基于聚氧乙烯的薄膜及由其制造的藥物傳遞系統的制作方法

專利名稱：基于聚氧乙烯的薄膜及由其制造的藥物傳遞系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及速溶膜以及它們的制造方法。該膜含有聚合物組分，其包含與纖維素聚合物任選混合的聚氧乙烯。該膜還含有均勻分布在整個膜內的活性成分。這種均勻或均一分布是通過控制一個或多個參數實現的，尤其是在成膜之前或之中排除氣泡，采用了在膜形成固體結構時能降低膜中組分的凝聚或成團的干燥方法。
背景技術：
活性成分，如藥物或藥劑，可被制成片劑形式以供精確和一致的劑量。然而，這種配制和分裝藥物的形式有許多缺點，包括必須加入大量輔佐劑以得到可用手拿取的大小，較大藥物形式需要額外的存放空間，以及分裝需要計算片劑的數量而可能不精確。此外，許多患者，估計占人口的28％，吞咽片劑有困難。雖然作為克服吞咽困難的一種方法，可將片劑被弄成較小的片或甚至碾碎，但對于很多片劑或藥丸，這不是一種合適的解決方法。例如，將片劑或藥丸碾碎或破壞以便于單獨服用或與食物混合服用，也可能會破壞控釋特性。
作為片劑或藥丸的替代品，可用膜來攜帶藥物、藥劑等活性成分。然而，現有的膜和用它來制造藥物輸送系統的方法有許多不令人滿意的特性，這使其無法用于實踐。
Fuchs等的屆滿的美國專利No.4,136,145(″Fuchs″)中公開了含有藥物活性成分的膜。這些膜被制成片、干燥然后切割成單一劑量。Fuchs公開的內容提到了制造均勻膜的方法，包括將水溶性聚合物、表面活性劑、香精、甜味劑、增塑劑和藥物相混合。據稱這些柔性膜可供口服、局部或腸內使用。Fuchs揭示的具體用途的例子包括將該膜用于身體的粘膜區域，包括口腔、直腸、陰道、鼻和耳區域。
然而，對按照Fuchs所揭示方法制造的膜進行試驗發現，這種膜存在顆粒凝聚或成團的問題，即自凝聚，使它們本身就不均一。這種結果可能是由于Fuchs的工藝參數造成的，盡管未揭示，但可能包括采用了相對較長的干燥時間，故而有利于分子間的吸引力、對流力(convection force)、氣流等造成了這種凝聚。
凝聚體的形成使得膜組分以及存在的任何活性組分隨機分布。當劑量大時，膜尺寸的微小變化將導致每片膜活性成分的量出現大差異。如果這種膜含有低劑量活性成分，有可能該膜的某一部分基本上不含任何活性成分。由于膜片通常被切割成單位劑量，因此某些劑量中可能沒有或含有不足量的活性成分用于推薦的治療。切割膜中的活性成分量無法實現高精確度對患者有害。因此，用例如Fuchs的方法制造的劑型不可能滿足政府或管理機構如美國聯邦藥品管理局(FDA，U.S.Federal Drug Administration)關于劑型中活性成分差別的嚴格標準。目前，世界上許多管理機構要求劑型中活性成分含量的變化不得超過10％。當該要求用于膜劑型時，實際上就是對膜有均勻性的要求。
Schmide的美國專利No.4,849,246(“Schmidt”)中提到了自凝聚導致膜不均勻的問題。Schmidt特別指出，Fuchs揭示的方法無法提供均勻的膜，并認為產生不均勻的膜必然無法精確給藥，如上所述，這對于制藥領域非常重要。Schmidt擯棄了Fuchs所述的單層膜可提供精確劑型的想法，而試圖通過形成多層膜來解決這一問題。此外，他的方法是一種多步方法，這就使得商品化應用時的花費和復雜性，無法實際應用。
其它美國專利直接涉及常規成膜技術所固有的顆粒自凝聚和不均勻性問題。在克服不均勻性的一個嘗試中，Horstmann等的美國專利5,629,003和Zerbe等的美國專利5,948,430加入了其它成分，即分別為成膠劑和多元醇，以在干燥之前增加膜的粘度，力圖減少此膜中組分的凝聚。這些方法的缺點在于需要其它組分，從而增加了成本和制造步驟。此外，這兩種方法都采用了常規的耗時干燥方法，如用烤箱、烘道、真空干燥器或其它此類干燥設備進行高溫空氣浴。盡管使用粘度改進劑，但干燥時間長幫助促進了活性成分和其它輔佐劑的凝聚。這種方法還有使活性成分，即藥物，或維生素C，或其它組分較長時間接觸濕氣和高溫的風險，使之失效甚至有害。
除了擔心活性成分在長時間接觸濕氣時會降解之外，常規的干燥方法本身也無法提供均勻的膜。常規加工中熱接觸時間的長短通常稱為“熱歷程”，應用這種加熱方式對所得膜產品的形成和形狀有直接影響。當需要相對較厚的很適合包含活性藥物的膜時，用常規干燥方法很難實現均一性。較厚的均勻膜更加難以獲得，這是因為膜表面和膜的內部在干燥過程中不會同時經歷相同的外部條件。因此，觀察用這種常規加工制得的相對較厚的膜顯示出由于熱傳導和分子間作用力造成的不均勻結構，并需要水分大于10％才能保持柔性。游離水分的量經常會隨時間影響藥物，導致效力降低，因而最終產品中藥物不均一。
常規的干燥方法通常包括使用強制熱空氣，采用烤箱，烘道等。獲得均勻膜的困難與膜流變學性能和成膜組合物中水蒸發過程直接有關。當聚合物水溶液表面與高溫氣流接觸時，如當成膜組合物通過熱氣爐時，表面的水分會立即蒸發而在表面形成聚合物膜或皮。這就封閉了表面以下其余的水性成膜組合物，形成了一層屏障，剩余水分蒸發時它必須沖破這層屏障以形成干燥膜。由于膜外的溫度繼續升高，在膜表面之下形成了水蒸氣壓，拉伸膜表面，并最終撕開膜表面以使水蒸汽逃逸。一旦水蒸氣逃逸聚合物膜表面便重新形成，該過程被重復直到膜完全干燥。觀察到膜表面重復破壞和重新形成的結果是一種“波紋效應”，這導致了不均勻，因此形成了不均勻的膜。根據聚合物，表面將屢次緊密封閉，這使得剩余水難以除去，導致干燥時間非常長、溫度高和能耗高。
其它因素，如混合技術，在制造適合商品化且被管理部門批準的藥物膜中也具有一定作用。在混合過程或以后的制膜過程中，空氣可能被夾帶在組合物中，隨著干燥階段水分的蒸發，這可能在膜產品中產生空腔。空腔周圍的膜常常塌陷產生不均勻的膜表面，從而導致不均勻的最終膜產品。即便氣泡造成的膜內空腔不塌陷，均勻性也會受到影響。這種情況還形成不均勻的膜，膜中的空隙分布不均勻，占據了本來應該由膜組合物占據的區域。上述專利都未說明或提出解決膜中空氣所造成問題的方法。
因此，需要使用最少量的物質或組分，而在整個膜區域提供基本上不會自凝聚成不一致的均勻度的膜產品的生產方法和組合物。理想的是，這種膜是通過選擇聚合物來生產，或將能提供所需粘度的聚合物、成膜方法如逆向滾動涂布法、以及最好受控快速干燥法(以保持不自凝聚組分的均勻分布)相結合，而不需要加入現有專利(如上述Horstmann和Zerbe的專利)產品加工中所需的成膠劑或多元醇等。理想的是，所述膜將還可包括組合物，其制造方法可顯著降低或消除膜內的空氣，從而可提高最終膜產品的均勻性。

發明內容
本發明涉及含有至少一種水溶性聚合物的速溶膜產品，該水溶性聚合物或是單用聚氧乙烯，或與親水性纖維素聚合物混合，其中該膜產品不含添加的增塑劑。
另一個速溶膜產品的實施例包括至少一種水溶性聚合物，含有約20-100％重量的聚氧乙烯、約0-80％重量的羥丙基甲基纖維素，和約0-80％重量的羥丙基纖維素；活性成分；sucralose；沉淀碳酸鈣；至少一種香精；聚二甲硅氧烷；水；和至少一種著色劑，其中膜產品不含添加的增塑劑、表面活性劑和多元醇。
本發明的另一個實施例涉及一種膜組合物形式的可食用水溶性傳遞系統，含有至少一種水溶性聚合物，是單用聚氧乙烯或其與選自羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的聚合物的混合物，其中可食用水溶性傳遞系統基本上無有機溶劑、增塑劑、表面活性劑和多元醇。
本發明還涉及制造膜的方法，所述膜具有基本上均勻分布的組分，該方法包括以下步驟(a)將單獨含有聚氧乙烯或其與一種水溶性纖維素聚合物相混合的至少一種水溶劑聚合物、溶劑、和活性成分混合，形成各組分均勻分布的基質；(b)使該基質形成膜；和(c)干燥該膜，其中該膜不含添加的增塑劑。


圖1顯示含有本發明單位劑量膜的包裝的側視圖。
圖2顯示含有本發明各個單位劑型的相鄰的兩個成對包裝的頂視圖，用可撕開的穿孔線分開。
圖3顯示疊放排列的圖2所示相鄰成對包裝的側視圖。
圖4顯示用來分配包裝的單位劑型的分裝盒的透視圖，分裝盒含有疊放的包裝的單位劑型。
圖5是本發明一卷成對的單位劑量包裝的示意圖。
圖6是適合用來制備預混合料、添加活性成分隨后形成膜的設備的示意圖。
圖7是適合用來干燥本發明膜的設備的示意圖。
圖8表示本發明干燥方法的順序。
圖9是用常規干燥方法干燥的膜的照片。
圖10是用常規干燥方法干燥的膜的照片。
圖11是用常規干燥方法干燥的膜的照片。
圖12是用常規干燥方法干燥的膜的照片。
圖13是用常規干燥方法干燥的膜的照片。
圖14是用常規干燥方法干燥的膜的照片。
圖15是用常規干燥方法干燥的膜的照片。
圖16是用常規干燥方法干燥的膜的照片。
圖17是用本發明的干燥方法干燥的膜的照片。
圖18是用本發明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖19是用本發明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖20是用本發明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖21是用本發明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖22是用本發明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖23是用本發明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖24是用本發明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖25是用本發明的干燥方法干燥的含脂肪包衣顆粒的膜的照片。
圖26是不在膜內的脂肪包衣顆粒80℃加熱9分鐘的照片。
圖27是不在膜內的脂肪包衣顆粒80℃加熱9分鐘的照片。
圖28是脂肪包衣顆粒處理前在室溫下的照片。
圖29是脂肪包衣顆粒處理前在室溫下的照片。
圖30是脂肪包衣顆粒處理前在室溫下的照片。
圖31是脂肪包衣顆粒處理前在室溫下的照片。
圖32是在人攝入含有牛衍生蛋白質的本發明的膜之后，人血液的微陣列圖示。
圖33是干燥過程中本發明膜內側和外側之間溫度差異的圖示。
圖34是干燥過程中本發明膜內側和外側之間溫度差異的圖示。
圖35是本發明的連續-連接區域干燥設備的示意圖。
