專利名稱：局部用的指甲重構組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含至少一種來自木賊屬的藥草和一種成膜劑的組合物及其作為指甲局部制劑的應用。本發明還涉及水溶性成膜劑作為指甲局部制劑中的添加劑的應用。這些組合物可用來處理指甲結構的特殊改變，例如強度減小、甲分裂和指甲脆弱。
指甲板的強度和物理性質取決于它的成分和構造。值得注意的構造的特征是橫軸和縱軸的雙彎曲，以及與背面相比腹板的柔性。前者提供剛性，而后者允許發生適度的彎曲變形和略小的延展性。基質的最鄰近的組分提供背側指甲表面的角膜細胞。這些通常提供光亮的表面。當基質因疾病而改變或者指甲表面受創傷時，該光澤就消失。
人們熟知，指甲伸張強度、彎曲強度和扯撕強度隨年齡、性別和長出指甲的指而變。指甲對水的滲透性比皮膚大1000倍，所以，指甲結構對于長時間或反復接觸水有反應。指甲浸在水中1小時后它的重量增大20％以上，此外，它使指甲柔性更大。2小時后，柔性仍在增大，而水含量不再增大。通過拉曼光譜對指甲的體內分析啟示，在水中浸泡10分鐘后，遠側指甲的α-螺旋形蛋白質構象變得更松弛，由于水占據空隙而使蛋白質之間的間距更大。反之，近端的指甲仍然顯示浸漬前的高水合度。
甲分裂和指甲脆弱是主要影響家庭婦女、男女工人、裁縫、護士、還有雇員的普遍病況。
縱溝反映了長久的病況，它在生理上可作為淺而細的指溝出現，通常是平行的而且由淺而凸出的脊間隔。它們隨年齡和在某些病理狀況中變得更為顯著。
縱脊(longitudinal ridges)是小的直線形凸起，它們從近端甲褶延伸直到指甲的游離緣，或者可能止于更近處。斜線(波浪形線)在兒童中比在成人中常見，而且人們對它們的重要性仍有爭議。
呈溝狀、受稍微升高的脊近端限制而且在相應的水平影響所有指甲的表面的橫線被描述為一些病理狀況的追溯指征。它們反映指甲床活性的暫時減小。
層狀分裂(甲分裂)是一種見于27～35％的正常成年婦女的狀況。處于該狀況中的指甲的遠端部分在水平方向分裂。指甲呈層狀，類似于皮膚中鱗屑的形成形成薄片然后斷裂。外源的因素導致這種缺陷。干大量家務活的人們(他們的指甲反復泡在水中隨后擦干)中常見該現象。
老人的手指甲改變很可能涉及組織修復作用的減小和遠端指節間關節的炎性或退化性變化。這些影響因素與指甲縱向生長速度的減小、指甲板變薄和縱脊的增強相關。
老年人中出現腳趾甲厚度和一致性的改變，很可能是由于外周循環的改變引起的。
看上去健康的指甲應當是光滑的、彎曲的、沒有任何斑點，而且不應當具有任何孔或脊。處于不良狀況中的指甲可能對個體形象傷害很大，如果忽視的話就會引起慢性感染，關系到長久的困惑和疼痛。值得注意的是，可將它們看作社會問題和/或職業病。
手指甲反復的和長久的潤濕和干燥是一個引起指甲分裂和脊的最常見的起因。指甲的分裂很少由體內疾病或維生素缺乏引起，指甲油去除劑引起甲分裂(層狀分裂)，最后對手指的創傷促成甲分裂。
在指甲的化妝品損傷中，可能包括下列形式破裂、分裂、斷裂、脆性、白斑或脊、指甲生長不良、出現顏色或形狀的改變。
礦物油對柔性沒影響，盡管它可能的作用是保持吸入水而引起的一定的柔性。該原理適用于甲分裂的處理，此時指甲板重復的水合和干燥導致游離緣處的分裂。可通過在指甲被水浸泡后施用潤膚劑部分地克服分裂。指甲油-通常是水不溶性聚乙烯基樹脂膜的應用，也可減少水損失該方法的不利之處在于，由有機溶劑除去指甲油可進一步因增大脆性和分裂而損傷指甲結構。
