸)引起，并且由于更高的血漿胰島素水平，可能出現高水平的胰島素抗性。雙胍類能胰島素敏感性，從而高血糖癥在一定程度上得到緩和。然而，所述的兩種雙胍，苯乙雙胍和二甲雙胍，都可能誘發乳酸酸中毒和惡心/腹瀉。二甲雙胍比苯乙雙胍副作用低，因此經常作為治療II型糖尿病的處方藥。
格列酮類(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是新近公開的有效改善II型糖尿病多種癥狀的一類化合物。在II型糖尿病的幾個動物模型中，這些藥物顯著提高了肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性，從而使高血漿葡萄糖水平得到部分或完全的修正而不出現低血糖。目前銷售的格列酮類是過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)(主要是PPAR-γ亞型)的激動劑。PPAR-γ的激動作用通常被認為是用格列酮類觀察到的胰島素敏化提高的原因。正在測試用于治療II型糖尿病的更新的PPAR激動劑是α、γ或δ亞型激動劑或這些的組合，它們在很多情況下在化學上不同于格列酮類(即，它們不是噻唑烷二酮類)。一些格列酮類如曲格列酮已經出現嚴重的副作用(例如肝中毒)。
治療所述疾病的其它方法尚在研究中。最近引入或尚在研究的新的生化方法包括用α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)和蛋白質酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑進行的治療。
作為藥物的化合物其是二肽基肽酶-IV(″DP-IV″或″DPP-IV″)的抑制劑也在研究之中，它們可以用于治療糖尿病，特別是II型糖尿病。例如參見WO 97/40832、WO 98/19998、美國專利號5,939,560、Bioorg.Med.Chem.Lett.，61163-1166(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.，62745-2748(1996)。DP-IV抑制劑在治療II糖尿病中的用途是基于體內DP-IV很容易滅活胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的事實。GLP-1和GIP是腸降血糖素，它們在消耗食物時產生。所述的腸降血糖素刺激胰島素生成。DP-IV的抑制導致腸降血糖素的滅活下降，這反過來導致腸降血糖素在刺激通過胰腺產生胰島素的效果方面得到提高。因此，DP-IV抑制導致血清胰島素水平提高。有利地，由于腸降血糖素只有當食物消耗時才由身體產生，因此不期望在不適當的時間如兩餐之間DP-IV抑制提高胰島素水平，其可能導致血糖過低(低血糖)。因此，期望DP-IV的抑制能增加胰島素而沒有增加低血糖的風險，低血糖是與胰島素促泌劑的使用有關的一種危險副作用。
DP-IV抑制劑還具有在此所述的其它治療用途。到目前為止，還沒有對DP-IV抑制劑進行廣泛研究，尤其是尚未對除糖尿病以外的用途進行研究。對于糖尿病以及潛在的其它疾病和病癥的治療，需要新的化合物以發現改善的DP-IV抑制劑。DP-IV抑制劑治療II型糖尿病的治療潛力在D.J.Drucker，Exp.Opin.Invest.Drugs，1287-100(2003)中和K.Augustyns，等，在Exp.Opin.Ther.Patents，13499-510(2003)中所述。
發明概述本發明涉及新的環己基甘氨酸衍生物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制劑(″DP-IV抑制劑″)并且其用于治療或預防與二肽基肽酶-IV酶有關的疾病如糖尿病特別是II型糖尿病。本發明還涉及含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預防或治療這些與二肽基肽酶-IV酶有關的疾病中的用途。
發明的詳細說明本發明涉及用作二肽基肽酶-IV抑制劑的新的環己基甘氨酸衍生物。本發明的化合物通過結構式I描述
其中每個n獨立地是0、1、2或3；W選自CH2、CHF和CF2；X選自S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF和CF2；Y和Z每個獨立地選自O、S、N和NR7，條件是Y和Z中的至少一個是N；R1是氫或氰基；R2選自氫，鹵素，氰基，羥基，C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代，C1-6烷氧基，其中烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代，(CH2)n-COOH，(CH2)n-COOC1-6烷基，(CH2)n-CONR3R4，(CH2)n-NR3R4，(CH2)n-NR6SO2R5，(CH2)n-NR6CONR3R4，(CH2)n-NR6COR6，(CH2)n-NR6CO2R5，(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6環烷基和C1-6烷氧基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代，
其中R2中的任何亞甲基(CH2)碳原子獨立地是未取代的或被1-2個獨立地選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代；R3和R4獨立地選自氫，(CH2)n-苯基，(CH2)n-C3-6環烷基，以及C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代以及其中苯基和環烷基是未取代的或被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代；或R3和R4與它們相連的氮原子一起形成一個選自氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環，其中所述的雜環是未取代的或被1-3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代；每個R5獨立地選自(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6環烷基和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代以及其中苯基和環烷基是未取代的或被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代，以及其中R5中的任何亞甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2個獨立地選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代；每個R6是氫或R5；以及R7選自氫，(CH2)n-苯基，(CH2)n-C3-6環烷基，以及C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代以及其中苯基和環烷基是未取代的或被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代。
在本發明化合物的一種實施方案中，用*標記的碳原子具有如式IIa中所述的構型 其中W、X、Y、Z、R1和R2如上文定義。
在本發明化合物的第二種實施方案中，W是CH2，Y是S以及Z是N，如式IIb所述 其中X、R1和R2如上文所定義。
在這種實施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個子類中，R1是氫。在這種實施方案的另一類中，用*標記的碳原子具有如式IIc中所述的構型
在這類的一個子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
在本發明化合物的第三種實施方案中，W是CH2，Y是N以及Z是S，如式IId所述 其中X、R1和R2如上文所定義。
在這種實施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個子類中，R1是氫。在這種實施方案的另一類中，用*標記的碳原子具有如式IIe中所述的構型
在這類的一個子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
在本發明化合物的第四種實施方案中，W是CH2，Y是O以及Z是N，如式IIf所述 其中X、R1和R2如上文所定義。
在這種實施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個子類中，R1是氫。在這種實施方案的另一類中，用*標記的碳原子具有如式IIg中所述的構型 在這類的一個子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
在本發明化合物的第五種實施方案中，W是CH2，Y是N以及Z是O，如式IIh所述
其中X、R1和R2如上文所定義。
在這種實施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個子類中，R1是氫。在這種實施方案的另一類中，用*標記的碳原子具有如式IIi中所述的構型 在這類的一個子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
在本發明化合物的第六種實施方案中，W是CH2，Y是N以及Z是NR7，如式IIj所述 其中X、R1，R2和R7如上文所定義。
在這種實施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個子類中，R1是氫。在這種實施方案的另一類中，用*標記的碳原子具有如式IIk中所述的構型 在這類的一個子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
在本發明化合物的第七種實施方案中，W是CH2，Y是NR7以及Z是N，如式IIl所述 其中X、R1，R2和R7如上文所定義。
在這種實施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個子類中，R1是氫。在這種實施方案的另一類中，用*標記的碳原子具有如式IIm中所述的構型
在這類的一個子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