圖36是本發明的分離區域干燥設備的示意圖。
圖37是用于生產本發明膜的擠出裝置的示意圖。
具體實施例對于本發明來說，術語“不會自凝聚成不一致的均勻度”(non-self-aggregating uniform heterogeneity)指由一種或多種組分以及極性溶劑形成的本發明的膜能夠使各組分在膜內凝聚或成團現象大大降低(即很少或沒有)，這種現象是用常規干燥方法(如用烤箱、烘道、真空干燥器或其它此類干燥設備進行高溫空氣浴)形成的膜通常所經歷的。術語“不均一性”在本發明中包括將摻入一種組分(如聚合物)，以及各組分的混合物(如聚合物或活性成分)的膜。“一致的均勻度”包括基本上不存在形成膜常用的常規混合和加熱干燥方法中常見的凝聚或成團現象。
此外，本發明的膜具有基本均勻的厚度，這是用常規的干燥水性聚合物系統的干燥方法也不能提供的。缺乏均勻的厚度對于組分在整個給定的膜區域中的均勻分布有不利影響。
本發明的膜產品是將適當選擇的聚合物和極性溶劑，及任選含有活性成分和該領域已知的其它填料，相混合而產生的。通過采用經選擇的鑄造或沉積方法和受控的干燥方法制備，這些膜提供的各組分在膜中不會自凝聚成不一致的均勻度。受控干燥方法的例子包括但不限于，使用Magoon等的美國專利No.4,631,837(″Magoon″)(被納入本文作為參考)中所述的設備，以及使加熱空氣穿過底部基材和底部加熱板。另一用來得到本發明膜的干燥技術是在不控制氣流的情況下進行受控輻射干燥，如紅外輻射或射頻輻射(即微波)。
干燥處理的目的是提供了一種干燥膜的方法，該方法可避免常規干燥方法有關的復雜問題，如所述的“波紋”效應，常規方法最初干燥膜的上表面而把濕氣夾在膜里面。在常規的烤箱干燥方法中，由于夾在膜內部的濕氣隨后蒸發，頂面被撕開缺口發生改變然后再重新形成。本發明可避免這些復雜問題，通過先干燥膜的底面或在干燥膜內部之前防止在膜頂面上形成聚合物膜(皮)從而提供均一的膜。這可通過在基本上沒有頂部氣流的情況下加熱膜底面來實現，或者采用受控微波來蒸發膜內的水分或其它極性溶劑，同時基本上沒有頂部氣流來實現。或者，可利用平衡的流體流動，如平衡的氣流，來實現干燥，此時控制底部和頂部的氣流以形成均一的膜。在這種情況下，流向膜頂部的氣流應該不會使濕膜內的顆粒由于氣流產生的力而移動。此外，流向膜底部的氣流應是受控的，使膜不會由于氣流產生的力而抬升。無論對在膜頂部或底部，未受控的氣流可造成最終膜產品的不均一性。也可適當調節頂面周圍區域的濕度水平以防止聚合物表面過早封閉或起皮。
這種干燥膜的方法有幾個優點。其中包括較快的干燥時間和更均一的膜表面，以及各組分均勻分布在膜任何給定區域。此外，較快的干燥時間可迅速建立膜內粘度，這進一步促進了組分的均勻分布并降低最終膜產品中各組分的凝聚。理想的是，膜的干燥將在約10分鐘或更短時間內進行，或者更理想的在約5分鐘或更短時間內進行。
當注意到降低膜組成組分的凝聚時，本發明得到了一種非常均勻的膜產品。通過避免在混合過程中引入空氣和消除過量的空氣，選擇聚合物和溶劑而得到可控制的粘度，以及以迅速的方式從底部干燥膜，而得到了這種膜。
本發明的產品和方法依賴于生產該膜的不同步驟之間的相互作用而形成了膜內組分自凝聚顯著降低的膜。具體說，這些步驟包括用于形成膜的特定方法，制造組分混合物時防止夾雜氣泡、控制成膜組合物的粘度，以及干燥膜的方法。更具體地，當活性組分不溶于所選極性溶劑時，為防止活性成分析出，混合物各組分的粘度較大特別有用。然而，粘度也不能太大以至于妨礙或阻礙所選的鑄造方法，最好包括逆向滾動涂布，因此能夠提供厚度基本均一的膜。
除了膜或成膜組分或基質的粘度，本發明還需要考慮其它因素以得到所需的膜均一性。例如，得到穩定的懸浮液，防止非膠體應用中固體(如藥物顆粒)的沉降。本發明提供的一種方法是平衡顆粒密度(ρp)和液相密度(ρl)以及增加液相的粘度(μ)。對于孤立的顆粒，Stokes定律涉及在粘性液體中半徑為(r)的剛性球體的最終沉降速度(Vo)，如下V0＝(2grr)(ρp-ρl)/9μ然而，當顆粒濃度高時，局部顆粒濃度將影響局部粘度和密度。懸浮液的粘度是固體體積分數的強函數，顆粒-顆粒和顆粒-液體的相互作用將進一步阻礙沉降速度。
Stokian分析顯示，例如，摻入第三相，即分散的空氣或氮氣時，促進了懸浮液的穩定性。此外，增加顆粒數目將阻礙基于固體體積分數的沉降效應。在稀釋的顆粒懸浮液中，沉降速度v可表示為v/V0＝1/(1+κ)其中，κ＝常數，是分散相的體積分數。更多顆粒懸浮于液相將導致速度降低。顆粒幾何形狀也是一個重要因素，因為顆粒尺寸將影響顆粒-顆粒流動相互作用。
類似地，懸浮液的粘度取決于分散固體的體積分數。對于非相互作用的球形顆粒的稀釋懸浮液而言，懸浮液的粘度可表示為μ/μ0＝1+2.5φ其中，μ0是連續相的粘度，φ是固體體積分數。在較高體積分數時，分散相的粘度可表示為μ/μ0＝1+2.5+C12+C23+.....
其中C是常數。
液相的粘度非常關鍵，并宜通過將液體組合物定制成具有低屈服應力值的粘彈性非牛頓流體來修飾該粘度。這等同于產生靜態高粘度連續相。形成粘彈性或高度結構性流動相可對顆粒沉降提供另外的阻力。此外，可控制絮凝和凝聚以使顆粒-顆粒相互作用最小。凈效應是保持均勻分散相。
在懸浮液水相中加入水膠體增加了粘度，根據水膠體的類型、濃度以及顆粒組成、幾何形狀、大小和體積分數，可產生粘彈性并可賦予穩定性。分散相的顆粒大小分布需要通過選擇高粘度介質中的最小實際顆粒大小(即＜500μm)來控制。無論表觀粘度如何，低剪切速率時存在的輕微屈服應力或彈性體也可能導致永久穩定性。可用該屈服應力值計算出臨界顆粒直徑。就分離的球狀顆粒而言，通過給定粘度的介質沉降時建立的最大剪切應力可表示為τmax＝3Vμ/2r對于假塑性流體，該剪切應力公式中的粘度就是牛頓平臺的0剪切速率粘度。
穩定的懸浮液是制造要加入鑄膜機的膜預混合組合物的一個重要特征，以及需要在濕膜階段維持這種穩定性直到充分干燥以鎖住顆粒并充分使基質成為固體形式，從而可保持均一性。對于粘彈性流體系統而言，能產生長時間(如24小時)穩定的懸浮液的流變性必須與高速鑄膜操作的要求相平衡。這種膜的一個合乎需要的特性是剪切稀釋或假塑性，因此粘度將隨著剪切速度的增加而降低。時間依賴性的剪切效應如觸變性也是有利的。結構恢復(structural recovery)和剪切稀釋行為是重要的特性，這是膜形成時膜自動流平(self-level)的能力。
對本發明組合物和膜的流變學性能要求非常嚴格。這是由于需要用粘彈性流體基質產生顆粒(例如30-60wt％)的穩定懸浮液，它在整個廣泛的剪切速率范圍內都具有可接受的粘度值。在混合、泵送和鑄膜過程中，剪切速率范圍為10-105/秒，這可根據經驗確定，且假塑性是優選的實施方案。
在膜鑄造或涂布時，對于形成具有所需均一性的膜的能力，其流變學也是一限定因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘彈性、結構恢復將影響膜的質量。作為一個闡述性實施例，剪切稀釋假塑性流體的流平(leveling)可用下式得到α(n-1/n)＝α0(n-1/n)-((n-1)/(2n-1))(τ/K)1/n(2π/λ)(3+n)/nh(2n+1)/nt其中，α是表面波幅，α0是初始波幅，λ是表面粗糙度的波長，“n”和“K”都是粘度冪律指數。在這個例子中，流平性與粘度有關，n降低則升高，而K升高則降低。
理想的是，本發明的膜或成膜組合物具有非常迅速的結構恢復性能，即膜在加工過程中形成時，它不會分離或形成不連續的結構，和組成均一。這種非常迅速的結構恢復延緩了顆粒的沉淀和沉降。此外，本發明的膜或成膜組合物宜是剪切稀釋假塑性流體。從一些特性如粘度和彈性上考慮，這種流體可促進薄膜形成和均一性。
因此，組分混合物的均一性取決于許多變量。如本文所述，組分的粘度、混合技術和所得混合組合物和濕鑄法造膜的流變學特性都是本發明的重要方面。此外，還需要考慮控制顆粒大小和顆粒形狀。理想的是，顆粒大小為150微米或更小，例如100微米或更小。此外，這種顆粒可以是球形、基本上為球形、或非球形，例如不規則形狀的顆粒或橢球體形狀的顆粒。橢球體形狀的顆粒或橢球體較為理想，因為與球形顆粒相比，它們往往傾向較少沉降，能保持成膜基質的均一性。
在混合階段可采用許多技術來防止最終的膜中夾雜氣泡。為得到最終產品中基本上不形成氣泡的組分混合物，可采用防泡劑或表面張力降低劑。此外，宜控制混合的速度以防止空氣進入混合物造成空穴。最后，還可以通過將混合物靜置足夠長的時間使氣泡逃逸，然后干燥膜，進一步減少氣泡。理想的是，本發明的方法宜先形成不含藥物顆粒等活性成分或芳香油等揮發性物質的母料成膜組分。在輕輕攪拌的該母料混合物中加入活性成分后立即鑄膜。因此，可讓母料預混合物放置較長時間而不用擔心藥物或其它成分不穩定。
可通過幾個步驟來制造除添加物和活性成分外還含有成膜聚合物和極性溶劑的基質。例如，可同時加入所有成分或制備預混合物。預混合物的優點是，可預先混合除活性成分外的所有成分，加入活性成分后立即形成膜。因為活性成分接觸水、空氣或其它極性溶劑時間長，會降解，因此尤其重要。
圖6顯示了適合制備預混合物、添加活性成分以及隨后形成膜的設備20。將含有成膜聚合物、極性溶劑以及除藥物活性成分以外的其它添加物的預混合物或母料22加入到母料進料罐24中。最好在將預混合物或母料22的組分加入混合器中(未顯示)，再加入母料進料罐24中。然后通過第一計量泵26和控制閥28將預定量的母料在控制之下加入第一和第二混合器30、30’之一或這兩者。然而，本發明不限于使用兩個混合器30、30’，而適合使用任何數目的混合器。此外，本發明不限于混合器30、30’以任何特定順序排列，如圖6所示的并聯排列；這些混合器的任何其它順序或安排，如串聯或并聯和串聯排列的組合，都適用。將所需量的藥物或香精等其它成分通過每個混合器30、30’內的開口32、32’加入所需的混合器。理想的是，使預混合物或母料22在混合器30、30’中的停留時間最少。盡管將藥物完全分散在預混合物或母料22中是合乎需要的，但過長停留時間將導致藥物，尤其是可溶性藥物的浸出或溶解。因此，混合器30、30’通常較小，即與用來形成預混合物或母料22的初級混合器(未顯示)相比藥物停留時間較短。將藥物與預混合的母料混合足夠時間，以提供均勻基質后，通過第二計量泵34、34’將特定量的均勻基質加入盤36中。計量軋輥38決定了膜42的厚度并將此膜施涂于施涂輥。膜42最終在底材44上形成并通過支承輥46帶出。