因此，本發明的目的是提供克服上述缺點的指甲局部制劑，它可容易地配制、制備和貯存并且提供良好的指甲重構、硬化和增強效果。
發明描述本發明的目的是提供新型指甲局部制劑，它包含a)至少一種來自木賊屬的藥草提取物，b)至少一種成膜劑。
此外，本發明還涉及所述組合物作為指甲局部制劑例如指甲油、霜、凝膠、乳或泡沫的應用。
本發明的組合物包含作為組分a)的至少一種來自木賊屬的藥草提取物。所述藥草提取物可選自屬于木賊屬的任何已知的種，此外，它可能是干提取物，或是醇提取物，或是水醇提取物，或是乙二醇提取物。實例包括-呈植物或植物的部分、汁、干提取物、水醇提取物或乙二醇提取物形式的問荊(Equisetum arvense)-呈植物或植物的部分、汁、干提取物、水醇提取物或乙二醇提取物形式的木賊(Equisetum hiemale)所述藥草提取物優選選自問荊。
所述藥草提取物可單獨用或者可以是不同提取物的混合物。組合物中組分a)的優選的量在總組合物的重量的0.1～15wt％、更優選0.3～15wt％、最優選0.5～10wt％的范圍內。
本發明的組合物還包含作為組分b)的至少一種成膜劑，優選是水溶性成膜劑。該水溶性成膜劑可選自本領域已知的任意水溶性成膜劑。成膜劑的定義為(例如見DIN 55945(12/1988))對形成膜(即，薄層或覆蓋層)來說必不可少的粘合劑的組分。
術語“水溶的”在本文表示所述成膜劑完全與水相容，所以，在20℃下一份成膜劑溶于100份或更少、優選50份或更少、更優選30份或更少、最優選10份或更少的水中。
由于水溶性成膜劑的存在，可應用多種作用劑，于是保證藥物容易施用和簡化制劑的貯存。由于成膜劑可與多種溶劑一起應用，所以，可這樣選擇制劑，以至本發明的指甲局部制劑組合物不燒傷指甲，也不引起刺激而且不用有機溶劑就容易除去。此外，用于本發明的組合物中的水溶性成膜劑提供無光澤的、不粘的和塑性很大的膜，它具有女人和男人都喜愛的無光澤的自然外觀。
作為用于本發明的成膜劑，通常可應用合成的或天然源的大分子化合物，它們是水溶性的或者已經被官能團衍生以賦予水溶性。優選地，應用天然聚合物的水溶性衍生物或天然聚合物的衍生物。特別優選的是應用脫乙酰殼多糖的水溶性衍生物，脫乙酰殼多糖是甲殼質的脫乙酰產物而且自身是水不溶的。甲殼質是構成例如甲殼動物和很多昆蟲的甲殼的天然物質。
特別合適的是羥烷基脫乙酰殼多糖和羧基烷基脫乙酰殼多糖。羥烷基脫乙酰殼多糖包括通過具有1～3個羥基的C1-6烷基衍生的脫乙酰殼多糖。例如，可提及羥丙基脫乙酰殼多糖。羧基烷基脫乙酰殼多糖包括通過具有1～3個羥基的C1-6烷基衍生的脫乙酰殼多糖。例如，可提及羧甲基脫乙酰殼多糖。水溶性成膜劑(組分b))可呈只要能形成所述組合物的膜的量應用。通常，所述組分b)的量在總組合物的重量的0.1～10wt％、更優選0.3～8wt％、最優選0.5～5wt％的范圍內。
本發明的組合物通常還包含作為組分c)的至少一種生理上可接受的載體，優選是溶劑。
所述溶劑通常是水基溶劑以免指甲和鄰接的皮膚頻繁和反復暴露于侵蝕性的有機溶劑。這樣，生理上可接受的溶劑包括水和水與助溶劑的混合物。
可與水組合用于本發明的組合物中的助溶劑不是特別關鍵的，而是選自通常生理上安全的本領域已知的有機溶劑。通常，助溶劑是親水性溶劑，而且優選選自醇類。