如在此所使用的，可以使用下列定義。
″烷基″以及具有前綴″alk″的其它基團如烷氧基和烷酰基，是指線性或分枝的碳鏈及其組合，除非該碳鏈另有定義。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。其中允許指定的碳原子數，例如C3-10，所述的術語烷基還包括環烷基，以及線性或分枝烷基鏈與環烷基結構的組合。當沒有指定碳原子數時，是指C1-6。
″環烷基″是烷基的子集并且是指具有指定碳原子數的飽和碳環。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。除非另有說明，環烷基通常是單環的。除非另有說明，環烷基通常是飽和的。
術語″烷氧基″是指直鏈或支鏈的具有指定碳原子數的醇化物(例如，C1-10烷氧基)，或在此范圍內的任何數目[即，甲氧基(MeO-)、乙氧基、異丙氧基等]。
術語″烷硫基″是指直鏈或支鏈的具有指定碳原子數的烷基硫化物(例如，C1-10烷硫基)，或在此范圍內的任何數目[即，甲硫基(MeS-)、乙硫基、異丙硫基等]。
術語″烷基氨基″是指直鏈或分枝的具有指定碳原子數的烷基胺(例如，C1-6烷基氨基)，或在此范圍內的任何數目[即，甲氨基、乙氨基、異丙氨基、叔丁氨基等]。
術語″烷基磺酰基″是指直鏈或支鏈的具有指定碳原子數的烷基砜(例如，C1-6烷基磺酰基)，或在此范圍內的任何數目[即，甲基磺酰基(MeSO2-)、乙磺酰基、異丙磺酰基等]。
術語″烷氧羰基″是指直鏈或支鏈的具有指定碳原子數的本發明羧酸衍生物的酯(例如，C1-6烷氧羰基)，或在此范圍內的任何數目[即，甲氧羰基(MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基]。
″芳基″是指含有碳環原子的單環或多環芳香族環系。優選的芳基是單環或雙環的6-10元芳香族環系。苯基和萘基是優選的芳基。最優選的芳基是苯基。
″雜環″和″雜環基″是指飽和或不飽和的含有至少一個選自O、S和N的雜原子的非芳族環或環系，還包括硫的氧化形式，即SO和SO2。雜環的例子包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1，4-二噁烷、嗎啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊環、咪唑啉、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、氧硫雜環戊烷、二硫戊環、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫代嗎啉等。
″雜芳基″是指含有至少一個選自O、S和N的環雜原子的芳香族或部分芳香族的雜環。雜芳基還包括與其它類型的環如芳基、環烷基和不是芳香族的雜環稠合的雜芳基。雜芳基的例子包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羥基-吡啶基)、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、噠嗪基、吲唑基、異吲哚基、二氫苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧雜環戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、異芐基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-a ]吡啶基、吡唑[1，5-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并噁唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-a ]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-噁二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-噁二唑基、2-氧代-1，3-二氫-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑基等。對于雜環基和雜芳基，包括含有3-15個原子的環和環系，形成1-3個環。
″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。氯和氟通常是優選的。當烷基或烷氧基被鹵素取代時，氟是最優選的取代基(例如CF3O和CF3CH2O)。
本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以以外消旋體和外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物和單一非對映體的形式出現。在式Ia中，本發明的化合物在用*標記的碳原子處具有一個不對稱中心。取決于分子中各種取代基的性質，可以存在其它的不對稱中心。每一個這樣的不對稱中心獨立地生成兩種光學異構體，本發明包括所有可能的光學異構體和非對映體混合物以及純的或部分純的化合物。本發明包括這些化合物的所有這些異構形式。
在此所述的一些化合物含有烯屬雙鍵，除非另有說明，本發明包括E和Z兩種幾何異構體。
在此所述的一些化合物可以以互變異構體的形式存在，其通過一個或多個雙鍵移動伴隨有不同的氫連結點。例如，酮及其烯醇式是酮-烯醇互變異構體。單個互變異構體及其混合物都包括在本發明的化合物內。
式I表示沒有優選立體化學的那類化合物的結構。式Ia表示與α-氨基酸的氨基相連的碳原子上的優選立體化學，從中制備這些化合物。
如本領域已知的通過對在此公開的方法進行合適的改進，可以實現這些非對映體的獨立合成或它們的色譜分離。通過晶體產物或晶體中間體(如有必要，用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生)的X-射線晶體衍射，可以確定它們的絕對立體化學。
如果需要的話，可以分離所述化合物的外消旋混合物，以便分離單一對映體。可以通過本領域公知的方法進行分離，例如化合物的外消旋混合物與對映體純的化合物偶合以形成非對映體混合物，接著通過標準方法如分級結晶法或色譜法分離各個非對映體。使用對映體純的酸或堿的偶合反應通常生成鹽。然后，通過加入手性殘基的裂解，將所述的非對映體衍生物轉化為純的對映體。所述化合物的外消旋混合物還可以通過使用手性固定相的色譜法進行直接分離，該方法在本領域中是公知的。
或者，使用已知構型的光學純的原材料或試劑，通過本領域公知的方法，通過立體選擇性合成可以獲得化合物的任何對映體。
可以理解，在此所使用的結構式I化合物還包括藥學上可接受的鹽和藥學上不可接受的鹽，這些藥學上不可接受的鹽在作為前體使用時用于釋放化合物或它們的藥學上可接受的鹽或其它合成變換。
本發明的化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式給藥。術語″藥學上可接受的鹽″是指由藥學上可接受的無毒堿或酸(包括無機或有機堿以及無機或有機酸)制得的鹽。包含在術語″藥學上可接受的鹽″中的堿性化合物的鹽是指本發明化合物的無毒鹽，其通常通過游離堿與合適的有機或無機酸反應制備。本發明堿性化合物的代表性鹽包括，但不局限于，下列乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、hexylresorcinate、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。此外，如果本發明的化合物攜帶酸性部分的話，其合適的藥學上可接受的鹽包括，但不限于，衍生于無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅等。特別優選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽、衍生于藥學上可接受的有機無毒性堿的鹽包括伯、仲和叔胺，環胺，堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。
另外，在本發明的化合物中存在羧酸(-COOH)基或醇基的情況中，可以使用羧酸衍生物如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基的藥學上可接受的酯，或醇的乙酰衍生物如乙酸酯或馬來酸酯。包括本領域已知的用于改變持續釋放或前藥制劑的溶解度或水解特性的那些酯和酰基。
結構式I化合物的溶劑化物特別是水合物同樣包括在本發明中。
本發明舉例說明在實施例和本文中公開的化合物的用途。
本發明的化合物在需要這種抑制的患者如哺乳動物中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法中使用，包括給予有效量的所述化合物。本發明涉及在此公開的化合物作為二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的用途。
除靈長目動物如人外，本發明的方法可用于治療多種其它哺乳動物。例如，可以治療的哺乳動物包括但不限于牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或其它牛、綿羊、馬、犬、貓科、嚙齒動物或鼠科物種。然而，該方法還可以用于其它物種如禽類物種(例如，小雞)。
本發明還涉及制備用于抑制人和動物二肽基肽酶-IV酶活性的藥物的方法，包括本發明的化合物與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合。
本發明方法的治療對象通常是需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳動物，優選人，男性或女性。術語″治療有效量″是指由研究人員、獸醫、主治醫師或其它臨床醫師所尋求的將引起組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應的本發明化合物的數量。
在此所使用的術語″組合物″是指包括含有特定數量的特定成分的產物，以及任何直接或間接來自特定數量的特定成分的組合的產物。術語″藥物組合物″是指包括含活性成分、構成載體的惰性成份以及任何產品的產物，其直接或間接地由任何兩種或多種成分混合、絡合或聚集，或由一種或多種成分分解，或由一種或多種成分的其它類型的反應或相互作用得到。因此，本發明的藥物組合物包括通過本發明的化合物與藥學上可接受的載體混合獲得的任何組合物。術語″藥學上可接受的″是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容并且對受試者沒有毒害。