盡管混合物有適當的均一粘度且顆粒懸浮液穩定，但在最初形成組合物和膜的步驟中鑄造方法對于促進均一性很重要，干燥濕膜的方法也很重要。盡管這些參數和性質最初對均一性有幫助，但受控的快速干燥方法將確保維持這種均一直到膜干燥為止。
然后用受控的底部干燥法或受控的微波干燥法，理想的是在膜48的上表面(暴露的表面)上不存在外部氣流或熱的條件下將濕膜干燥，如本文所述。受控的底部干燥法或受控的微波干燥法的優點在于，能夠使蒸汽從膜中釋放出來而不會有現有技術的缺點。不采用常規的膜頂部對流空氣干燥法，因為這種方法首先干燥膜最上面的部分，會形成阻礙液體流動(如蒸發的水蒸氣)和熱流(如干燥的熱能)的屏障。這種已干燥的上部將成為下面部分干燥時蒸汽進一步釋放的障礙，這將導致不均一的膜。上面提到的一些頂部氣流可用來幫助本發明膜的干燥，但它必須不會產生使顆粒移動或膜撕裂作用情況，這兩者都將導致不均一性。如果采用頂部空氣，須與底部空氣干燥相平衡以避免不均一性和防止膜在傳送帶上提升。平衡的頂部和底部氣流是合適的，其中底部氣流作為干燥的主要來源而頂部氣流為干燥的次要來源。頂部氣流的某些優點是能夠從膜中帶走排出的蒸汽從而有助于整個干燥過程。然而，采用任何頂部氣流或頂部干燥法必須與一些因素平衡，這些因素包括但不限于該組合物的流變特性以及該加工的機械作用。任何頂部氣流，如空氣流，也必須不阻礙成膜組合物固有的粘度。換句話說，頂部氣流不能使該組合物表面破裂、扭曲或產生其它物理性擾動。此外，空氣流速宜低于膜的塑變值，即低于可使成膜組合物中的液體移動的任何力水平。對于薄的或粘度小的組合物，必須采用低的氣流速度。對于厚的或高粘度組合物，可使用較高氣流速度。此外，氣流速度最好較低以避免組合物形成的膜發生任何提升或其它移動。
此外，本發明的膜可含有對溫度敏感的顆粒，如可以是揮發性的香精。或是可以具有低降解溫度的藥物蛋白質或抗原。此時可降低干燥溫度，同時延長干燥時間以充分干燥本發明的均勻膜。此外，與頂部干燥法相比，底部干燥法還會導致較低的膜內部溫度。相比于頂部干燥法，在底部干燥法中，蒸發的蒸汽更容易帶走膜中的熱量，因此可降低膜內部溫度。這種較低的膜內部溫度通常導致藥物降解減少和減低某些揮發性物質如香精的損失。
在膜制備過程中，宜在高溫下干燥膜。高熱干燥法可產生均勻的膜，并能更有效地生產膜。然而，含有敏感的活性組分的膜在高溫時可能會面對降解的問題。降解是“化合物的分解產生了已明確的中間產物”，該定義出自英文版的美國傳統字典(The American Heritage Dictionary of the EnglishLanguage)(第四版，2000)。通常不希望活性組分降解，因為這樣可能會造成活性組分的不穩定、失活和/或效價降低。例如，如果活性組分是藥物或生物活性物質，這將對最終藥物產品的安全性和功效造成不利影響。此外，高揮發性物質將會由于暴露于常規的干燥方法而更快地從該膜中釋放。
活性組分的降解可通過各種途徑發生，如水解、氧化和光解，這取決于具體的活性組分。此外，溫度對這種反應的速度有顯著影響。溫度每升高10℃降解速度通常將加倍。因此，通常認為，活性成分置于高溫將引發和/或加速不希望有的降解反應。
蛋白質是一類有用的活性成分，當它們長時間接觸高溫時將降解、變性或失活。蛋白質在體內發揮多種功能，如酶、結構元件、激素或免疫球蛋白。蛋白質的例子包括酶，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、糜蛋白酶、透明質酸酶、舒替蘭酶、鏈激酶(streptokinaw)、尿激酶、altiplase、木瓜蛋白酶、bromelainsdiastase；結構元件如膠原和白蛋白；激素如促甲狀腺素釋放素、促性腺激素釋放素、促腎上腺皮質素(adrenocorticottropin)、促皮質素、二十四肽促皮質素、sometrem、somatropion、促乳素、促甲狀腺激素、促生長素抑制素、后葉加壓素、苯賴加壓素、賴氨加壓素、胰島素、高血糖素、胃泌素、五肽胃泌素、胰泌素、膽囊收縮素促胰酶素；以及免疫調節劑，免疫調節劑包括多糖和糖蛋白，糖蛋白中包括可用于抑制和防止惡性細胞生長如腫瘤生長的細胞因子。制造有用糖蛋白的合適方法在Cannon-Carlson等的美國專利No.6,281,337中有所描述，在此全部納入本文以供參考。
接近100℃的溫度通常會引起蛋白質和核酸降解。例如，如果將一些糖蛋白置于70℃溫度下30分鐘會降解。還已知從牛提取的蛋白質在如此低的溫度下也會降解。DNA在此溫度下也開始變性。
然而申請人發現，本發明的膜在干燥過程中可接觸較高溫度而不用擔心降解、活性損失或過度蒸發，這得益于本發明的膜制造和形成方法。具體地，將所述膜置于通常導致活性組分降解、變性或失活的溫度下不會發生此類問題。根據本發明，所述干燥方式是可控的，以防止有害水平的熱達到活性組分。
如本文所述，根據本發明技術制造的可流動混合物在含量上是均勻的。在所述可流動物質形成膜以及干燥時必須保持這種均一性。在本發明的干燥過程中，一些因素在膜內產生了均一性同時保持活性成分處于安全溫度下，即低于其降解溫度。首先，本發明的膜具有非常短的受熱歷程，通常只有數分鐘，這樣便最大程度地減小了溫度接觸總時間。膜在受控干燥下防止了各組分的凝聚和遷移，同時可防止熱在其內部積累。理想的是，所述膜是從底部干燥。如本文所述，受控的底部干燥法可防止在膜頂面形成聚合物膜或皮。隨著熱量從膜底部向上傳導，液相載體如水上升達到膜表面。沒有表面的皮可使液相載體隨著溫度的升高而迅速蒸發，因此蒸發的同時可冷卻膜。由于熱接觸時間短和蒸發性冷卻，保持了藥物或揮發性活性成分等膜組分不受高溫影響。相反，頂面起皮將截留液相載體分子，增加膜內部能量，從而引起膜內溫度升高而使活性組分接觸可能有害的高溫。
其次，由于底部加熱且沒有表面起皮現象，膜內會發生熱混合。熱混合通過膜內的對流發生。對膜底部加熱時，接近底部的液體溫度升高，膨脹，同時密度變小。因此，這種較熱的液體上升同時較冷的液體取代其位置。上升的同時，該較熱的液體與較冷的液體混合并與其平分熱能，即傳熱。隨著這種循環的重復進行，熱能被分散到整個膜中。
通過本發明的受控干燥方法可實現加強的熱混合，這可使熱在膜中均勻擴散。當沒有這種熱混合時將產生“熱點”。膜內的熱袋將導致形成顆粒凝聚或在膜內形成危險區域隨后產生不均一性。這種凝聚或成團的形成是不希望的，因為這將導致活性成分無規分布的不均一性膜。這種不均勻的分布可導致每片膜內活性成分含量的巨大差異，從安全性和功效考慮都是問題。
此外，熱混合有助于保持膜內較低的整體溫度。雖然膜表面可能接觸高于活性成分降解的溫度，但膜內部可能達不到這一溫度。由于這種溫度差別，活性成分不會降解。
例如，宜在10分鐘或更短時間干燥本發明的膜。80℃干燥膜10分鐘可產生約5℃的溫度差別。這意味著干燥10分鐘后，膜內部溫度比外部接觸溫度低5℃。然而許多情況下，干燥不到10分鐘也已經足夠，如4-6分鐘。干燥4分鐘可產生約30℃的溫度差異。干燥6分鐘可產生約25℃的溫度差異。由于溫度差異如此大，可在有效的高溫下干燥膜，而不會引起熱敏感活性成分的降解。
圖8描述了本發明干燥方法的順序。機械混合后，將膜置于傳送帶上在干燥過程中進行連續熱混合。在此干燥過程的開始階段，如部分A所述，優選在隨傳送帶(未顯示)移動時從底部10加熱膜1。可通過一種加熱機制，例如包括但不限于圖7所示的干燥機，對膜施加熱量。當膜加熱時，液相載體，或揮發物(“V”)，開始蒸發，如向上箭頭50所示。熱混合還引起箭頭30表示的受熱液體上升，并使箭頭40所示較冷的液體取代其位置。由于在膜1的頂面20上沒有形成皮，如B部分所示，揮發性液體繼續蒸發50同時熱混合30/40繼續將熱能分散到整個膜中。一旦蒸發了足量的揮發性液體，熱混合便在整個膜1中產生了均勻的熱擴散。所得干燥的膜1是一種粘彈性固體，如C部分所示。各組分被理想的固定在整個膜中均勻分布。盡管有少量液體載體，即水，仍留在形成的粘彈性膜中，如果需要的話，可進一步干燥此膜，而不移動其中的顆粒。
此外，可在將組合物或基質鑄造成膜之后在成膜組合物或基質中加入顆粒。例如，可在干燥膜42之前在膜42中加入顆粒。通過合適的技術，如使用醫生用的刮刀(未顯示)，這是一種可輕微或柔軟觸及膜表面并可控制地將顆粒置于膜表面的用具，可控制向膜加入計量的顆粒并將顆粒置于膜上。其它合適但非限制性的技術包括使用額外的滾筒將顆粒放到膜表面上、將顆粒噴灑到膜表面上等。顆粒可被放到膜的一個或兩個相對的表面，即膜的頂面和/或底面上。理想的是將顆粒牢靠的置于膜上，如包埋在膜中。此外，這種顆粒最好不要完全埋入或封入膜中，而仍有部分暴露于膜表面，此時，顆粒是部分封入或部分埋入膜中的。
顆粒可以是任何有用的傳入感覺劑、美容劑、藥劑或它們的組合。理想的是，所述藥劑是掩蓋了氣味的或控制釋放的藥劑。有用的傳入感覺劑包括香味劑和甜味劑。有用的美容劑包括口氣清新劑或減充血劑，如薄荷腦，包括薄荷腦晶體。
盡管本發明的方法不限于上述用來干燥的任何具體設備，但在圖7中示出了一種特別有用的干燥設備50。干燥設備50是將熱流體，例如但不限于熱空氣，噴到置于底材44上的膜42底部的排列噴嘴。熱空氣進入該干燥設備的入口端52垂直上升，如向量54所示，到達空氣換向器56。空氣換向器56重新定向空氣的移動，以使對膜42的抬升作用力最小。如圖7所示，當空氣通過空氣換向器56進入并通過干燥設備50的腔室部分58和58’移動時呈切線方向，如向量60和60’所示。由于熱空氣流與膜42基本上相切，因此使正在干燥的膜抬升最小。盡管所述空氣換向器56是一種滾筒，但也可適當采用其它使空氣或熱流體轉向的裝置或幾何結構。此外，干燥設備50的出口端62和62’是向下張開的。這種朝下張開提供了向下的作用力或向下的速度向量，如向量64和64’所示，這對膜42提供了拉或曳的作用以防止膜42抬升。膜42的抬升不僅會導致膜的不均一性，而且可能由于膜和/或底材44從加工設備抬升而導致無法控制對膜42的加工。
監測和控制膜的厚度也有助于產生厚度均勻的膜。可用測量規如Beta測量規來監測膜的厚度。測量規可與干燥設備(即烤箱或烘道)末端的另一個測量規配對，以便通過反饋回路通信交流來控制并調節涂布裝置的開口，從而控制均一的膜厚度。