合適的醇是具有1～3個羥基和2～6個碳原子的支化或線形的醇，于是可將羥基部分地轉化為醚。特別合適的醇是乙醇、1-丙醇、2-丙醇(異丙醇)。特別合適的是乙醇或異丙醇。優選地，與本發明的組合物中存在的水組合使用的助溶劑的總量具有足夠的揮發性以提供所述指甲局部制劑的可接受的干燥時間。通常的干燥時間，即，通過接觸干燥的時間，小于約5分鐘，優選小于約2分鐘。
當將水與一種或多種助溶劑組合應用時，重要的是，各溶劑彼此相容并且形成清亮的溶液，它穩定而不隨時間發生相分離。此外，按本發明使用的溶劑體系應當不但提供均勻的蒸發速率和良好的穩定性，而且能賦予良好的流動粘度特性以便容易施用所述指甲局部制劑。
通常呈合適的量應用所述至少一種生理上可接受的溶劑(組分c))以便賦予上述性質。優選的是，組分c)在本發明的組合物中存在的量是總組合物的重量的40～99.8wt％、更優選60～99wt％、最優選80～95wt％。組分c)中的水含量通常是組分c)的重量的15～70wt％、優選30～65wt％，以便賦予所需的性質。
本發明的組合物除了含木賊屬藥草提取物之外，還可含其它活性劑，例如硫供體、抗真菌劑、抗生劑、抗炎劑、防腐劑和/或局部麻醉劑。
硫供體可與指甲角蛋白的形成和/或重構過程相互作用。
可含于本發明的組合物中的硫供體的實例包括硫酸化氨基酸和衍生物，1-蛋氨酸、1-半胱氨酸、1-胱氨酸、牛磺酸、4-噻唑烷羧酸、甲磺酰甲烷。
這些作用劑可以本領域常規的各自的量應用。它們通常以0.1～20wt％、優選0.2～10wt％的量應用。
可含于本發明的組合物中的抗真菌劑的實例是咪唑衍生物及其鹽，三唑衍生物及其鹽，吡啶酮衍生物例如環吡酮、羥甲辛吡酮及其鹽，多烯衍生物及其鹽，烯丙基胺衍生物例如特比萘酚及其鹽，嗎啉衍生物例如阿莫羅芬及其鹽，溴柳苯胺衍生物及其鹽，制霉菌素和相關的化合物，灰黃霉素和相關的化合物，氯苯甘醚和相關的化合物，氯登妥因和相關的化合物，十一烯酸及其鹽和WO 02/07863A1中公開的抗真菌劑。
這些作用劑可以本領域常規的各自的量應用。它們通常以0.1～15wt％的量應用。
可列于本發明的組合物中的抗生劑的實例包括氨基糖苷類及其鹽，抗分枝桿菌劑及其鹽，頭孢菌素和相關的β-內酰胺及其鹽，氯霉素和相關的化合物，糖肽及其鹽，fusidane衍生物及其鹽，林可酰胺類及其鹽，大環內酯及其鹽，莫匹羅星和相關的化合物，硝基呋喃衍生物及其鹽，噁唑烷酮衍生物及其鹽，青霉素及其鹽，膦酸衍生物及其鹽，多粘菌素(polimixins)及其鹽，多肽抗細菌劑和相關的化合物，喹諾酮及其鹽，磺胺類和二氨基嘧啶類及其鹽，四環素類及其鹽。
這些抗生劑可以本領域常規的各自的量應用。抗生劑通常以0.1～10wt％的量應用。
可用于本發明的組合物中的抗炎劑包括類固醇和非類固醇抗炎劑。
類固醇抗炎劑的實例包括21-醋酸基孕烯諾龍、阿氯米松或其二丙酸鹽、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松或其二丙酸鹽，倍他米松及其鹽，包括例如苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸酯鈉、倍他米松磷酸和醋酸酯鈉、以及戊酸倍他米松，氯倍他索或其丙酸鹽、氯可托龍新戊酸鹽、氫化可的松及其鹽，包括例如醋酸氫化可的松、氫化可的松丁酸鹽、氫化可的松環戊丙酸鹽、磷酸氫化可的松、氫可松磷酯鈉、氫化可的松琥珀酸酯鈉、叔丁醋酸氫化可的松和戊酸氫化可的松，醋酸可的松、布地奈德、地奈德、去羥米松、地塞米松及其鹽，例如醋酸鹽和磷酸鈉，雙醋二氟拉松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟米龍、氟氫縮松、哈西奈德、甲羥松、甲潑尼龍及其鹽，例如醋酸鹽、琥珀酸鈉，糠酸莫米松、醋酸帕拉米松、潑尼松龍及其鹽，例如醋酸鹽、二乙氨基醋酸鹽、磷酸鈉、琥珀酸鈉、叔丁醋酸鹽、三甲基醋酸鹽，潑尼松、曲安西龍及其衍生物，例如曲安奈德、苯曲安奈德、去炎松、己曲安松。