術語″給予化合物″和/或″化合物的給藥″應該理解為向需要治療的個體提供本發明的化合物或本發明化合物的前藥。
本發明化合物作為二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的實用性可以通過本領域已知的方法證明。抑制常數如下測定。使用帶底物Gly-Pro-AMC的連續熒光測定法，其通過DP-IV裂解而釋放熒光AMC離去基團。描述這種反應的動力學參數如下所示Km＝50μM；kcat＝75s-1；Kcat/Km＝1.5×106M-1s-1。在100μl總反應體積中，典型反應包含約50pM酶、50μM Gly-Pro-AMC和緩沖液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/ml BSA)。使用360nm的激發波長和460nm的發射波長，在96孔板熒光計中連續監測AMC的釋放。在這些條件下，在25℃下，在30分鐘內生成約0.8μM AMC。用于這些研究中的酶是在桿狀病毒表達系統(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中生成的可溶性(跨膜區和細胞質擴充除外)人蛋白。發現Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解動力學常數與天然酶的文獻值相符。為了測定化合物的解離常數，向含有酶和底物(最終DMSO濃度是1％)的反應中加入抑制劑在DMSO中的溶液。所有實驗都是在室溫下使用上述標準反應條件進行的。為了測定解離常數(Ki)，通過非線性回歸將反應速率擬合至競爭性抑制的Michaelis-Menton方程式中。解離常數再現的誤差典型地小于兩倍。
特別地，下列實施例的化合物在上述試驗中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，通常IC50小于約1μM。這種結果表明所述化合物用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的固有活性。
二肽基肽酶-IV酶(DP-IV)是涉及多種生物學功能的細胞表面蛋白。它具有廣泛的組織分布(腸、腎、肝、胰、胎盤、胸腺、脾、上皮細胞、血管內皮、淋巴和骨髓細胞、血清)，以及不同的組織和細胞類型表達水平。DP-IV被確定為T細胞激活標記CD26，它能在體外裂解大量免疫調節的、內分泌的和神經病學的肽。這表明這種肽酶在人體或其它物種中的各種疾病過程中的潛在作用。
因此，本發明的化合物可以用于下列疾病、障礙和病癥的預防或治療的方法中。
II型糖尿病及相關疾病現已完全確定，腸降血糖素GLP-1和GIP在體內被DP-IV快速失活。對DP-IV(-/-)有缺陷的小鼠和初期臨床試驗表明DP-IV抑制增加了GLP-1和GIP的穩態濃度，導致葡萄糖耐量提高。與GLP-1和GIP類似，其它涉及葡萄糖調節的胰高血糖素族肽同樣被DP-IV(例如，PACAP)滅活。這些肽被DP-IV的滅活還可以在葡萄糖體內平衡中起作用。因此，本發明的DP-IV抑制劑可用于治療II型糖尿病以及用于治療和預防II型糖尿病通常所伴隨的許多病癥，包括代謝綜合癥X、反應性低血糖和糖尿病性血脂異常。下文所述的肥胖癥是經常發現伴隨II型糖尿病的另一種癥狀，它對本發明的化合物的治療有響應。
下列疾病、障礙和病癥與II型糖尿病有關，因此可以通過用本發明的化合物治療來治療、控制或在一些情況中預防(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抗性、(4)肥胖癥、(5)脂質疾病、(6)血脂異常、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)過敏性腸綜合征、(15)腸炎包括局限性回腸炎和潰瘍性結腸炎、(16)其它炎癥、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖癥、(19)神經變性疾病、(20)視網膜病、(21)腎病、(22)神經病、(23)X綜合癥、(24)雄激素過多癥(多囊卵巢綜合癥)以及其它具有胰島素抗性的障礙。
肥胖癥DP-IV抑制劑可用于治療肥胖癥。這是基于觀察到的GLP-1和GLP-2對食物攝入和胃排空的抑制作用。人體外源性給予GLP-1能顯著降低食物攝入和減緩胃排空(Am.J.Physio.，277R910-R916(1999))。對大鼠和小鼠進行GLP-1的ICV給藥同樣對食物攝入具有深遠影響。(Nature Medicine，21254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中沒有觀察到這種進食抑制，表明這些用作是通過腦GLP-1受體調節的。與GLP-1類似，GLP-2也可能受DP-IV調節。類似于用GLP-1觀察到的效果，GLP-2的ICV給藥同樣抑制食物攝入(Nature Medicine，6802-807(2000))。此外，對有DP-IV缺陷的小鼠的研究表明，這些動物抗飲食誘發的肥胖癥以及相關的病狀(例如高胰島素血癥)。
生長激素缺乏癥基于假說即生長激素釋放因子(GRF)-一種刺激生長激素從垂體前葉中釋放的肽-在體內被DP-IV酶裂解(WO00/56297)，DP-IV抑制可用于治療生長激素缺乏。下列數據提供了GRF是內源性底物的證據(1)GRF在體外被有效裂解，生成失活產物GRF[3-44](BBA 1122147-153(1992))；(2)GRF在血漿中快速降解成GRF[3-44]；這被DP-IV抑制劑diprotin A阻止；以及(3)在人GRF轉基因豬的血漿中發現GRF[3-44](J.Clin.Invest.，831533-1540(1989))。因此，DP-lV抑制劑可用于生長激素促泌劑所認定的相同范圍的適應癥。
腸損傷研究結果表明胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)，一種DP-IV的可能內源性底物，可對腸上皮表現出營養性作用，這一研究結果說明使用DP-IV抑制劑可以潛在用于治療腸損傷(Regulatory Peptides，9027-32(2000))。GLP-2的給藥導致嚙齒動物小腸重量增加，并且減弱了在結腸炎和腸炎的嚙齒動物模型中的腸損傷。
免疫抑制基于有關T細胞激活和趨化因子加工中的DP-IV酶的研究以及疾病體內模型中DP-IV抑制劑的效力，DP-IV抑制可用于調節免疫應答。DP-IV已經證明等同于CD26，一種激活免疫細胞的細胞表面標記物。CD26的表達通過免疫細胞的分化和激活狀態進行調節。一般認為在T細胞激活的體外模型中，CD26起共同刺激分子的作用。許多趨化因子在倒數第二位置中含有脯氨酸，估計可能是防止它們被非特異性氨基肽酶降解。這些中的許多已證明在體外受DP-IV加工。在若干情況中(RANTES，LD78-β，MDC，嗜酸細胞活化趨化因子，SDF-1α)，裂解導致趨藥性河信號測定方面的活性的變化。在某些情況下，受體的選擇性也可被改變(RANTES)。在體外細胞培養系統內已證實有大量趨化因子的多個N未端去尾形式，包括預期到的DP-IV水解產物。
已表明DP-IV抑制劑是移植和關節炎的動物模型中的有效免疫抑制劑。普羅地平(Pro-Pro-二苯基-磷酸鹽)，一種DP-IV單向抑制劑，被證明能將大鼠心臟同種異體移植后7-14日的成活率增倍(Transplantation 63，1495-1500(1997))。已在大鼠的膠原和烷基二胺誘發的關節炎中測試了DP-IV抑制劑，結果表明在所述模型中后爪的抖動非常顯著地減弱[Int.J.Immunopharmacology 1915-24(1997))和Immunopharmacology，4021-26(1998)]。在許多自身免疫疾病包括類風濕性關節炎、多發性硬化、毒性彌散性甲狀腺腫和甲狀腺炎腫，DP-IV被上調(Immunology Today 20，367-375(1999))。
HIV感染DP-IV抑制可用于治療或預防HIV感染或AIDS，因為抑制HIV細胞進入的許多趨化因子是DP-IV的潛在底物(Immunology Today 20367-375(1999))。在SDF-1α的情況中，裂解減少了抗病毒活性(PNAS，956331-6(1998))。因此，希望通過抑制DP-IV穩定SDF-1α而減少HIV感染。
血細胞生成因為DP-IV可能涉及血細胞生成，因此DP-IV抑制可用于治療或預防血細胞生成。在環磷酰胺誘發的中性白細胞減少的小鼠模型中，DP-IV抑制劑(Val-Boro-Pro)刺激血細胞生成(WO99/56753)。
神經元疾病因為許多與各種神經元過程相關的肽在體外被DP-IV裂解，因此DP-IV抑制可用于治療或預防各種神經元疾病或精神疾病。因此，DP-IV抑制劑在治療神經元疾病中具有治療好處。Endomorphin-2、β-casomorphin和P物質都已經表明是DP-IV的體外底物。在所有情況中，體外裂解是效率很高的，kcat/Km約106M1s-1或更大。在大鼠的痛覺喪失電擊跳躍測試模型中，DP-IV抑制劑表現出顯著的作用，該作用與外源性endomorphin-2的存在無關(BrainResearch，815278-286(1999))。
DP-IV抑制劑的神經保護作用和神經再生作用還被抑制劑如下能力所證實防止運動神經元興奮中毒性細胞死亡，當與MPTP同時給藥時防止多巴胺能神經元的紋狀體神經分布，以及當接著進行MPTP治療的方式給予時促進促進紋狀體神經分布密度的復原。[參見Yong-Q.Wu等，″Neuroprotective Effects of Inhibitors of DipeptidylPeptidase-IV In Vitro and InVivo，″Int.Conf.On DipeptidylAminopeptidasesBasic Science and Clinical Applications，September26-29，2002(Berlin，Germany)]。
腫瘤侵入和轉移DP-IV抑制可用于治療或預防腫瘤侵入和轉移，因為在正常細胞向惡性表型轉化過程中，已經觀察到幾種外肽酶(包括DP-IV)表達的增加或減少(J.Exp.Med.，190301-305(1999))。這些蛋白的上調或下調似乎是組織和細胞類型特異性的。例如，在T細胞淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、細胞衍生的甲狀腺癌、基底細胞癌和乳腺癌上已經觀察到CD26/DP-IV表達增加。因此，DP-IV抑制劑可用于治療薩奇癌癥。