所述膜產品通常將經過適當選擇的聚合物和極性溶劑，以及活性成分或所需的填料混合而制成。理想的是，混合物中的溶劑含量占總混合物的至少約30重量％。將這種混合物形成的基質制成膜，優選通過滾動涂布方法，然后干燥，優選用快速的受控干燥方法以保持膜的均一性，更具體說是不會自凝聚成不一致的均勻度。所得膜宜含有少于約10重量％的溶劑，更宜少于約8重量％的溶劑，甚至更宜少于約6重量％的溶劑，最佳少于約2％。所述溶劑可以是水、極性有機溶劑，包括但不限于乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷或其任何組合。
在另一個實施例中，本發明的膜產品可通過擠出法，而不是鑄造法形成。如下所述，擠出法對于含有基于聚氧乙烯的聚合物成分的膜組合物特別有用。例如，本發明可用單一螺旋擠壓法。根據這種螺旋擠壓法，在聚合物熔化物中設立壓力，將其擠壓通過壓模或注入模具中。
作為進一步解釋，如圖37的擠壓機100所示，本發明方法中所使用的一個螺旋擠壓機可包括含有許多個區域200的套筒300。這些區域200的溫度和壓力可不同。例如，隨著組合物通過套筒300到達擠壓模400，這些區域的溫度宜增加。本發明包括任何數目的區域。另外，可控制擠壓速度，以產生所需性能的膜。例如，可將擠壓組合物在螺旋混合室中保持一段時間。雖然該討論涉及單一螺旋擠壓，本領域技術人員已知的其它形式的擠壓，也視為在本發明的范圍內。
除考慮上述參數，例如但不限于流變學特性、粘度、混合方法、鑄造方法和干燥方法，也影響本發明不同組分的物料的選擇。此外，考慮可提供本發明的組合物的合適的物料，包括藥物和/或美容劑型或膜產品每單位面積所含藥物和/或美容活性成分的差異不超過10％。換句話說，本發明的均一性由整個基質內藥物和/或美容活性成分產品的重量差異不超過10％確定。理想的是，這種差異小于5重量％、小于2重量％，小于1重量％，或小于0.5重量％。
膜形成聚合物所述聚合物可以是水溶性、水可溶脹性、不溶于水的聚合物，或是一種或多種水溶性、水可溶脹性、不溶于水的聚合物的組合。該聚合物可包括纖維素或纖維素衍生物。有用的水溶性聚合物的具體例子包括但不限于聚氧乙烯(PEO)、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HPC)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明膠和它們的組合。有用的不溶于水的聚合物的具體例子包括但不限于乙基纖維素，羥丙基乙基纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和它們的組合。
本文所用的術語“水溶性聚合物”及其變體指至少部分溶于水的聚合物，理想的是完全或大部分可溶于水，或吸收水。吸收水的聚合物通常稱為水可溶脹的聚合物。在本發明有用的聚合物可以在室溫或其它溫度(如超過室溫的溫度)下是水溶性或水可溶脹性。此外，所述材料在低于大氣壓的壓力下是水溶性或水可溶脹性。理想的水溶性聚合物是溶于水或水可溶脹的，至少可吸收20重量％的水。也可使用可吸收25重量％或更多的水的水可溶脹性聚合物。用這種水溶性聚合物所形成的本發明的膜或劑型最好是足夠水溶性的，在與體液接觸時可被溶解。
其它可摻入本發明膜中的聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物和它們的組合。已知符合上述標準的有用的聚合物或聚合物類型包括聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁酮(polydioxanoes)、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酐、聚醋酸酯、聚己內酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)，以及它們的混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括L-和D-乳酸的立體聚合物、雙(對-羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己內酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸芐酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(二醇)的共聚物、聚磷腈、多羥基-鏈烷酸酯以及它們的混合物。也可以考慮二元或三元系統。
其它有用的具體聚合物包括以Medisorb和Biodel商標銷售的那些物質。Medisorb材料是由位于特拉華州Wilmington的Dupont公司銷售的，通常鑒定為含有“丙酸的2-羥基-聚合物和羥乙酸的羥基-聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四種此類聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，認為是100％的丙交酯，熔點為338-347°F(170-175℃)；丙交酯/乙交酯100L，認為是100％的乙交酯，熔點為437-455°F(225-235℃)；丙交酯/乙交酯85/15，認為是85％的丙交酯和15％的乙交酯，熔點為338-347°F(170-175℃)；和丙交酯/乙交酯50/50，認為是50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物，熔點為338-347°F(170-175℃)。
Biodel材料代表一類具有不同化學性質的多種聚酐。
盡管可使用許多不同的聚合物，但還是需要對聚合物進行選擇以使混合物在干燥之前具有所需粘度。例如，如果活性成分或其它組分在所選溶劑中不溶，則需要聚合物可提供更大粘的度以幫助維持均一性。另一方面，如果組分溶于該溶劑，則優選能提供較低粘度的聚合物。
所述聚合物對影響膜粘度具有重要作用。粘度是液體的一種特性，它可控制活性成分在乳液、膠體或懸浮液中的穩定性。基質的粘度不同通常從約400厘泊至約100,000厘泊，優選從約800厘泊至約60,000厘泊，最優選從約1,000厘泊至約40,000厘泊。膜形成基質的粘度宜在干燥過程開始之后迅速升高。
可根據基質中的其它組分和所選活性成分調節粘度。例如，如果該組分不溶于所選溶劑，可選擇合適的粘度以防止該組分沉淀，因沉淀對所得膜的均一性有不利影響。可用不同方法調節粘度。為增加膜基質的粘度，可選擇具有較高分子量的聚合物或加入交聯劑，如鈣鹽、鈉鹽和鉀鹽。可通過調節溫度或加入能增加粘度的組分來調節粘度。能增加粘度或穩定乳液/懸浮液的組分包括高分子量的聚合物和多糖以及樹膠，其中包括但不限于藻酸鹽、角叉菜膠、羥丙基甲基纖維素、豆角膠、瓜爾膠、黃原膠、右旋糖苷、阿拉伯膠、結冷膠和它們的組合。
還觀察到，某些聚合物(當單獨使用時通常需要增塑劑以獲得柔性膜)不與增塑劑混合也可獲得柔性膜。例如，當聯合使用HPMC和HPC時可提供柔韌牢固的并具有適當可塑性和彈性的膜以供制造和儲存。不需要加入增塑劑或多元醇來獲得柔性。
另外，當單獨使用或者與親水性纖維素聚合物聯用時，聚氧乙烯(PEO)可制成柔韌牢固的膜。不需要加入增塑劑或多元醇來獲得柔性。可與PEO聯用的合適的纖維素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC幾乎沒有膠凝溫度，而HPMC的膠凝溫度為58-64℃(從Dow Chemical Co.購得的Methocel EF)。此外，這些膜足夠柔韌，甚至在幾乎不含有機溶劑時也是如此，因此可除去有機溶劑，而不損害膜的性能。此外，如果不存在溶劑，則在膜中不需要增塑劑。當聚合物組分含有合適水平的PEO時，基于PEO的膜也能顯示良好的抗撕裂性，幾乎不或完全不卷曲，以及快速的溶解速率。
為了實現所需的膜性質，可改變聚合物組分中的PEO水平和/或分子量。改變PEO含量會影響例如抗撕裂性、溶解速率和粘合趨勢等性能。因此，一種控制膜性能的方法是改變PEO含量。例如，在一些實施例中快速溶解的膜是理想的。通過改變聚合物組分的含量，可實現所需的溶解特性。
根據本發明，所述聚合物組分中PEO含量的理想范圍是約20-100％重量。在一些實施例中，PEO量的理想范圍是約1mg-200mg。親水性纖維素聚合物的范圍是約0-80％重量，或與PEO的比例可高達4∶1，理想的比例為約1∶1。
在一些實施例中，理想的是改變PEO水平來提高某些膜性能。為了獲得具有高抗撕裂性和快溶解速率的膜，需要在聚合物組分中加入約50％或以上水平的PEO。為了防止粘著，即防止薄膜粘在口腔頂部，需要約20-75％的PEO。然而在一些實施例中，可能需要粘合在口腔頂部，例如對動物或兒童給藥。在這些情況下，可采用更高含量的PEO。更具體說，可控制膜的結構完整性和溶解性，使薄膜能夠粘在粘膜上，并容易除去，或更牢固的粘合，難以除去，視預期用途而定。
還可用不同分子量的PEO。可能需要高分子量PEO，例如約4,000,000，來提高薄膜的粘膜粘合性。更理想的，分子量可以在約100,000到900,000，更理想的是約100,000-600,000，最理想的是100,000-300,000。在一些實施例中，可能需要在聚合物組分中聯用高分子量(600,000-900,000)和低分子量(100,000-300,000)的PEO。
例如，可通過聯用少量的高分子量PEO和較大量低分子量PEO來獲得某些膜性能，例如快溶解速率和高抗撕裂性。理想的是，這種組合物在PEO-混合聚合物組分中含有約60％或更高水平的低分子量PEO。
為了平衡抗粘合性、快溶解速率和良好的抗撕裂性等性能，理想的膜組合物可含有約50-75％低分子量PEO，可任選的與少量更高分子量的PEO，其余為含有親水性纖維素聚合物(HPC或HPMC)的聚合物組分相混合。
控制釋放的膜術語“控制釋放”是指以預先選定的速度或所需速度釋放活性成分。該速度根據應用而不同。所需速度包括快速或立即釋放，以及延遲的、持續的或依次釋放模式。可考慮這些釋放模式的組合，如活性成分最初為爆發釋放，隨后以較低水平持續釋放。也可考慮脈沖式藥物釋放。
選擇用于本發明膜的聚合物也可以選擇活性成分的受控制崩解。這可通過提供基本上不溶于水的膜來實現，該膜中含有的活性成分將隨著時間推移從膜中釋放出來。這可通過摻入各種不同可溶性或不溶性聚合物來完成，混合物中也可包括可生物降解的聚合物。或者，可將包衣的控釋活性顆粒摻入易溶的膜基質中，以實現活性成分攝入后在消化系統內的控制釋放的特性。
能提供活性成分控制釋放的膜特別適合口腔、齒齦、舌下和陰道應用。本發明的膜特別適用于存在粘膜或粘液的情況，由于它們易于變濕和粘著于這些區域。