非類固醇抗炎劑的實例包括乙酰水楊酸、丁基(buthyl)吡唑烷及其鹽、醋酸衍生物及其鹽、oxicam衍生物及其鹽、丙酸衍生物及其鹽、phenamates及其鹽、coxibs及其鹽、尼美舒利和相關的化合物。
這些抗炎劑可以本領域常規的各自的量應用。抗炎劑通常以0.1～5wt％的量應用。
可用于本發明的組合物中的防腐劑的實例包括苯扎氯銨、芐索氯銨、西曲溴銨、氯己定、地喹氯銨、三氯卡班、三氯生、水楊酸、苯甲酸、山梨酸及其鹽、對羥基苯甲酸及其酯。
這些防腐劑可以本領域常規的各自的量應用。防腐劑通常以0.01～5wt％的量應用。
可用于本發明的組合物中的局部麻醉劑的實例包括苯佐卡因、氨苯丁酯及其苦味酸鹽、鹽酸哌羅卡因、鹽酸奧布卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸辛可卡因、奧昔卡因、propiocaine鹽酸鹽、鹽酸布比卡因、鹽酸甲哌卡因、鹽酸達克羅寧、鹽酸福莫卡因、鹽酸奎尼卡因、polydocanol和芐醇。
這些局部麻醉劑可以本領域常規的各自的量應用。局部麻醉劑通常以0.3～10wt％的量應用。
此外，本發明的組合物還可含化妝用或醫用指甲油中通常存在的其它常規添加劑，特別是滲透增強劑。滲透增強劑包括本領域已知的可增強藥理活性化合物透過皮膚或透過指甲的任何化合物。換句話說，滲透增強劑改善藥物的深度擴散。合適的滲透增強劑包括水楊酸(salycilic acid)、脲、一硫代甘油、N-乙酰半胱氨酸、醋酸乙酯、二甲亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺和WO 99/39680中公開的滲透增強劑。滲透增強劑可以總組合物重量的0～10wt％、優選0.1～8wt％、最優選1～5wt％的量應用。
化妝用或醫用指甲制劑中通常存在的其它常規添加劑可包括沉積阻滯劑、螯合劑、抗氧化劑、硅酸鹽、芳香物質、潤濕劑、羊毛脂衍生物、光穩定劑和抗細菌物質。
本發明的組合物可根據下列制劑領域常用的典型方法來制備液體制劑，例如溶液、指甲油、洗液或泡沫，或者半固態制劑，例如霜或凝膠。就液體制劑來說，可通過常規混合方法將所述至少一種來自木賊屬的藥草提取物和所述至少一種水溶性成膜劑與一種溶劑或幾種溶劑的混合物和其它液體組分同時地或分別地接觸。各組分的添加不需特定的次序。優選的是提供攪拌以保證所述組分完全溶解。如果所述組分的任一種呈固體形式，特別優選的是往液體組分中逐漸添加這種組分以防結塊。
就半固態制劑來說，可通過常規混合方法將所述至少一種來自木賊屬的藥草提取物和所述至少一種水溶性成膜劑與合適的賦形劑，例如溶劑、乳化劑、表面活性劑和/或硬化劑同時地或分別地混合。優選的是在加熱下提供攪拌和裝入過量的溶劑以免蒸發的損失。