良性前列腺肥大DP-IV抑制可用于治療良性前列腺肥大，因為在BPH患者的前列腺組織中觀察到DP-IV活性增加(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30333-338(1992))。
精子活力/男性避孕因為在精液中，prostatosomes、前列腺衍生的對精子活力重要的細胞器具有非常高水平的DP-IV活性，所以DP-IV抑制可用于改變精子活力和用于男性避孕(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30333-338(1992))。
齦炎因為在齦縫流體和某些與牙周病嚴重程度相關的研究中發現DP-IV活性，所以DP-IV抑制可用于治療齦炎(Arch.Oral Biol.，37167-173(1992))。
骨質疏松癥因為GIP受體存在于成骨細胞中，所以DP-IV抑制可用于治療或預防骨質疏松癥。
本發明的化合物可以用于治療或預防一種或多種下列病癥或疾病(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抗性、(4)肥胖癥、(5)脂質疾病、(6)血脂異常、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)過敏性腸綜合征、(15)腸炎，包括局限性回腸炎和潰瘍性結腸炎、(16)其它炎癥、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖癥、(19)神經變性病、(20)視網膜病、(21)腎病、(22)神經病、(23)X綜合癥、(24)卵巢雄激素過多癥(多囊性卵巢綜合癥)、(25)II型糖尿病、(26)生長激素缺乏癥、(27)中性白細胞減少、(28)神經元疾病、(29)腫瘤轉移、(30)良性前列腺肥大、(32)牙齦炎、(33)高血壓、(34)骨質疏松癥，以及其它可通過抑制DP-IV治療或預防的疾病。
本發明的化合物還可以與其它藥物聯用，用于上述疾病、紊亂合癥狀的預防或治療的方法中。
本發明的化合物可以與一種或多種其它藥物聯用，用于式I化合物或所述其它藥物可發揮作用的疾病或癥狀的治療、預防、抑制或緩解，其中所述藥物聯合比單一藥物更安全或更有效。可將這些其它藥物與式I化合物同時或相繼通過一種途徑并以其常用量給藥。當式I化合物與一種或多種其它藥物同時給藥時，優選為含所述其它藥物合式I化合物的單位劑型的藥物組合物。然而，所述的聯合治療還可以包括其中將式I的化合物和一種或多種其它藥物在不同的交錯療程中給藥的療法。還考慮在與一種或多種其它活性成分聯合用藥時，可以使用比各自單獨用藥時更低的劑量的本發明的化合物和其它活性成分。因此，除式I的化合物外，本發明的藥物組合物包括含有一種或多種其它活性成分的那些。
可與式I的化合物聯合用藥及或分別給藥或在同一藥用組合物中給藥的其它活性成分的例子包括，但不局限于(a)其它二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(b)胰島素致敏劑(insulin sensitizer)包括(i)PPARγ激動劑如格列酮類(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮等)以及其它PPAR配體，包括PPARα/γ雙激動劑，如KRP-297，和PPARα激動劑如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(ii)雙胍類，例如二甲雙胍和苯乙雙胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(c)胰島素或胰島素模擬物(mimetic)；(d)磺酰脲類以及其它胰島素促泌劑，例如甲苯磺丁脲優降糖、格列吡嗪、格列美脲和氯茴苯酸，例如瑞格列奈；(e)α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖和米格列醇)；(f)胰高血糖素受體拮抗劑例如在WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中公開的那些；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動劑例如在WO00/42026和WO 00/59887中公開的那些；(h)GIP和GIP模擬物例如在WO 00/58360中公開的那些，以及GIP受體激動劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體激動劑例如在WO01/23420中公開的那些；(j)降膽固醇藥例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀和羅蘇伐他汀以及其它他汀類)，(ii)螯合劑(消膽胺、考來替泊和交聯右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARα激動劑如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(v)PPARα/γ雙激動劑，例如KRP-297，(vi)膽固醇吸收抑制劑，例如β-谷甾醇和依澤替米貝，(vii)酰基CoA膽固醇酰基轉移酶抑制劑，例如阿伐麥布，以及(viii)抗氧化劑，例如普羅布考；(k)PPARδ激動劑，例如在WO 97/28149中公開的那些；(l)抗肥胖癥化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他、神經肽Y1或Y5拮抗劑、CB1受體反激動劑和拮抗劑、β3腎上腺素能受體激動劑、黑皮質素受體激動劑特別是黑皮質素-4受體激動劑、ghrelin拮抗劑和黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑；(m)回腸膽汁酸轉運蛋白抑制劑；(n)用于炎癥的藥物例如阿斯匹林、非甾體抗炎藥、糖皮質激素、柳氮磺胺吡啶和選擇性環加氧酶-2抑制劑；以及(o)抗高血壓藥例如ACE抑制劑(依那普利、賴諾普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril)，β阻滯劑和鈣通道阻滯劑。
可以與結構式I化合物聯合用藥的二肽基肽酶-IV抑制劑包括在WO 03/004498(2003年1月16日)；WO 03/004496(2003年1月16日)；EP 1258476(2002年11月20日)；WO 02/083128(2002年10月24日)；WO 02/062764(2002年8月15日)；WO 03/000250(2003年1月3日)；WO 03/002530(2003年1月9日)；WO 03/002531(2003年1月9日)；WO 03/002553(2003年1月9日)；WO 03/002593(2003年1月9日)；WO 03/000180(2003年1月3日)和WO 03/000181(2003年1月3日)中公開的那些。具體的DP-IV抑制劑化合物包括異亮氨酸thiazolidide；NVP-DPP728；P32/98和LAP 237。
可以與結構式I的化合物聯合用藥的抗肥胖癥化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他、神經肽Y1或Y5拮抗劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反激動劑、黑皮質素受體激動劑特別是黑皮質素-4受體激動劑、ghrelin拮抗劑和黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑。關于可與結構式I的化合物聯合用藥的抗肥胖癥化合物的評述，參見S.Chaki等，″Recent advances in feeding suppressingagentspotential therapeutic strategy for the treatment of obesity，″Expert Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)以及D.Spanswick和K.Lee，″Emerging antiobesitydrugs，″Expert Opin.Emerging Drugs，8217-237(2003)。
可以與結構式I的化合物聯合用藥的神經肽Y5拮抗劑包括在美國專利號6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中公開的那些；并且具體的化合物稱為GW 59884A；GW 569180A；LY366377和CGP-71683A。
可以與式I的化合物聯合用藥的大麻素CB1受體拮抗劑包括在PCT公布WO 03/007887；美國專利號5,624,941，例如利莫那班；PCT公布WO 02/076949，例如SLV-319；美國專利號6,028,084；PCT公布WO 98/41519；PCT公布WO 00/10968；PCT公布WO 99/02499；美國專利號5,532,237和美國專利號5,292,736中公開的那些。
可以與結構式I的化合物聯合用藥的黑皮質素受體激動劑包括在WO 03/009847(2003年2月6日)；WO 02/068388(2002年9月6日)；WO 99/64002(1999年12月16日)；WO 00/74679(2000年12月14日)；WO 01/70708(2001年9月27日)和WO 01/70337(2001年9月27日)中公開的那些以及在J.D.Speake等，″Recent advances in thedevelopment of melanocortin-4 receptor agonists，″Expert Opin.Ther.Patents，121631-1638(2002)中公開的那些。
當本發明的化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優選除本發明的化合物外還含有這些其它藥物的藥物組合物。因此，除本發明的化合物外，本發明的藥物組合物包括還含有一種或多種其它活性成分的那些。