制藥領域早已知道的以有規律的間隔給予一系列單劑量藥物，不同給藥能在較長時期內以受控方式釋放活性成分的單劑量藥物是方便的。對患者和臨床醫生而言，認為能在較長時期內保持持久和均一的藥物血液水平是有力的。各種緩釋劑型的優點是熟知的。然而，制備能提供活性成分的控制釋放的膜的好處不僅僅具有熟知的控釋藥片的優點，而且例如，薄膜難于因疏忽而被吸入，并且由于它們不需要像片劑那樣吞咽而增加了患者的配合。此外，本發明膜的某些實施方案設計的膜可粘著于口腔和舌，而在口腔和舌上可控制地溶解。再者，薄膜不會像控釋藥片那樣被碾碎，不會出現導致藥物(如鹽酸考酮控釋片劑)濫用的問題。
可將本發明的活性成分以控釋的形式摻入到本發明的膜組合物中。例如，可用乙基纖維素或聚甲基丙烯酸酯(可分別以Aquacoat ECD和EudragitE-100的商品名購得)等聚合物包衣藥物顆粒。也可將藥物溶液吸附到這種聚合物材料上并摻入本發明的膜組合物中。其它組分如脂肪和蠟，以及甜味劑和/或香味劑，也可在這種控釋組合物中使用。
在將活性成分摻入膜組合物之前可掩蔽其味道，例如題為“UniformFilms For Rapid Dissolve Dosage Form Incorporating Tate-MaskingCompositions”(基于2003/9/27提交的同題美國臨時申請No.Express MailLabel No.EU552991605 US，卷宗編號為1199-15P)的待審PCT申請中所提到的，該申請被全文納入本文作為參考。
活性成分當在膜內加入活性成分時，每個單位面積內活性成分的量由膜的均勻分布決定。例如，當將膜切成單一劑型時，可非常精確地得知劑型內活性成分的量。由于給定面積內活性成分的量與膜其它部分相同尺寸面積內活性成分的量基本相同，所以能做到這一點。當活性成分是藥劑，即藥物時，劑量準確特別有利。
可摻入本發明膜中的活性成分包括但不限于制藥和美容活性成分、藥物、藥劑、蛋白質、抗原或變應原(如豚草花粉、孢子、微生物、種子)、口腔清潔組分、香精、香味劑、酶、防腐劑、甜味劑、著色劑、香料、維生素和它們的組合。
可將各種藥劑、生物活性物質和藥物組合物包含在本發明的劑型中。可用藥物的例子包括ace-抑制劑、抗心絞痛藥、抗心率失常藥、抗喘藥、降膽固醇藥、鎮痛藥、麻醉藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止瀉藥、解毒藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗炎劑、抗脂劑、抗躁狂藥、止吐藥、抗中風藥、抗甲狀腺制劑、抗腫瘤藥、抗病毒劑、痤瘡藥、生物堿類藥物、氨基酸制劑、鎮咳藥、抗尿酸藥、抗病毒藥、合成代謝制劑、全身性和非全身性抗感染藥、抗腫瘤藥、抗震顫麻痹劑、抗風濕劑、食欲刺激劑、生物應答調節劑、血液調節劑、骨代謝調節劑、心血管劑、中樞神經系統刺激劑、膽堿脂酶抑制劑、避孕藥、減充血藥、食品添加劑、多巴胺受體激動劑、子宮內膜異位治療劑、酶、勃起功能障礙治療劑、致育劑、胃腸道制劑、類似療法劑、激素、高鈣血癥和低鈣血癥治療劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、偏頭痛制劑、暈動病治療劑、肌肉松弛劑、肥胖治療劑、骨質疏松癥制劑、催產藥、副交感神經阻滯藥、擬副交感神經藥、前列腺素、心理治療劑、呼吸制劑、鎮靜劑、戒煙輔助制劑、交感神經阻滯藥、震顫制劑、尿道制劑、血管擴張劑、瀉藥、抗酸藥、離子交換樹脂、退熱藥、食欲抑制劑、祛痰藥、抗焦慮劑、抗潰瘍劑、抗炎物質、冠狀動脈擴張劑、腦血管擴張劑、外周血管擴張劑、精神活性藥物、興奮劑、抗高血壓藥物、血管收縮藥、偏頭痛治療藥、抗生素、鎮定劑、抗精神病劑、抗腫瘤藥、抗凝結劑、抗血栓藥、催眠藥、止吐藥、止惡心劑、抗驚厥藥、神經肌肉藥、高血糖和低血糖劑、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、解痙藥、子宮松弛藥(terine relaxant)、抗肥胖藥、紅細胞生成藥、抗喘藥、咳嗽抑制劑、粘液溶解劑、DNA和基因修飾藥，以及它們的組合。
可用于本發明的藥用活性成分的例子包括抗酸藥、H2-拮抗藥和鎮痛劑。例如，抗酸藥可單獨用碳酸鈣一種成分或其與氫氧化鎂和/或氫氧化鋁的混合物來制備。此外，抗酸藥可與H2-拮抗藥聯合使用。
鎮痛劑包括鴉片和鴉片衍生物，如羥考酮(Oxycontin)，布洛芬，阿司匹林、對乙酰氨基酚，和它們的組合，并可任選含有咖啡因。
用于本發明其它優選活性成分的其它優選藥物包括止瀉藥(如immodiumAD)、抗組胺藥、止咳藥、解充血藥、維生素和口氣清新劑。單獨或聯合使用以治療感冒、疼痛、發燒、咳嗽、充血、流鼻涕和過敏的常規藥物，如對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、右美沙芬、鹽酸偽麻黃堿和苯海拉明，可包含在本發明的膜組合物中。
可以用在本發明的還有抗焦慮藥，如阿普唑侖(Xanax)；抗精神病藥如clozopin(Clozaril)和氟哌啶醇(Haldol)；非類固醇抗炎藥(NSAID’s)，如dicyclofenac(Voltaren)和依托度酸(Lodine)；抗組胺藥，如氯雷他定(Claritin)、阿司咪唑(HismanalTM)、萘丁美酮(Relafen)和氯馬斯汀(Tavist)；止吐藥，如鹽酸格拉司瓊(Kytril)和大麻隆(CesametTM)；支氣管擴張藥，如Bentolin、硫酸沙丁胺醇(Proventil)；抗抑郁藥，如鹽酸氟西汀(Prozac)、鹽酸舍曲林(Zoloft)和鹽酸帕羅西汀(Paxil)；抗偏頭痛藥，如Immigra；ACE抑制劑，如依那普利(Vasotec)、卡托普利(Capoten)和賴諾普利(Zestril)；抗阿爾茨海默病藥，如尼麥角林；以及CaH-拮抗藥，如硝苯地平(Procardia)和Adalat)和鹽酸維拉帕米(Calan)。
勃起功能障礙的治療包括但不限于促進血液流入陰莖的藥物，以及影響自主神經活性的藥物，如增強副交感神經(膽堿能)和降低交感神經(腎上腺能)活性的藥物。有用但非限制性的藥物包括西地那非(如Viagra)、tadalafils(如Cialis)、伐地那非、阿樸嗎啡(如Uprima)、鹽酸育亨賓(如Aphrodyne)和前列地爾(如Caverject)。
可用于本發明的常用H2-拮抗藥包括西瞇替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁(nizatidien)、乙溴替丁、咪芬替丁、羅沙替丁、皮沙替丁(pisatidine)和乙酸羅沙替丁。
活性抗酸成分包括但不限于下列這些氫氧化鋁、甘羥鋁、甘氨酸、磷酸鋁、碳酸二羥鋁鈉、碳酸氫鹽、鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式沒食子酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式水楊酸鉍、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸根(酸或鹽)、氨基乙酸、水合硫酸鋁鎂、鎂加鋁、鋁硅酸鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、乳固體、磷酸二氫鈣鋁或磷酸氫鈣鋁、磷酸三鈣、碳酸氫鉀、酒石酸鈉、碳酸氫鈉、鋁硅酸鎂、酒石酸和鹽。
用于本發明的藥物活性劑可包括變應原或抗原，例如但不限于草、樹或豚草的植物花粉；動物皮屑，如從貓和其它皮毛動物皮膚和毛發脫落的細小鱗屑；昆蟲，如屋塵螨、蜜蜂和黃蜂；以及藥物，如青霉素。
可在膜中加入抗氧化劑以防止活性成分，尤其是光敏感活性成分的降解。
美容活性劑可包括薄荷腦之類的口氣清新劑，其它香精或香味劑，尤其是用于口腔衛生的那些，以及用于牙齒和口腔清潔的活性成分，如季銨堿。可使用酒石酸、檸檬酸、香草醛等味道增強劑來提高香精的效果。
在制造膜時還可加入顏色添加劑。這種顏色添加劑包括食品、藥品和化妝品色素(FD&C)、藥品和化妝品色素(D&C)或外用藥和化妝品色素(Ext.D&C)。這些色素是染料、它們相應的色淀以及某些天然著色劑和衍生的著色劑。色淀是吸附到氫氧化鋁上的染料。
著色劑的其它例子包括已知的偶氮染料、有機或無機色素或天然來源的著色劑。優選無機色素，如鐵或鈦的氧化物，以所有組分的總重量計，這些氧化物的添加濃度約0.001-10％，優選約0.5-3％。
香精可選自天然或合成的調味液。這種試劑的例子包括揮發油、合成調味油、調味芳香劑、油、液體、油樹脂或植物、葉、花、果實、莖干的提取物，以及它們的組合。一組非限制性的例子包括薄荷油、可可粉和柑橘油，如檸檬、桔子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、櫻桃、李、菠蘿、杏或其它水果香精。
可加入含有香精的薄膜以得到熱的或冷的經過調味的飲料或湯。這些香精包括但不限于茶葉和湯香精，如牛肉味和雞肉味。
其它有用的香精包括醛類和酯類，如苯甲醛(櫻桃、杏仁)、檸檬醛，即α檸檬醛(檸檬、酸橙)、橙花醛，即β-檸檬醛(檸檬、酸橙)、癸醛(桔子、檸檬)、C-8醛(柑橘類水果)、C-9醛(柑橘類水果)、C-12醛(柑橘類水果)、甲苯基醛(櫻桃、杏仁)、2，6-二甲基辛醇(綠色水果)和2-十二醛(柑橘類、桔子)、它們的組合等。
甜味劑可選自以下非限制性名單葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉化糖、果糖和它們的組合；糖精及其各種鹽，如鈉鹽；二肽類甜味劑，如阿司帕坦；雙氫查耳酮化合物、甘草甜素；甜葉菊(甜葉菊苷)；蔗糖的氯化衍生物，如三氯半乳蔗糖；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。還考慮氫化的淀粉水解產物和合成的甜味劑3，6-二氫-6-甲基-1-1-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，尤其是它的鉀鹽(乙酰舒泛鉀)、鈉鹽和鈣鹽，以及天然的強甜味劑，如羅漢果。也可使用其它甜味劑。
當所述活性成分在溶劑中與聚合物混合時，形成基質的類型取決于活性成分和聚合物的溶解度。如果活性成分和/或聚合物溶于所選溶劑，則形成溶液。然而，如果這些組分不溶解，則形成乳液、膠體液或懸浮液形式的基質。