作為膜或作為薄層將本發明的組合物施用于指甲表面以預防和/或處理指甲結構的特殊改變，例如強度減小、甲分裂和指甲脆弱。通常，將根據指甲狀況而定，在幾周或數月期間重復應用所述組合物。通常，施用的組合物將含足量要擴散入指甲的活性組分，所以，每天只應重復施用一次或兩次以保證它的效果。
當與木賊屬藥草提取物一起應用時，本發明優選的成膜劑顯示意外的增效作用。對于羥烷基脫乙酰殼多糖和羧基烷基脫乙酰殼多糖來說，該效果特別顯著。
雖然在合適的體系中測試時所述成膜劑本身不顯示任何的指甲硬化或重建效果，但是當在本發明中與成膜劑組合應用時，木賊屬自身的效果得以增強。
闡述了本發明的組合物及其作為指甲重構和硬化制劑的應用，但不限于如下實施例。以％表示的所有的量都是wt％。
實施例1制備了具有下列重量組成的指甲油制劑1.凈化水 52.5％2.乙醇40.0％3.木賊屬乙二醇提取物 5.0％4.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH)1.0％5.L-蛋氨酸1.0％6.二乙二醇單甲醚 0.5％應用具有攪拌器的合適的密閉容器制備了該制劑。往該容器內添加乙醇、去離子水和二乙二醇單甲醚而形成混合物。隨后，在它們溶解后，添加問荊乙二醇提取物和L-蛋氨酸。最后，添加羥丙基脫乙酰殼多糖并將形成的混合物攪拌24小時或直到溶解。
獲得的指甲油組合物即使長時間貯存后還具有清亮而均勻的外觀和淡黃色。此外，該指甲油能形成可牢固地粘附在指甲上的無光澤的、不粘的塑性膜。當施用時，該透濕、透氣的油不燒傷或引起鄰近的皮膚或甲周床刺激。
實施例2制備了具有下列重量組成的指甲油制劑1.凈化水50.5％2.乙醇 40.0％3.木賊屬乙二醇提取物4.0％4.櫻桃香精(aroma cherry)3.0％5.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 1.0％6.4-噻唑烷羧酸 1.0％7.十六醇十八醇混合物0.5％如實施例1中所示那樣制備了制劑，所得指甲油表現與實施例1中所述相同的性質。
實施例3制備了具有下列重量組成的指甲油制劑1.凈化水51.0％2.乙醇 40.0％3.木賊屬乙二醇提取物5.0％4.熱帶香精(aroma Tropical) 3.0％5.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 0.5％6.醋酸乙酯 0.5％如實施例1中所示那樣制備了制劑，所得指甲油表現與實施例1中所述相同的性質。
實施例4
制備了具有下列重量組成的指甲油制劑1.凈化水 52.5％2.乙醇 40.0％3.木賊屬乙二醇提取物 5.0％4.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 1.0％5.甲磺酰甲烷 1.0％6.二乙二醇單甲醚 0.5％如實施例1中所示那樣制備了制劑，所得指甲油表現與實施例1中所述相同的性質。
實施例5制備了具有下列重量組成的指甲油制劑1.凈化水 49.0％2.乙醇 40.0％3.木賊屬乙二醇提取物 5.0％4.櫻桃香精 3.0％5.羧基甲基脫乙酰殼多糖(HPCH) 1.0％6.甲磺酰甲烷 1.0％7.十六醇十八醇混合物 0.5％8.醋酸乙酯 0.5％如實施例1中所示那樣制備了制劑，所得指甲油表現與實施例1中所述相同的性質。
實施例6制備了具有下列重量組成的指甲油制劑1.凈化水 49.0％2.乙醇 40.0％3.木賊屬乙二醇提取物 5.0％4.櫻桃香精 3.0％5.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 1.0％6.L-蛋氨酸 1.0％