本發明的化合物與第二種活性成分的重量比可以變化并且取決于每一成分的有效劑量。通常，將使用每個的有效劑量。因此，例如，當本發明的化合物與其它藥物聯合使用時，本發明的化合物與其它藥物的重量比通常在約1000∶1-約1∶1000的范圍內，優選在約200∶1-約1∶200的范圍內。本發明的化合物以及其它活性成分的聯合用藥通常也在上述范圍之內，但是在每種情況下，應該使用每種活性成分的有效劑量。
在這些聯合用藥中，本發明的化合物以及其它活性劑可以分開給藥或同時給藥。此外，可以將一種成分在給予其它藥物之前、期間或之后給藥。
本發明的化合物可以通過口服、腸胃外(例如，肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸液、皮下注射或植入)、通過吸入噴霧、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑，可以單獨或一起配制成含適于每種給藥途徑的常規無毒藥學上可接受的載體、佐劑和賦形劑的合適劑量單位制劑。除治療溫血動物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴等外，本發明的化合物可以有效地用于人體。
用于本發明化合物給藥的藥物組合物可以方便地以單位劑型的形式存在，并且可以通過制藥領域公知的任何方法進行制備。所有方法都包括將活性成分與構成一種或多種助劑的載體混合在一起的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或細碎固體載體或兩者均勻和緊密地混合，然后如果需要，制成所需制型，這樣可以制得所述的藥物組合物。在所述的藥物組合物中，所述的活性目標化合物的量足以對疾病的病程或病癥產生預期效果。在此所使用的術語″組合物″是指包括含有具體數量的特定成分的產物，以及任何直接或間接來自具體數量的特定成分的組合的產物。
含所述活性成分的藥物組合物可以是一種適于口服的形式，例如片劑、含片、錠劑、含水或含油懸浮液、可分散性粉劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。口服組合物可以根據本領域已知的制備藥物組合物的任何方法進行制備，并且這些組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的試劑以便提供藥學上精美的和可口的制劑。片劑含有與適于制備片劑的無毒藥學上可接受的賦形劑摻合的活性成分。這些賦形劑例如可以是惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以是未包衣的或者用已知技術進行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并因此在一個較長時間內提供一種持續作用。例如，可以使用延時材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可以使用美國專利號4,256,108；4,166,452和4,265,874中所述的技術進行包衣，以形成用于控制釋放的滲透性治療片劑。
口服制劑還可以是硬膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者可以是軟膠囊，其中活性成分與水或油介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸液含有與適于制備水混懸液的賦形劑混合在一起的活性物質。這些賦形劑是懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸的縮合產物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇的縮合產物如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環氧乙烷與來源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環氧乙烷與來源于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產物如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述的水混懸液還可以含有一種或多種防腐劑如對羥基苯酸乙酯或對羥基苯酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
含油懸浮液可以通過如下配制將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或將活性成分懸浮在礦物油如液體石蠟中。含油懸浮液可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入如上所述的甜味劑和調味劑，以提供一種可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸進行保存。
適于通過加入水制備水懸浮液的可分散性粉劑和粒劑如下制備將活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑摻合。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑是上述舉例說明的那些。還可以存在其它的賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物還可以是水包油乳化劑的形式。所述的油相可以是植物油如橄欖油或花生油或礦物油如液體石蠟或這些油的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂以及來源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，以及所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑和調味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖配制。這些制劑還可以含有濕潤劑、防腐劑以及調味劑和著色劑。
所述的藥物組合物可以以無菌可注射含水懸浮液或含油懸浮液的形式存在。根據已知技術使用合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑，可以配制這種懸浮液。無菌可注射制劑還可以是一種在一種無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑當中，可以使用的是水、林格溶液以及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油通常用作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和的固定油包括合成的甘油一酯和甘油二酯。此外，可以在可注射的制劑中使用脂肪酸例如油酸。
本發明的化合物還可以以栓劑的形式用于直腸給藥。這些組合物可以通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合進行制備，這些組合物在常溫下為固體，但其在肛溫下為液體，因此在直腸中融化以釋放藥物。這些材料是可可脂和聚乙二醇。
對于局部給藥，可以使用含本發明化合物的乳劑、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。(對這種應用來說，局部給藥應該包括漱口藥和洗口藥)。
本發明的藥物組合物和方法含可以包含在此所述的其它治療活性化合物，其通常用于上述病理學癥狀的治療中。
在治療或預防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的病癥中，合適的劑量水平通常約為0.01-500mg每kg患者體重每天，其可以以單劑量或多劑量給藥。優選地，所述的劑量水平約為0.1-約250mg/kg每天；更優選約為0.5-約100mg/kg每天。合適的劑量水平可以約為0.01-250mg/kg每天，約0.05-100mg/kg每天，或約0.1-50mg/kg每天。在此范圍內，所述的劑量可以是0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg每天。對于口服給藥，所述的組合物優選以片劑的形式提供，該片劑含有1.0-1000mg的活性成分，特別是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分，根據所治療患者的癥狀調節劑量。所述化合物可以以每天1-4次，優選每天一次或兩次的給藥方案給藥。
當治療或預防糖尿病和/或高血糖癥或高甘油三酯血癥或本發明的化合物可以治療的其它疾病時，當本發明的化合物以約0.1mg-約100mg每千克動物體體重的日劑量給藥，優選單一日劑量或每天2-6次的分劑量給藥，或以緩釋形式給藥。對于最大的哺乳動物，總日劑量約為1.0mg-約1000mg，優選約1mg-約50mg。在70kg成年人的情況中，總日劑量通常約為7mg-約350mg。可以調節這種劑量制度以提供最佳的治療反應。
然而，可以理解，任何特定患者的具體劑量水平和給藥次數可以變化，取決于各種因素包括所使用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和作用持續時間、宿主的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和次數、排泄速度、聯合用藥以及具體病癥的嚴重程度和宿主經歷的治療。
下面方案和實施例說明本發明化合物的幾種制備方法。初始物質可以根據本領域已知的方法后本文所述的方法進行制備。