劑量本發明的膜產品能夠容納寬大范圍的活性成分量。所述膜能夠提供精確的劑量(由膜的大小以及原初的聚合物/水混合物中活性成分的濃度決定)，無論所需劑量高或特別低。因此，根據摻入該膜中的活性成分或藥物組合物的類型，活性成分量可高達約300mg，宜高達約150mg或低至微克范圍，或其間的任何量。
本發明的膜產品和方法非常適合高效能低劑量藥物。這是通過該膜的高度均一性實現的。因此，低劑量藥物，尤其是效力較強的活性成分的外消旋混合物是理想的。
防泡劑和消泡組合物防泡劑和/或消泡組分也可用于本發明的膜。這些組分有助于消除成膜組合物中夾雜的空氣，如夾雜的空氣。如上文所述，這種夾雜的空氣可能導致不均勻的膜。西甲硅油(Simethicones)是一種特別有效的防泡劑和/或消泡劑。然而，本發明不限于此，其它防泡劑和/或消泡劑也是適用的。
作為有關的物質，西甲硅油和相關的藥劑可用于增稠目的。更具體的，這些藥劑可有利于除去空穴、空氣、水汽、和類似的不良組分，從而提供更稠，因而更均勻的膜。能實現該功能的制劑或組分可稱為稠化或增稠劑。如上所述，夾雜的空氣或不良組分可導致不均勻的膜。
西甲硅油在醫藥領域通常用于治療嬰兒的脹氣或急腹痛。西甲硅油是含有聚二甲基硅氧烷重復單元的用三甲基甲硅烷氧基封端單元穩定化的完全甲基化的線型硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物。它通常含有90.5-99％聚甲基硅氧烷和4-7％二氧化硅。這種混合物是灰色、半透明的粘稠液體，不溶于水。
當分散在水中時，西甲硅油將沿著表面鋪展，形成低表面張力的薄膜。通過這種方式，西甲硅油可減少溶液內氣泡(如泡沫氣泡)的表面張力，使氣泡塌陷。西甲硅油的這種作用同時模擬了油和醇在水中的作用。例如，在油性溶液中，與水溶液相比，由于油性液體具有較低密度，任何夾雜的氣泡都將上升到表面并更快更容易地消失。另一方面，已知醇/水混合物可降低水的密度同時降低水的表面張力。因此，夾雜在這種混合溶液內的任何氣泡也將容易地消失。西甲硅油溶液同時提供了這些優點。它可降低夾雜在水溶液內氣泡的表面能，同時降低水溶液的表面張力。由于這種獨特的作用，西甲硅油具有優良的抗泡特性，可用于生理過程(防止胃脹氣)以及任何需要從產品中除去氣泡的體外過程。
為防止本發明膜中形成氣泡，可在真空下進行該混合步驟。然而，一旦完成混合步驟，使膜溶液回到正常大氣環境中，空氣將重新進入或接觸該混合物。在多數情況下，微小的氣泡將再次出現在這種聚合的粘性溶液中。在成膜組合物中加入西甲硅油可以顯著降低或消除氣泡的形成。
可將西甲硅油作為防泡劑加入成膜混合物，加入量約0.01重量百分數至約5.0重量百分數，更優選從約0.05重量百分數至約2.5重量百分數，最優選從約0.1重量百分數至約1.0重量百分數。
任選的組分可在本發明的膜中加入多種其它組分和填料。包括但不限于表面活性劑；有助于諸組分在混合物中相容的增塑劑；多元醇；防泡劑，如含硅酮化合物能通過釋放膜中的氧氣而得到更為平滑的膜表面；以及熱固性凝膠，如果膠、角叉菜膠和明膠，它們有助于保持組分的分散。
各種可加入本發明組合物的添加劑可提供許多不同作用。添加劑類型的例子包括賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、穩定劑、發泡劑、色素、著色劑、填料、填充劑、甜味劑、香精、香味劑、釋放改進劑、佐劑、增塑劑、流動加速劑、脫模劑、多元醇、成粒劑、稀釋劑、粘合劑、緩沖劑、吸附劑、助流劑、膠粘劑、抗粘附劑、酸化劑、軟化劑、樹脂、緩和劑、溶劑、表面活性劑、乳化劑、彈性體以及它們的混合物。這些添加劑可與活性成分一起加入。
有用的添加劑包括，例如明膠，植物蛋白如葵花蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分離物、血液蛋白、蛋蛋白，丙烯酸化的蛋白質，水溶性多糖如藻酸鹽、角叉菜膠、瓜爾膠、瓊脂-瓊脂、黃原膠、結冷膠、阿拉伯膠以及有關的樹膠(印度膠、卡拉牙膠、黃蓍膠(gum tragancanth))，果膠，水溶性纖維素衍生物烷基纖維素、羥烷基纖維素和羥烷基烷基纖維素，如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基乙基纖維素，纖維素酯和羥烷基纖維素酯，如醋酞纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羧烷基纖維素，羧烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素酯，如羧甲基纖維素以及它們的堿金屬鹽；水溶性合成聚合物如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；同樣適用的有鄰苯二甲酸化明膠、明膠琥珀酸酯、交聯明膠、紫膠、淀粉的水溶性化學衍生物、陽離子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯處理，例如，如果需要可將叔氨基或季氨基(如二乙氨乙基)季銨化；以及其它較小的聚合物。
這些增量劑可任選以所需量加入，以所有組分的總重量計，優選加入多至約80％，宜約3％-50％，更宜為3％-20％。
其它添加劑可以是無機填料，如鎂鋁、硅、鈦等的氧化物，以所有組分的重量計，其濃度范圍宜為約0.02％至約3重量％，優選約0.02％至約1％。
添加劑的其它實施例有增塑劑，包括聚氧化烯，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇，低分子量的有機增塑劑，如甘油、一乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯、甘油三醋酸酯、聚山梨酯、十六烷醇、丙二醇、山梨醇、二乙基磺基丁二酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯等，以所有組分的重量計，其加入濃度為從約0.5％至約30％，宜為從約0.5％至約20％。
為改善淀粉物質的流動特性，還可以在化合物中加入例如動物或植物脂肪，最好是它們的氫化形式，尤其是在室溫下是固體的脂肪。這些脂肪的熔點最好為50℃或更高。優選C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的甘油三酯。可單獨加入這些脂肪，無需其它增量劑或增塑劑，優選單獨加入或與甘油一酯和/或甘油二酯或磷脂，尤其是卵磷脂一起加入。所述甘油一酯和甘油二酯最好衍生自上述類型的脂肪，即含有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸。
所用脂肪、甘油一酯、甘油二酯和/或卵磷脂的總量最多占組合物總重量的約5％，優選約0.5％至約2重量％。
還可以加入二氧化硅、硅酸鈣或二氧化鈦，其濃度占組合物總重量的約0.02％至約1重量％。這些化合物的作用是質地調理劑。
這些添加劑以足以實現其預定目的的量使用。通常，這些添加劑的某種組合將改變活性成分的總體釋放模式可用來改進，即阻止或加快釋放。
卵磷脂是一種可用于本發明的表面活性制劑。原料中卵磷脂的含量約為0.25％至約2.00重量％。其它表面活性制劑，即表面活性劑，包括但不限于十六烷醇、月桂基硫酸鈉、SpansTM和TweensTM(購自ICI Americas，Inc)。乙氧基化的油，包括乙氧基化蓖麻油，如CremophorEL(購自BASF)，也有用。CarbowaxTM是另一種在本發明中非常有用的改性劑。TweensTM或表面活性劑的組合可用來獲得所需的親水-親脂平衡(“HLB”)。然而，本發明不要求使用表面活性劑，本發明的膜或成膜組合物可以基本上不含表面活性劑而仍可以提供本發明所需的均一性特征。
當確定其它能增強本發明的制造方法和產品的改性劑時，申請人打算將所有這種額外的改性劑都包括在本文所要求的本發明的范圍之內。
其它成分包括粘合劑，它可使膜容易形成和具有通用品質。粘合劑的非限制性的例子包括淀粉、預膠凝淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯酰胺、聚乙烯噁唑烷酮(polyvinyloxoazolidone)和聚乙烯醇。
其它潛在的添加劑包括增溶劑，例如與活性組分形成包涵化合物物的物質。這些藥劑在提高非常難溶和/或不穩定的活性物質的性質上是非常有用的。通常，這些物質是環形分子，含有疏水的內腔和親水的外部。不溶和/或不穩定的活性物質可裝入疏水內腔，從而產生溶于水的包涵復合物。因此，包絡復合物的形成使得非常難溶和/或不穩定的活性物質溶于水。這些藥劑的特別有用的例子是環糊精，它是衍生自淀粉的環狀糖類。然而，其它類似的物質也被認為在本領域范圍內。
形成膜本發明的膜必須在干燥之前形成薄片。將所需組分混合成含有聚合物、水、活性成分以及其它所需組分的多組分基質后，可通過此領域已知的任何方法，如擠出、涂布、鋪展、鑄造或拉伸多組分基質，將此混合物制成薄片或膜。如果需要多層膜，可通過共擠出一種以上相同或不同組成的組分混合物來實現。多層膜也可通過在已經形成的膜層上涂布、鋪展或鑄造混合物來實現。
盡管可采用多種不同的成膜技術，較為理想的是選擇一種可提供柔性膜的方法，如逆向滾動涂布。膜的柔性使得膜片能夠被卷起和運輸以供保存，然后切割成單一劑型。理想的是，該膜是自承重的，或者換句話說能夠在沒有獨立支撐的條件下維持其完整性和結構。此外，本發明膜可選自可食用或可消化的材料。
出于形成本發明的膜的目的，涂布法或鑄造法特別有效。具體的例子包括逆向滾動涂布、凹槽涂布、浸涂、計量桿或Meyer棒涂布、狹縫模頭涂布(slot die coating)或擠出涂布、縫隙或輥襯刮刀涂布、氣刀刮涂、幕涂或它們的組合，尤其是當需要多層膜時。
滾動涂布，或更具體說是逆向滾動涂布，是形成本發明所述膜時特別需要的。這種方法使所得膜具有極好的控制性和均一性，這是本發明所需要的。在該方法中，涂布材料通過上計量輥和其下的涂布輥之間精確設置的縫隙被定量施加到涂布輥上。當涂料通過圍繞相鄰于涂布輥的支承輥時，從涂布輥轉移到底材上。三輥法和四輥法都是常用的。
凹槽滾動涂布法依靠在涂料浴中運轉的刻花輥，涂布材料填充了該輥上的刻花點或線條。輥上過量的涂料用刮刀刮去，然后當涂料通過刻花輥和壓力輥之間時被涂到基底上。
槽輥轉移是常用的，其中涂料在轉移到底材之前被涂到中間輥上。