7.二乙二醇單甲醚0.5％如實施例1中所示那樣制備了制劑，所得指甲油表現與實施例1中所述相同的性質。
實施例7制備了具有下列組成的霜制劑1.凈化水61.5％2.十六醇5.5％3.十八醇5.5％4.2-辛基十二醇 5.5％5.木賊屬乙二醇提取物5.0％6.椰子油脂肪酸二乙醇酰胺4.0％7.白凡士林(vaseline album) 3.5％8.聚山梨酯 603.5％9.輕質液體石蠟 2.5％10.脫水山梨糖醇單硬脂酸酯 1.5％11.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 1.0％12.芐醇 1.0％應用配備了恒溫(thermosetting)系統和攪拌器的合適的不銹鋼槽制備該制劑。在該槽中添加十六醇、十八醇、2-辛基十二醇、椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、白凡士林、聚山梨酯60、輕質液體石蠟、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯和芐醇。將混合物加熱并在攪拌條件下保持在70～75℃。隨后，在攪拌下添加問荊乙二醇提取物和羥丙基脫乙酰殼多糖。最后，在75～80℃下添加水并攪拌5分鐘。填充的水過量10％以免蒸發損失。然后將混合物在28～30℃冷卻并從不銹鋼槽卸料。
獲得的霜組合物即使長時間貯存后還具有清亮而均勻的外觀和淡黃色。當應用于指甲時，該霜能形成可牢固地粘附在指甲上的塑性層，不燒傷或引起鄰近的皮膚或甲周床刺激。
實施例8制備了具有下列重量組成的泡沫制劑
1.丙二醇60.3％2.純化水30.0％3.木賊屬乙二醇提取物5.0％4.椰子油脂肪酸二乙醇酰胺3.5％5.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 1.0％6.三甲基十六烷基對甲苯磺酸銨0.2％應用配備了攪拌器的合適的不銹鋼槽制備該制劑。將木賊屬提取物溶于丙二醇，然后添加含羥丙基脫乙酰殼多糖的水溶液、三甲基乙酰基對甲苯磺酸銨和椰子油脂肪酸二乙醇酰胺。在攪拌條件下將混合物保持在25～30℃。
上述液體，一旦放入配備合適的裝置的容器內，就提供柔軟而持久的泡沫，可將它敷在指甲上形成牢固地粘附在指甲表面的無光澤的膜。通過應用上述組合物與氣體推進劑在常壓下或者與液體推進劑在高壓下(例如處于常規的加壓瓶中的異丁烷)實現了相同的結果。
實施例9制備了具有下列重量組成的洗液制劑1.聚乙二醇40093.89％2.木賊屬乙二醇提取物 5.00％3.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 1.00％4.乳酸 0.10％5.丁基(buthyl)羥基苯甲醚 0.01％應用配備了攪拌器和加熱-冷卻夾套的合適的不銹鋼溶解槽制備該制劑。通過迫使蒸汽通過溶解槽的加熱夾套將聚乙二醇加熱到32～35℃。然后，在攪拌下添加各組分并溶解。在溶解時，將混合物攪拌3小時以均化。
上述洗液一旦施在指甲上就提供牢固地粘在指甲表面的無光澤的膜。