方案1 式Ia化合物的制備，其中R1是氫和Z是氮，在方案1中進行說明。酯1，其可以市購或很容易由相應的氨基酸通過如用二碳酸二叔丁酯(P＝Boc)保護接著在含酸如鹽酸的甲醇或乙醇中酯化進行制備，使用催化劑如氧化鉑在溶劑如乙酸中在高達50psi的壓力下進行催化氫化2-16h，得到環己基類似物2。可以除去化合物2中的酯官能團，得到羧酸3。在酯如甲酯或乙酯的情況中，這可以通過使用堿如含水氫氧化鋰在極性溶劑如四氫呋喃、甲醇或類似溶劑的混合物中的皂化反應獲得。酸3在標準肽偶合條件下與雜環胺4，例如使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)、1-羥基苯并三唑(HOBT)和堿，一般為N，N-二異丙基乙胺，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在環境溫度下偶合3-48h，得到中間體5。例如使用Dess-Martinperiodinane試劑在二氯甲烷中在環境溫度下氧化1-5h，可以將所述醇氧化成所述酮，得到中間體6。在環境溫度下，在溶劑如THF中，被保護的酮6用苯基三甲基過溴化銨處理5-20小時，得到中間體7。然后，在高溫下，α-溴酮7可以用伯酰胺、伯硫代酰胺或伯脒8在溶劑如DMF中處理3-48h，得到中間體9(Y分別為O、S或N)。當P＝Boc時，雜環9可以通過所述化合物與酸如TFA或HCl在溶劑如二氯甲烷或二噁烷中在環境溫度下攪拌0.5-3h進行脫保護。當P＝Cbz時，9可以用三甲基碘硅烷在溶劑如乙腈中在0℃或在環境溫度下反應0.5-2h進行脫保護。9脫保護后得到最終化合物Ia，其中R1是氫。如有必要，通過重結晶、研磨、制備性薄層色譜法、硅膠快速色譜法如使用Biotage裝置或反相HPLC，從產物中除去不需要的副產物。通過HPLC提純的化合物可以以相應鹽的形式分離。非對映體混合物可以使用ChiralCel柱(AD、AS、OD或OJ型)進行拆分。中間體的提純同樣以相同的方式進行。本領域熟練技術人員可以理解，對于對映體純的式Ia化合物的制備，可以使用對映體純的α氨基酸1。這些化合物的相關路徑可以在下面參考文獻中找到Nutt等，PeptidesStructure andFunction，Proceed.of the 9thAmer.Pept.Symp.，eds C.Deber等，Pierce Chemical Co.Rockford，II，441(1985)和Banfi等，Syn.Commun.，19，1787-1799(1989)。
伯酰胺、伯硫代酰胺或伯脒8是市場上可買到的，在文獻中已知的或可以通過通常為本領域熟練技術人員已知的各種方法進行制備。
方案2 式Ib化合物的的合成，其中R1是氰基和Z是氮，在方案2中進行說明。酸3，如方案1中所述制備，在標準肽偶合條件下，例如使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)、1-羥基苯并三唑(HOBT)和堿，一般為N，N-二異丙基乙胺，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在環境溫度下與雜環胺10進行偶合3-48h，得到中間體11。如方案1中所述，將中間體11轉化為被保護的雜環14。然后，在0-50℃下，雜環14用脫水劑如氰尿酰氯在極性溶劑如二甲基甲酰胺中處理1-16h，得到腈。然后，例如用三氟乙酸在二氯甲烷中除去保護基，得到所需產物Ib。
方案3 式Ic化合物的的合成，其中R1是氫和Y是氮，在方案3中進行說明。酯15，其可以市購或很容易由相應的氨基酸通過用如二碳酸二叔丁酯(P＝Boc)保護，接著在含酸如鹽酸的甲醇或乙醇中酯化進行制備，使用催化劑如氧化鉑在溶劑如乙酸中在高達50psi的壓力下進行催化氫化2-16h，得到環己基類似物16。如方案1中所述，將中間體16轉化為如上所述的所需雜環Ic。本領域熟練技術人員可以理解，對于對映體純的式Ic的α化合物的制備，可以使用對映體純的α氨基酸15。這些化合物的相關路徑可以在下面參考文獻中找到Nutt等，PeptidesStructure and Function，Proceed.of the 9thAmer.Pept.Symp.，eds C.Deber等，Pierce Chemical Co.Rockford，II，441(1985)和Banfi等，Syn.Commun.，19，1787-1799(1989)。
伯酰胺、伯硫代酰胺或伯脒21是市場上可買到的，在文獻中已知的或可以通過通常為本領域熟練技術人員已知的各種方法進行制備。
方案4 化合物Id的的合成，其中R1是氰基和Y是氮，在方案4中進行說明。酸17，如方案3中所述制備，如方案2所述轉化為雜環Id。
方案5 雜環10是市場上可買到的，在文獻中已知的或可以方便地通過本領域熟練技術人員熟悉的各種方法進行制備。一種常見路線在方案5中給出，包括用N-羥基琥珀酰亞胺和EDC或其它合適的偶合劑在溶劑如二氯甲烷中處理酸271-16h，其中P是氨基甲酸酯保護基如Boc或Cbz。然后，所得產物28用氨水在溶劑如二噁烷中進行處理。例如在Boc的情況下通過用TFA在二氯甲烷中處理或在Cbz的情況下在催化氫化條件下除去保護基，得到中間體10。酸衍生物27是市場上可買到的，在文獻中已知的或可以方便地通過本領域熟練技術人員熟悉的各種方法進行制備。例如，當X是CHF或CF2時，27的甲酯的合成描述在Demange等，Tetrahedron Lett.，39，1169，(1998)中。
在一些情況中，在上面方案中所述的產物I或合成中間體可以進一步修飾，例如，通過變換R2或R7上的取代基。這些變換可以包括，但不局限于，本領域熟練技術人員公知的取代、還原、氧化、烷基化、酰化和水解反應。
方案6 等一種這樣的變換表示在方案6中，其中在環境溫度下，氨基雜環30例如用酰基氯、活化羧酸或磺酰氯在堿如吡啶或N，N-二異丙基乙胺存在下在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中酰化3-48h，得到R取代的氨基雜環。例如在Boc的情況下通過用TFA在二氯甲烷中處理或在Cbz的情況下用三甲基碘硅烷在乙腈中處理以除去保護基，得到最終的式Ie的化合物。
方案7 另一種這樣的例子表示在方案7中。中間體31，其中Y和Z是N和N-H，用烷基鹵化物如烷基溴或烷基碘處理。脫保護得到產物，典型地以異構體混合物的形式，If和Ig。
在一些情況中，進行上述反應方案的順序可以改變以促進反應或避免不需要的反應產物。提供下面的實施例，以便更充分地理解本發明。這些實施例僅僅是說明性的，不應該理解為以任何方式對本發明構成限制。
中間體1 (2S-[(叔丁氧羰基)氨基](4-羥基環己基)乙酸甲酯在0℃下，向20mL(230mmol)乙酰氯在400mL甲醇的溶液中加入20g(120mmol)的(S)-4-羥苯基甘氨酸。所得混合物在環境溫度下攪拌16h，在40℃加熱2h，冷卻，接著在真空中進行濃縮。加入水，所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有機相用鹽水洗滌，在硫酸鎂中干燥，接著在真空中進行濃縮，得到粗的甲酯。將這種物質溶于400mL二氯甲烷中，加入28.8g(132mmol)的二碳酸二叔丁酯和31.4mL(180mmol)的N，N-二異丙基乙胺(DIEA)。所得混合物在環境溫度下攪拌20h，在真空中進行濃縮，然后溶于400mL乙酸乙酯中。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，在硫酸鎂中干燥，接著在真空中進行濃縮。將所得粗固體用200mL 1∶4的醚∶己烷研磨，得到30g叔丁氧羰基氨基甲酸酯，其溶于300mL乙酸中。向所得溶液中加入2.2g氧化鉑(IV)，在氫氣(48psi)氛下搖動反應2h，過濾，接著在真空中進行濃縮。將所得粗物質溶于乙酸乙酯中，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，在硫酸鎂中干燥，接著在真空中進行濃縮。用快速色譜(硅膠，含20-40％乙酸乙酯的己烷)提純，得到順式標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(bd，1H，J＝12Hz)，4.33-4.27(m，1H)，4.05(bs，1H)，3.78(s，3H)，1.89-1.78(m，2H)，1.63-1.38(m，16H)。繼續洗脫，得到反式標題化合物。1H NMR(400MHz，CDC13)δ5.04(bd，1H，J＝12Hz)，4.30-4.23(m，1H)，3.78(s，3H)，3.59-3.51(m，1H)，2.08-2.00(m，2H)，1.79-1.50(m，3H)，1.43(s，9H)，1.33-1.04(m，4H)。
中間體2 [2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-(4-羥基環己基)-2-氧代乙基]氧基甲酸叔丁酯向10g(35mmol)中間體1在525mL THF和175mL甲醇中的溶液中加入174mL(174mmol)1N氫氧化鋰水溶液。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌2h，然后在真空中進行濃縮。所得殘余物用400mL5％的鹽酸水溶液酸化，所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次，每次400mL。合并的有機萃取液依次用500mL 5％的鹽酸水溶液和500mL鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在真空中進行濃縮。將所述粗酸的2.5g樣品(9.1mmol)溶于100mL二氯甲烷中，接著加入978mg(11mmol)(S)-2-氟吡咯烷鹽酸鹽(1.8g，9.6mmol)、EDC(1.2g，9.2mmol)、HOBt(1.2g，9.2mmol)和DIEA(1.7mL，9.6mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下在氮氣中攪拌12h。然后，加入二氯甲烷(300mL)，所得反應混合物依次用400mL 5％的鹽酸水溶液、400mL的飽和碳酸氫鈉水溶液和400mL鹽水洗滌，然后在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在真空中進行濃縮。用快速色譜(硅膠，100％乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)提純，得到標題化合物。MS 367.2(M+23)。
中間體3 [2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-(4-氧代環己基)乙基]氨基甲酸叔丁酯向2.0g(5.9mmol)中間體2在100mL二氯甲烷中的溶液中加入2.7g(7.4mmol)Dess-Martin periodinane試劑。所得反應混合物在環境溫度下攪拌3h，然后用50mL飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅。將這種混合物攪拌5分鐘，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉水溶液，接著將所得混合物再攪拌15分鐘。然后，有機層依次用100mL的飽和亞硫酸鈉水溶液、100mL飽和碳酸氫鈉水溶液和100mL鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在真空中進行濃縮。用快速色譜(硅膠，80％乙酸乙酯/己烷-2％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)提純，得到標題化合物。MS243.1(M+1-BOC)。