在簡單的浸涂法中，將底材浸入涂料浴中，涂料通常粘度低，使得取出底材時涂料可流回浴中。
在計量桿涂布法中，過量的涂料通過浴輥(bath roller)時被涂布到底材上。線繞計量桿，有時也稱為Meyer棒，可使所需量的涂料保留在底材上。該所需量由計量桿上所用線圈的直徑確定。
在狹縫模頭涂布法中，涂料在重力或壓力作用下通過狹縫擠出到底材上。如果涂料是100％的固體，該方法被稱為“擠出”，這種情況下，線性速度通常比擠出速度快很多。這使得涂層比狹縫的寬度薄很多。
對于形成含有PEO聚合物組分的膜組合物來說，使用擠出法是特別理想的。這些組合物含有PEO或混合在聚合物組分中的PEO，可以是基本不加入增塑劑、和/或表面活性劑、和多元醇。組合物在低于約90℃的加工溫度下擠出成為薄片。可將膜組合物擠壓通過輥子或模具進行擠壓，以獲得均勻基質。然后用本領域普通技術人員已知的任何機制冷卻擠出的膜組合物。例如，可使用冷卻輥、空氣冷卻床、或水冷床。冷卻步驟對于這些膜組合物來說特別理想，因為PEO傾向于保持熱量。
縫隙涂布法或輥襯刀涂布法依賴于將涂料施加到底材上，底材隨后通過“刀”和支承輥之間的“縫隙”。隨著涂料和底材的通過，多余的涂料被刮去。
氣刀刮涂法中，涂料被施加到底材上，過量的涂料通過空氣刀的強噴氣被“吹掉”。這種方法可用于水性涂料。
在落幕涂法中，涂料池的底部有一狹縫使涂料像幕布一樣連續落入兩個傳送帶之間的縫隙中。使需要涂布的物體以控制的速度沿傳送帶通過，如此在其上表面接受涂料。
干燥膜就保持膜組合物的均一性而言，干燥步驟也是一個起作用的因素。在不存在粘度增加的組合物或粘度受到控制的組合物(例如通過選擇聚合物)的情況下，當膜內的組分凝聚或成團趨勢增加時，受控干燥方法就特別重要。另一種不需要采用受控干燥方法而能形成含有精確劑量(活性成分)的膜的方法是在預定的孔上鑄造膜。用這種方法，盡管組分可能凝聚，但這不會導致活性成分遷移到相鄰的劑型中，因為每個孔本身限定了該劑量單位。
當需要受控的干燥或迅速干燥方法時，這可通過各種方法。可采用的各種方法包括需要加熱的方法從膜中除去液相載體，其方式使所得濕膜維持均一性，或者更具體地說不會自凝聚成不一致的均勻度。
理想的是，從膜底部到膜頂部使膜干燥。理想的是，在形成固體、粘彈性結構的最初凝固期間膜頂部最好基本上沒有氣流。這可發生在最初的幾分鐘內發生，例如干燥過程最初的約0.5-4.0分鐘。以這種方式控制干燥可防止常規干燥方法導致的膜頂面破壞和再形成。這可通過形成膜并將其置于具有頂面和底面的表面的上側來實現。然后，開始對膜底面加熱以提供蒸發或除去液相載體所需的能量。與空氣干燥的膜或用常規干燥方法干燥的膜相比，用這種方式干燥的膜能更快更均勻地干燥。與先從頂部和邊緣開始干燥的空氣干燥的膜相反，底部加熱干燥膜的同時也從中間和邊緣干燥。這也可防止用常規方法干燥膜時發生的組分沉淀。
膜的干燥溫度約為100℃或更低，宜約90℃或更低，最好是80℃或更低。
控制干燥過程的另一方法，可單獨使用或與上述其它受控方法聯合使用，包括控制并改變用來干燥膜的干燥設備內的濕度。用這種方法可以避免膜頂表面的過早干燥。
此外，還發現可適當控制干燥時間的長短，即與諸組分尤其是調味油和藥物的熱敏感性和揮發性相平衡。可使熱能、溫度以及傳送帶的長度和速度相平衡成與這種活性成分相適應，從而使最終膜中活性成分的損失、降解或失效減至最小。
合適的干燥方法的具體例子是Magoon描述的方法。Magoon特別提到了干燥果醬的方法。然而，本發明者已用這種方法來制造薄膜。
Magoon的方法和設備是基于水的一種令人感興趣特性。盡管水通過傳導和對流在其內部和向其周圍傳遞能量，但水僅在水內部和向水輻射能量。因此，Magoon的設備包括一放置有果醬的表面，該表面可透過紅外線輻射。該表面的下側與控溫水浴接觸。水浴溫度最好控制在略低于水沸點的溫度。當將濕的果醬放置在該裝置表面上時，這便產生了“折射窗(refractancewindow)”。這意味著紅外線能量僅在果醬占據的表面區域被允許輻射通過該表面，且只到果醬干燥為止。Magoon的設備使本發明的膜在有效干燥時間內減少了膜組分的凝聚。
控制干燥過程的另一種方法涉及區域干燥法。區域干燥裝置可包括皮帶干燥隧道，該隧道中有一個或多個干燥區域。每個干燥區域的條件可不同，例如，可選擇不同的溫度和濕度。可能需要依次排列這些區域，以提供逐級干燥作用。
理想的區域干燥傳送帶的速度是連續的。另外，可以在干燥過程的特定階段改變速度，以增加或減少膜與所需區域條件的接觸。不論連續或改變，區域干燥法干燥的膜表面不起皮。
根據圖35所示的區域干燥設備100的實施例，膜110可送入傳送皮帶120，它攜帶薄膜通過不同的干燥區域。膜通過的第一個干燥區域101可以是溫熱濕潤區域。第二個區域102可以更熱更干，而第三個區域103也可以是熱和干燥的。這些不同的區域可以是連續，或可以交替，它們可以分開，如圖36中的區域干燥裝置200所示。本發明的區域干燥裝置不限于三個干燥區域。如需要，可使膜以通過更少或額外的熱和濕度水平不同的干燥區域以產生本發明的受控干燥效果。
為了進一步控制溫度和濕度，干燥區域可以包括額外的氣體條件，例如惰性氣體。該區域干燥裝置在區域干燥過程還可以包括額外的過程，例如噴霧和層壓過程，只要能維持本發明的受控干燥。
膜最初的厚度可為約500-1,500微米，或約20-60密耳，當干燥后其厚度從約3-250微米，或約0.1-10密耳。理想的是，干燥膜的厚度約2-8密耳，更宜從約3-6密耳。
檢測膜的均勻性在膜制造過程中，測試本發明膜的化學和物理均勻性是理想的。具體說，可以取下膜樣品，測試各樣品之間膜組分的均一性。還可檢查膜厚度和整體外觀是否均一。均勻的膜是理想的，對于含有藥物活性成分的膜來說出于安全和效力考慮，特別是如此。
本發明測試均一性的一種方法是傳送膜通過制檢過程。該過程包括對膜進行干燥，將膜分成單一劑量單位，和/或包裝該劑量等。當膜傳送通過該制檢過程，例如在傳送帶裝置上時，沿膜的寬度切成至少一個部分。該至少一個部分具有與膜其它部分分離的對端。例如，如果膜是一卷，可以被切割成獨立的小卷。可用各種方法切割膜，例如用刀、剃刀、激光或任何其它切割膜的合適方法來實現。
然后可對切下的膜進行采樣，取下每個部分對端的小片，而不破壞中間部分。保持中間部分完整使得膜的大部分能夠通過該制檢過程，而不破壞薄膜的均一性，在膜中產生取樣造成的缺口。因此，隨著膜被進一步加工，例如被包裝，可減少劑量損失的擔憂。另外，在整個過程中維持切下部分或小卷的完整性，有助于減少膜進一步加工或包裝中，由于錯誤控制問題，例如因注意到丟失片段而導致警報停止，從而中斷加工的可能性。
從膜的部分取下末端片段或采樣區域后，可測試樣品之間組分含量的均一性。可使用任何常規的檢測和測試膜片的方法，例如目測、使用分析儀器、和本領域技術人員已知的其它合適方法。如果測試結果顯示膜樣品之間不均勻，可修改該制檢過程。由于可在完成整個制造過程完成之前改變該過程，因此可節約時間和支出。例如，可改變干燥條件、混合條件、組成成分和/或膜粘性。改變干燥條件可涉及改變溫度、干燥時間、水分含量和烘干機位置等。
此外，理想的是可以在整個制造過程中重復采樣和測試步驟。在多個間隔時間測試可確保連續制造均勻劑量的膜。可在任何階段修改該過程以盡可能減小樣品之間的不均一性。
薄膜的用途本發明的薄膜能很好地適合多種用途。膜組分的高度均一性使它們特別適合摻入藥物。此外，用于構成膜的聚合物可經過選擇以使膜具有一定的崩解時間。膜崩解時間的變化或延長可實現都對活性成分釋放速度的控制，可考慮將其用于緩釋輸送系統。此外，該膜可用于將活性成分給予身體表面任何部位，尤其是含有粘膜的表面，如口腔、肛門、陰道、眼、創口表面，可用于皮膚表面或體內，如在手術過程中，以及類似的表面。
該膜可用來經口施用活性成分。這可通過制造上述膜并將其置于哺乳動物口腔來實現。可制造這種膜并將其附著于使用(即置于口腔)前除去的第二層或支承層上。可使用粘合劑將膜附著于支承材料或背襯材料上，可以是此領域已知的任何材料，優選非水溶性材料。如果使用了粘合劑，它最好是可消化而不會改變活性成分性質的食物級粘合劑。粘膜粘附性組合物尤其有用。多數情況下，這種膜組合物本身就是粘膜粘附性的。
該膜可施加到哺乳動物的舌下或舌上。如果有必要，與舌形狀相應的特定的膜形狀是優選的。因此，可將該膜切割成一定的形狀，其中，與舌背面相對應的膜的邊長比與舌前面相對應的邊要長。具體地說，所需的形狀可以是三角形或梯形。理想的是，該膜將粘附到口腔以防它從口腔中排出，并在膜溶解時使更多的活性成分進入口腔。
本發明的膜的另一用途利用了遇到液體時該膜易于迅速溶解的優點。通過按照本發明的方法制造膜，將其置于液體中并使其溶解，可以使活性成分進入液體。這可用來制造活性成分的液體劑型，或對飲料進行調味。
本發明的膜最好包裝在密封的、防氣和防濕的包裝內，以保護活性成分免遭氧化、水解、揮發以及與環境相互作用。參見圖1，一個包裝好的藥物劑量單位10，包括分開包裹在袋中或在箔片和/或塑料層壓片14之間的各個膜12。如圖2所示，袋10，10’可用可撕開的或打孔的連接線16連接在一起。袋10、10’可包裝成圖5所示的卷形，或如圖3所示疊放，并在圖4所示的分裝盒18內出售。該分裝盒可包含足量的通常用于預定療法的處方藥物，但由于膜和包裝較薄，比傳統上用來裝藥片、膠囊和液體的瓶子更小更方便。此外，本發明的膜在與唾液或粘膜區域接觸后立即溶解，這就不需要用水將藥物洗下。
理想的是，可根據處方或療法將一系列這種單位劑量的膜包裝在一起，例如，10-90天的用量，這取決于具體的治療方法。單個膜可包裝在背襯上。在使用時揭去背襯。
下面的實施例更充分顯示了本發明的特征和優點，這些實施例只是為了舉例，而不是以任何方式限制本發明的范圍。
實施例實施例A-I用表1所述的劑量制造本發明的水溶性薄膜組合物。
表1

1獲自ICI Americas2獲自OSI3獲自Pfizer，Inc.，包括麝香草酚(0.064％)、桉樹腦(0.092％)、水楊酸甲酯(0.060％)、薄荷腦(0.042％)、水(至多72.8％)、乙醇(26.9％)、苯甲酸、波洛沙姆(poloxamer)407、苯甲酸鈉和焦糖色4獲自Grain Processing Corporation，名為Pure Cote B7925獲自Schering Corporation，名為Claritin6獲自日本的Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.