實施例10對36名婦女進行了臨床研究，這些婦女由于以前患有指甲病(例如甲癬、牛皮癬、細菌感染)或外源性因素(化學品、創傷、水分)而具有指甲改變，例如營養不良、甲剝離、甲分裂和指甲脆弱，她們志愿施用通過與實施例1中所示相同的方法獲得的組合物達28天。研究是隨機的、對比的，與試驗者中的未處理作比較。單邊每天(優選在晚上)一次施用所述產品，施用在一只手的所有指甲上，施用在整個指甲表面，連續施用28天。受處理的手是隨機確定的，另一只手作為未處理的對比物。
在基線以及14天和28天后記錄了根據該方案的效能參數。它包括臨床評估處理過和未處理的指甲以及通過硅樹脂制作的兩只手的拇指指甲的鑄模。按照批準過的方法通過計算機化的光學prophylometry分析了鑄模。作為指甲鑄模上的平均粗糙度記分測定了縱脊(Ra)。在用實施例1的組合物處理過的指甲上，Ra記分在基線時是10.96±SD 2.58，14天后是9.46±2.08，28天后是8.99±1.72。平均說來，在中間評估時刻減小14％，而在施用結束時減小18％。反之，未處理的指甲粗糙度沒有改變，它的Ra記分在基線時是9.78±3.37，14天后是9.82±3.31和觀察期結束時是10.32±3.4。在處理過的指甲和未處理的指甲之間，結束時與基線相比Ra記分的差別是高度顯著的(p＜0.001)。
圖1中歸納了數據。
在臨床參數中，以4個點的半定量標度測定了營養不良、甲剝離、甲分裂和指甲脆弱。雖然任一組都沒有營養不良或甲剝離的改變，但對處理過的指甲記錄了甲分裂和指甲脆弱兩者的明確的改善，這兩個參數顯著優于(p＜0.001)在未處理的指甲中記錄的結果。
將數據歸納于表1中
表1-關于處理過的指甲和未處理的對比物，與基線相比第21天的臨床參數評估
實施例11對60名具有甲分裂和指甲脆弱的婦女進行了臨床研究，她們志愿施用通過與實施例1中所示相同的方法獲得的組合物達4周。該研究是隨機的、對比的、雙盲的、平行組比較-如實施例1中所示的組合物，不含木賊屬藥草提取物-如實施例1中所示的組合物，不含羥丙基脫乙酰殼多糖每一名試驗者接受一項隨機分配的處理。每天一次(優選在晚上)將產品施用于兩只手的整個指甲表面，連續進行4周。
在基線時和每周記錄了根據該方案的效能參數。它們包括臨床評估指甲，通過從0＝無到4＝很嚴重的5個點的半定量標度測定了甲分裂和指甲脆弱。結束時，還通過下列標度記錄了試驗者的總體印象惡化的；沒有改變；改善；恢復。圖2中歸納了結果。在用通過與實施例1中所示相同的方法獲得的組合物處理過的第1組的指甲中記錄了甲分裂和指甲脆弱兩者的明確的改善。在施用了如實施例1中所示、只是不存在羥丙基脫乙酰殼多糖的組合物的第2組以及施用了如實施例1中所示、只是不存在木賊屬藥草提取物的組合物的第3組這兩組中記錄的參數改善都顯著更好。
在該研究結束時記錄的試驗者的總體印象給出表2中報導的結果
表2 用實施例1的組合物處理(第1組)、用不含羥丙基脫乙酰殼多糖的如實施例1中所示的組合物(第2組)以及用不含木賊屬藥草提取物的如實施例1中所示的組合物(第3組)處理4周后試驗者的總體印象第1組和第2組之間p＜0.001；第1組和第3組之間p＜0.001。
權利要求
1.一種組合物，它包含a)至少一種來自木賊屬的藥草提取物，b)至少一種成膜劑。
2.權利要求1的組合物，它還包含c)至少一種生理上可接受的載體。
3.前述權利要求任一項的組合物，它還包含d)至少一種硫供體。
4.前述權利要求任一項的組合物，其中，所述組分a)選自呈植物或植物的部分、汁、干提取物、醇提取物、水醇提取物或乙二醇提取物形式的問荊，或者呈植物或植物的部分、汁、干提取物、醇提取物、水醇提取物或乙二醇提取物形式的木賊。