中間體4 [2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-(4-氧代環己基)乙基]氨基甲酸芐酯向1.6g(4.7mmol)中間體3中加入20mL 1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸的溶液混合物。將所得溶液攪拌30分鐘，然后在真空中進行濃縮。向所得粗殘余物中加入60mL THF，接著加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液和0.67mL(4.7mmol)氯甲酸芐基酯。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌90分鐘。加入乙酸乙酯(200mL)，接著所得溶液依次用200mL水、200mL 5％的鹽酸水溶液和200mL鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在真空中進行濃縮。用快速色譜(硅膠，60％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯，梯度洗脫)提純，得到標題化合物。MS377.2(M+1)。
中間體5 [1-(3-溴-4-氧代環己基)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基甲酸芐基酯在0℃下，向0.69g(1.8mmol)在25mL THF中的中間體4中加入1.32g(3.5mmol)苯基三甲基過溴化銨。攪拌所得反應混合物，接著將反應混合物緩慢溫熱至環境溫度過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(35mL)，所得反應混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次60mL。合并的有機物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在真空中進行濃縮，得到標題化合物。MS 456.2(M+1)。
中間體6 {[(1S)-1-(2-氨基-4，5，6，7-四氧-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸芐基酯向0.085g(0.19mmol)中間體5中加入2mL無水乙醇和0.029g(0.38mmol)硫脲，然后將所得反應混合物在80℃在氮氣中攪拌過夜。然后，將反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中進行濃縮。所得粗產物直接在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內，以20mL/分鐘)上提純，得到氨基噻唑。MS 433.3(M+1)。
中間體7 [(1S)-1-(2-氨基-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氧基甲酸叔丁酯基本上按照制備中間體5和6的方法，由中間體3制備中間體7。使用ChiralCel OJ 4.6×250mm 10微米柱(70％乙醇/己烷)拆分所得非對映體混合物。對于較快洗脫的非對映體，MS 399.5(M+1)。對于較慢洗脫的非對映體，MS 399.5(M+1)。
實施例1 6-[(S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-胺，二-三氟乙酸鹽使用ChiralCel OJ 4.6×250mm 10微米柱(70％乙醇/己烷)拆分中間體6，得到中間體6的每個純的非對映體。
向18mg(0.042mmol)的溶于1mL乙腈中的較快洗脫出的非對映體中加入0.036mL(0.25mmol)三甲基碘硅烷。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然后在真空中進行濃縮。所得粗產物直接在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內，以20mL/分鐘)上提純，獲得標題化合物的一個非對映體。MS299.0(M+1)。從中間體6的較慢洗脫出來的非對映體中，使用相同的方法，獲得標題化合物的另一個非對映體。MS299.0(M+1)。
實施例2 [(1S)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-(2-甲基-4，5，6，7-四氧-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代乙基]胺，三氟乙酸鹽向0.17g(0.38mmol)在2mL DMF中的α-溴酮中間體5中加入42mg(0.56mmol)的硫代乙酰胺。將所得反應混合物在80℃下在氮氣中攪拌約16h。所得反應混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次25mL，接著將所得有機相用水洗滌兩次，每次50mL，然后用50mL鹽水洗滌一次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在真空中進行濃縮。所得產物用快速色譜(硅膠，梯度洗脫，25％乙酸乙酯/己烷-75％乙酸乙酯/己烷)提純，得到45mg的非對映體混合物。所得混合物通過ChiralCel OJ 4.6×250mm 10微米柱(50％乙醇/己烷)進行拆分。所得純的非對映體用三甲基碘硅烷脫保護，基本上按照實施例1所述的方法進行。所得粗產物在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內，以20mL/分鐘的速度)上提純，得到每個非對映體。較快洗脫的非對映體的產物，MS 298.1(M+1)。較慢洗脫的非對映體的產物，MS 298.1(M+1)。
實施例3 [(1S)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基]胺，三氟乙酸鹽向0.070g(0.15mmol)在2mLDMF中的α-溴酮中間體5中加入47mg(0.23mmol)的4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺。所得反應混合物在100℃下在氮氣中攪拌16h，然后用20mL水稀釋。所得反應混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次25mL，接著將合并的有機物用水洗滌兩次，每次50mL，然后用50mL鹽水洗滌一次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在真空中進行濃縮。所得產物用快速色譜(硅膠，梯度洗脫，25％乙酸乙酯/己烷-75％乙酸乙酯/己烷)提純，得到35mg的非對映體混合物。所得混合物通過HPLC使用ChiralCel AS 4.6×250mm 10微米柱(50％乙醇/己烷)進行拆分。所得純的非對映體如實施例1那樣使用三甲基碘硅烷進行脫保護。所得產物在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內，以20mL/分鐘的速度)上提純，得到標題化合物的每個非對映體。較快洗脫的非對映體的產物，MS 428.3(M+1)。較慢洗脫的非對映體的產物，MS 428.3(M+1)。
實施例4 N-[6-[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽將中間體6(40mg，0.092mmol)溶于1mL二氯甲烷中，加入0.048mL(0.28mmol)DIEA，接著加入0.021mL(0.14mmol)4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯。所得反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。所得反應混合物通過200mg PSA Bond Elut樹脂過濾。所述樹脂用10mL 10％的甲醇/二氯甲烷洗滌，接著濾液在真空中進行濃縮。所得殘余物在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內，以20mL/分鐘的速度)上提純。所得非對映體混合物通過HPLC使用ChiralCel AS 4.6×250mm 10微米柱(50％乙醇/己烷)進行拆分。使用三甲基碘硅烷按照實施例1的方法除去保護基，然后，產物在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內，以20mL/分鐘的速度)上提純，獲得標題化合物的每個非對映體。較快洗脫的非對映體的產物，MS 489.2(M+1)。較慢洗脫的非對映體的產物，MS 489.2(M+1)。
實施例5 N-[6-[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸鹽將中間體7的較快洗脫出的非對映體(19mg，0.075mmol)溶于含0.040mL(0.23mmol)DlEA和0.011mL(0.15mmol)乙酰氯的1mL二氯甲烷中。所得反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。然后，所述反應混合物通過200mg PSA Bond Elut樹脂過濾。所述樹脂用10mL 10％的甲醇/二氯甲烷洗滌，接著濾液在真空中進行濃縮，接著在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內，以20mL/分鐘的速度)上提純。所得產物溶于5mL1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中，接著在環境溫度下攪拌30分鐘。所得反應混合物在真空中進行濃縮，殘余物在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內，以20mL/分鐘的速度)上提純，獲得標題化合物。MS 341.1(M+1).
實施例6
N-(6-{(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-4，5，6，7-四氧-1，3-苯并噻唑-2-基)-2，2，2-三氟乙磺酰胺，三氟乙酸鹽將中間體7的較快洗脫出的非對映體(60mg，0.15mmol)溶于1mL二氯甲烷中，加入0.24mL吡啶(3mmol)，接著加入0.17mL(1.5mmol)2，2，2-三氟乙磺酰氯。所得反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。所得反應混合物通過200mg PSA Bond Elut樹脂過濾。所述樹脂用10mL 10％的甲醇/二氯甲烷洗滌，接著濾液在真空中進行濃縮。所得殘余物通過Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內，以20mL/分鐘的速度)提純。所得產物溶于5mL 1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中，接著混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。然后，所得反應混合物在真空中進行濃縮。殘余物通過Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內，以20mL/分鐘的速度)提純，得到標題化合物。MS 445.1(M+1)。
實施例7 N-[6-[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基[-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽標題化合物由中間體7的較快洗脫出的非對映體和甲磺酰氯9基本上按照實施例6所述的方法進行制備。MS 377.2(M+1)。
藥物制劑的實施例作為口服藥物組合物的一種具體實施方案，100mg有效片劑由100mg本發明的任何化合物、268mg微晶纖維素、20mg交聯甲羧纖維素鈉和4mg硬脂酸鎂組成。首先，將活性組分、微晶纖維素和交聯甲羧纖維素混合在一起。然后，將所得混合物用硬脂酸鎂潤滑，接著壓成片劑。
雖然通過某些具體實施方案已經對本發明進行了描述和說明，但是本領域熟練技術人員可以理解，在不脫離本發明的精神和范圍的情況下，可以對本發明的方法和方案進行各種修改、變化、修飾、替換、刪除或增加。例如，可將有效劑量看作是用上述本發明的化合物來治療哺乳動物的任何所述癥狀的響應的變化結果，而不是本文前面所述的具體劑量。根據和取決于所選擇的具體活性化合物或是否含有藥物載體以及所用的制劑類型和給藥方式，可觀察到具體的藥理學響應應會變化，而且這些結果中所預期的變化或差別與本發明的目的和實現一致。因此，本發明通過下面的權利要求書進行定義，并且這些權利要求盡可能以廣義解釋。
權利要求
1.結構式I的化合物 其中每個n獨立地是0、1、2或3；W選自CH2、CHF和CF2；X選自S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF和CF2；Y和Z每個獨立地選自O、S、N和NR7，條件是Y和Z中的至少一個是N；R1是氫或氰基；R2選自氫，鹵素，氰基，羥基，C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代，C1-6烷氧基，其中烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代，(CH2)n-COOH，(CH2)n-COOC1-6烷基，(CH2)n-CONR3R4，(CH2)n-NR3R4，(CH2)n-NR6SO2R5，(CH2)n-NR6CONR3R4，(CH2)n-NR6COR6，(CH2)n-NR6CO2R5，(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6環烷基和C1-6烷氧基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代，其中R2中的任何亞甲基(CH2)碳原子獨立地是未取代的或被1-2個獨立地選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代；R3和R4獨立地選自氫，(CH2)n-苯基，(CH2)n-C3-6環烷基，以及C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代以及其中苯基和環烷基是未取代的或被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代；或R3和R4與它們相連的氮原子一起形成一個選自氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環，其中所述的雜環是未取代的或被1-3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代；每個R5獨立地選自(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6環烷基和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代以及其中苯基和環烷基是未取代的或被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代，以及其中R5中的任何亞甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2個獨立地選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代；每個R6是氫或R5；以及R7選自氫，(CH2)n-苯基，(CH2)n-C3-6環烷基，以及C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個鹵素取代以及其中苯基和環烷基是未取代的或被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個鹵素取代。
2.權利要求1的化合物，其中用*標記的碳原子具有如式IIa中所述的立體化學構型
3.權利要求1的化合物，其為結構式IIb
4.權利要求3的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
5.權利要求3的化合物，其中用*標記的碳原子具有如式IIc中所述的立體化學構型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
6.權利要求1的化合物，其為結構式Id
7.權利要求6的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
8.權利要求6的化合物，其中用*標記的碳原子具有如式IIe中所述的立體化學構型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
9.權利要求1的化合物，其為結構式IIf
10.權利要求9的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
11.權利要求9的化合物，其中用*標記的碳原子具有如式IIg中所述的立體化學構型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
12.權利要求1的化合物，其為結構式IIh
13.權利要求12的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
14.權利要求12的化合物，其中用*標記的碳原子具有如式IIi中所述的立體化學構型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
15.權利要求1的化合物，其為結構式IIj
16.權利要求15的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
17.權利要求15的化合物，其中用*標記的碳原子具有如式IIk中所述的立體化學構型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
18.權利要求1的化合物，其為結構式IIl
19.權利要求18的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
20.權利要求18的化合物，其中用*標記的碳原子具有如式IIm中所述的立體化學構型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
21.藥物組合物，包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
22.一種在需要的哺乳動物中治療糖尿病的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
23.一種在需要的哺乳動物中治療非胰島素依賴性(II型)糖尿病的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
24.一種在需要的哺乳動物中治療高血糖癥的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
25.一種在需要的哺乳動物中治療肥胖癥的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
26.一種在需要的哺乳動物中治療一種或多種選自血脂異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL和高LDL的脂質疾病的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
27.一種在需要的哺乳動物中治療一種或多種選自下列疾病的方法(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抗性、(4)肥胖癥、(5)脂質疾病、(6)血脂異常、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)過敏性腸綜合征、(15)腸炎包括局限性回腸炎和潰瘍性結腸炎、(16)其它炎癥、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖癥、(19)神經變性疾病、(20)視網膜病、(21)腎病、(22)神經病、(23)X綜合癥、(24)卵巢雄激素過多癥(多囊卵巢綜合癥)以及其它具有胰島素抗性的障礙，其中所述方法包括給予所述的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
28.權利要求21的藥物組合物，進一步包含一種或多種選自下面的其它活性成分(a)第二種二肽基肽酶IV抑制劑；(b)選自PPARγ激動劑、PPARα/γ雙激動劑、PPARα激動劑、雙縮胍和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑的胰島素致敏劑；(c)胰島素或胰島素模擬物；(d)磺酰脲類或其它胰島素促泌劑；(e)α-葡糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-1、GLP-1模擬物或GLP-1受體激動劑；(h)GIP、GIP模擬物或GIP受體激動劑；(i)PACAP、PACAP模擬物或PACAP受體激動劑；(j)降膽固醇藥例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑，(ii)螯合劑，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARα激動劑，(v)PPARα/γ雙激動劑，(vi)膽固醇吸收抑制劑，(vii)酰基CoA膽固醇酰基轉移酶抑制劑以及(viii)抗氧化劑；(k)PPARδ激動劑；(l)抗肥胖癥化合物；(m)回腸膽汁酸轉運蛋白抑制劑；(n)抗炎藥；以及(o)抗高血壓劑。
29.權利要求28的藥物組合物，其中PPARα/γ雙激動劑是KRP-297。
30.一種在需要的哺乳動物中治療糖尿病的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物以及PPARα/γ雙激動劑KRP-297。
31.一種在需要的哺乳動物中控制或治療糖尿病的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物以及胰島素致敏劑或胰島素促分泌劑。
全文摘要
本發明涉及新的環己基甘氨酸衍生物，其是二肽基肽酶－IV酶的抑制劑(“DP－IV抑制劑”)并且其用于治療或預防與二肽基肽酶－IV酶有關的疾病如糖尿病特別是II型糖尿病。本發明還涉及含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預防或治療這些與二肽基肽酶－IV酶有關的疾病中的用途。
文檔編號A61K31/428GK1809544SQ200480016974
公開日2006年7月26日 申請日期2004年6月10日 優先權日2003年6月17日
發明者S·D·埃蒙森, A·馬斯特拉基奧, E·R·帕米 申請人:麥克公司