5.前述權利要求任一項的組合物，其中，所述組分a)是問荊的乙二醇提取物。
6.前述權利要求任一項的組合物，其中，所述組分b)是水溶性成膜劑。
7.權利要求6的組合物，其中，所述水溶性成膜劑是脫乙酰殼多糖的衍生物。
8.權利要求7的組合物，其中，所述脫乙酰殼多糖衍生物選自羥烷基脫乙酰殼多糖和/或羧基烷基脫乙酰殼多糖。
9.權利要求8的組合物，其中，所述羥烷基脫乙酰殼多糖選自通過具有1～3個羥基的C1-6烷基衍生的脫乙酰殼多糖，優選是羥丙基脫乙酰殼多糖。
10.權利要求8的組合物，其中，所述羧基烷基脫乙酰殼多糖選自通過具有1～3個羥基的C1-6烷基衍生的脫乙酰殼多糖，優選是羧甲基脫乙酰殼多糖。
11.前述權利要求任一項的組合物，其中，所述組分c)是水或者水和至少一種助溶劑的混合物。
12.權利要求11的組合物，其中，所述助溶劑是醇。
13.權利要求12的組合物，其中，所述醇是具有1～3個羥基和2～6個碳原子的支化或線形醇，優選是乙醇、1-丙醇和/或異丙醇。
14.前述權利要求任一項的組合物，其中，所述組分d)選自硫酸化氨基酸及其衍生物、1-蛋氨酸、1-半胱氨酸、1-胱氨酸、牛磺酸、4-噻唑烷羧酸和/或甲磺酰甲烷。
15.前述權利要求任一項的組合物，它還包含滲透增強劑、沉積阻滯劑、螯合劑、抗氧化劑、硅酸鹽、芳香物質、潤濕劑、羊毛脂衍生物、光穩定劑和/或抗細菌物質。
16.前述權利要求任一項的組合物，它還包含另外的選自下列的活性劑抗真菌劑、抗生劑、抗炎劑、防腐劑和/或局部麻醉劑。
17.前述權利要求任一項的組合物，其中，所述組分a)存在的量是總組合物的重量的0.1～15wt％、優選0.3～15wt％、更優選0.5～10wt％。
18.前述權利要求任一項的組合物，其中，所述組分b)存在的量是總組合物的重量的0.1～10wt％、優選0.3～8wt％、更優選0.5～5wt％。
19.前述權利要求任一項的組合物，其中，所述組分c)存在的量是總組合物的重量的40～99.8wt％、優選60～99wt％、更優選80～95wt％。
20.權利要求19的組合物，其中，組分c)中的水含量是組分c)的重量的15～70wt％、優選30～65wt％。
21.前述權利要求任一項的組合物，其中，所述組分d)存在的量是總組合物的重量的0.1～20wt％、優選0.2～10wt％。
22.前述權利要求任一項的組合物，它基本上由下列物質組成c)至少一種來自木賊屬的藥草提取物，d)至少一種成膜劑，e)至少一種生理上可接受的載體，f)至少一種硫供體。
23.前述權利要求任一項的組合物作為指甲局部制劑的應用。
24.至少一種來自木賊屬的藥草提取物和至少一種成膜劑在制備用于處理甲分裂的局部組合物中的應用。
全文摘要
本發明涉及含有來自木賊屬的藥草和成膜劑的組合物及其作為指甲局部制劑例如指甲油、霜、凝膠、洗液或泡沫的應用。本發明還涉及水溶性成膜劑作為指甲局部制劑中的添加劑的應用。這些組合物可用來處理指甲結構的特殊改變，例如強度減小、甲分裂和指甲脆弱。
文檔編號A61K9/00GK1812763SQ200480017736
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月15日 優先權日2003年6月23日
發明者F·馬蘭德 申請人:波利化學公司