將本發明組合物A-I的成分通過攪拌混合，直到形成均勻的混合物。然后通過逆向滾動涂布使組合物形成膜。然后將這些膜在紅外線可穿透表面的上面干燥，該膜的下面與約99℃的熱水浴接觸。膜上部不存在外部熱空氣流。膜在約4-6分鐘內被干燥至水分含量低于約6重量％。所述膜是有柔性的、自承重的，并能提供膜內組分的均勻分布。
組分在膜內的均勻分布可通過肉眼或略微放大下檢驗得到。通過觀察膜可見，它們基本上沒有凝聚，即載體和活性成分基本留在原位并且基本上不從膜的一個部位移動到另一個部位。因此，所述膜的任何部分中活性成分的量基本上沒有差異。
可先將膜切割成單一的劑型來測定均一性。從上述本發明組合物(E)的膜上隨機部位切下25個大小基本上相同的劑型。從中隨機選擇8份劑型并累加稱重。8份隨機選擇的劑型的累加重量如下表2所示表2

每個劑量都是0.04克，這顯示組分在膜內的分布是一致且均勻的。這是根據每種組分都有唯一密度這一簡單原理。因此，當如本發明這樣，以均勻的方式將密度不同的諸組分混入膜時，尺寸基本上相等的相同膜的各個劑型將含有同樣的物質。
另一種測定活性成分均一性的方法是將膜切成單個劑量。然后將所述單個劑量溶解并檢測特定大小的膜中活性成分的量。這證明，從同一膜不同部位切下的大小基本上相同的膜含有基本上相同量的活性成分。
當將本發明組合物A-H形成的膜置于舌上時，它們迅速溶解、釋放出活性成分。同樣，當它們被放入水中時，該膜迅速溶解，當所選的活性成分是香精時便提供了經過調味的飲料。
實施例J-L用大致如表3所示的劑量制備的薄膜，具有受控的降解時間，并含有水溶性和水不溶性聚合物以及能控制活性成分釋放的水溶性膜的組合。
表3

1獲自ICI Americas2獲自FMC的30重量％的乙基纖維素水分散體將本發明組合物J-L的諸組分相混合并用上述制備本發明組合物A-I的方法將其制成膜。這些膜也是柔性、能自承重的，并因活性組分的均勻分布可提供精確劑量。
用本發明組合物J-L制造的膜的均一性也可通過觀察單個劑量膜的重量，或如上所述通過溶解所述膜并測定活性成分的量來測定。
實施例M-O另一種制備能提供精確劑量的膜的方法可用于本發明組合物A-I中的任一種。該方法首先從通過攪拌混合各成分開始。然后將各成分的混合物分裝到各孔或模子中。在這種方法中，分開的孔可防止干燥過程中組分的凝聚。
表4

1獲自Dow Chemical Co.，名為Methocel K352獲自ICI Americas3獲自Grain Processing Corporation，名為Pure Cote B7924獲自McCormick5獲自Bestfoods，Inc.，名為Karo Syrup將上表4中的成分混合在一起，并通過將這些成分的混合物鑄造到玻璃表面上并對玻璃底面加熱來形成膜。這樣得到了本發明的組合物M-O。
在干燥之前和之后檢測組合物M形成的膜，以了解紅色染料造成的陰影的差異。在陽光下和通過白熾燈光檢測該膜。未觀察到顏色的陰影或強度有差異。
對組合物M形成的膜的其它檢測包括檢測與濃度直接有關的吸光值。將膜切成1.0英寸×0.75英寸的區段，對它們連續編號。將從切下的區段刮取的約40毫克物質溶于約10毫升蒸餾水中，然后定量轉移到25毫升容量瓶并定容。將溶液離心后在203-1200nm之間以3nm的間隔進行掃描。最大吸收頻率出現在530nm處。然后以較高RPM重新離心該該溶液(相同時間)并重新掃描，證明透射百分率或頻率沒有變化。
稱取重量為0.1毫克的每區段，將其溶于10毫升蒸餾水并定量轉移到25毫升的容量瓶，用蒸餾水定容。然后如上所述離心每區段形成的溶液，然后掃描，先掃描203-1200nm，然后只掃描500-550nm，掃描速度為1nm。記錄值為最低波長，通常是530nm的透射百分率。
吸收值見下表5表5

*區段8丟失總的平均吸光值為1.724。在被測的15個區段中，最高值和最低值之間的差異為0.073單位，或為平均值的4％。由于吸光值與每區段內染料的濃度直接成正比，這顯示染料在組合物內的均一性受到極好控制。
本發明組合物N形成的膜提供了一種很柔韌的膜。這種膜能夠被拉伸并顯示了非常高的拉伸強度。
形成本發明組合物0的膜后，通過用剃刀迅速剝離一段玻璃將該膜從玻璃上取下。這樣得到了非常緊密纏繞的“牙簽樣”劑型。每個劑型的重量都是0.02克。這證實了劑型的均一性以及該膜優良的自承重性能。
實施例P-W制備了組合物P-W以證明在制造本發明的膜所涉及的各種條件之間的相互作用。將下表6所示的成分混合，并用下表7所列的工藝參數在6m的烘道將其制成膜，設計的該烘道包括從底部干燥膜。每個實施例表明了不同的成分配方和加工技術對所得膜產品的影響。
表6

表7


1第一加熱器部分(3m)2第二加熱器部分(3m)表7(續)


1第一加熱器部分(3m)2第二加熱器部分(3m)在表7中，每個工藝參數都會造成不同的膜性質。膜厚度是指逆向滾動涂布設備中刮刀和滾筒之間的距離。底速度和頂速度分別指膜底面和頂面的氣流速度。膜重是100cm2的底材和膜圓形部分的重量。
組合物P-R顯示的粘彈性性質對將膜組分混合物涂布到底材上形成膜的能力有所影響。組合物P顯示了粘彈性性質。濕膜不平整、涂層不均勻且膜不干燥。在組合物Q中，使用與P基本相同的配方但不含黃原膠。這種產品涂布的底材由于濕膜粘彈性性質的變化而不平整。組合物R是用基本上相同的配方制造的，但加入了組合物P一半量的黃原膠。這種配方提供的組合物可均勻涂布。組合物P-Q證明了合適的配方對于膜基質能夠適應特定涂布技術的能力的重要性。
用組合物S制造的膜在膜中含有大量空氣。盡管如表7所示，涂層厚度不同，但干燥的膜厚度相同顯示了這一點。膜的顯微檢查揭示膜中存在大量氣泡。為不使空氣混入膜中，在混合過程中必須小心以避免夾雜空氣。
組合物T的溶劑變為60/40水/乙醇。將組合物T緩慢攪拌45分鐘以除去混合物中的氣泡。膜產品T1和T2的干重與T1至T2固體增量相一致。膜干燥快得多，其水分含量小于5％。由于組合物T中各成分的特殊組合，用部分乙醇代替部分水能使該膜干得更快。緩慢攪拌的結果是從膜中排除了空氣，這有利于最終膜產品的均一性和較快的干燥時間。
組合物U中僅用水作為溶劑。U1-U3干重的變化與涂層厚度的變化相一致，表明沒有氣泡存在。然而，與組合物T形成的膜不同，在這些膜離開烤箱時含有20％的水分，組合物T中含有部分乙醇而能更充分地干燥。
在組合物V1和V2中增加了固體的量同時減少了水含量。由于固體增加，其干重大于U1-U3，然而，與組合物U類似，該膜在離開烤箱時仍含有20％的水分。
降低組合物V3的涂布線性速度，以防止暴露的膜上表面過早干燥。該膜產品干燥至含6％的水分。
盡管增加固體的量可增加膜重，但這樣就需要較長的干燥時間。這是由于膜的封閉表面不利于水分的除去。因此，對組合物W1-W3而言，干燥器最初3m部分的溫度降低。這樣防止了膜上表面的過早干燥。即使是在膜較厚時，甚至以較快的涂布線性速度也能將膜干燥至5％的水分。
實施例X-AA表8


用Glatt涂布機以Eudragit E-100聚甲基丙烯酸酯聚合物作為涂料涂布表8的組合物X、Y和Z以掩蔽其味道。涂層以20％的含量噴涂。因此，用10mg藥物可得到12.5mg最終的干燥產品。
將不含藥物添加劑的基礎制劑小心的混合不要摻入空氣。初步混合之后將該制劑緩慢攪拌30分鐘以除去空氣。在此期間稱取并準備將藥物加入此基礎混合物。
對于組合物X，邊攪拌邊在此混合物中緩慢加入氯雷他定(含80％藥物)。5分鐘后，將所有混合物加入到三滾動涂布布機(逆向滾動式涂布機)的盤中，涂布厚度設為30微米。
底部溫度設為90℃，頂部無加熱或無空氣，底部空氣流速設為40米/秒，線性速度設為1.3米/分鐘。膜的總干燥時間為4.6分鐘。
液體的涂布厚度為30微米，在烤箱中干燥不到5分鐘。所得的膜有柔性，一片1″×.75″的膜重70毫克，其中含有10毫克氯雷他定。
對組合物Y和Z，Zomig和Paxil，分別重復該實驗。制得的柔性膜的目標重量分別為70毫克含5毫克Zomig和70毫克含10毫克Paxil。
產品是甜的，沒有任何顯著的藥味。
將組合物AA的成分混合以減少夾雜在流體基質中的空氣。混合之后，用Eudragit E-100以80％活性成分20％涂料的含量涂布45克氯雷他定，攪拌中緩慢加入該混合物，直到藥物均勻分布，時間約為5分鐘。然后將此液體置于3滾動涂布布機(逆向滾動式涂布機)以1.3米/分鐘的線性速度以30微米的厚度涂布。烤箱溫度設為90℃，僅對底部施加空氣和熱，空氣流速設為40米/秒。干燥的膜厚0.005英寸(5密耳)，切成1”×0.75”的片，每片重70毫克±0.7毫克，顯示了膜的組合物均一性。該膜是有柔性的，含有5％的水分，沒有氣泡，在光學顯微鏡下觀察到藥物均勻分布，膜片重量基本相同也證明了這一點。
實施例BA-BI加入防泡劑/消泡劑(即西甲硅油)制得了一種膜，不僅提供了大大減少或消除了膜產品內氣泡的均勻膜，而且提供了其它優點。這種膜具有更理想的感官特性。這種膜具有改進的質地，不太像紙，可為消費者提供更好的口感。
制備了表9的組合物(包括在本發明組合物BA-BG中加入西甲硅油)，并在真空下攪拌以除去氣泡。
所得未經切割的本發明組合物BA-BG的膜顯示了均一性，尤其是不溶性活性成分的含量的均一性，從該膜切下的3/4″×1″(5密耳)的單位劑量也是如此。還觀察到本發明組合物膜具有平滑的表面，沒有氣泡。用西甲硅油含量明顯較高的本發明組合物BF-BG也得到了非常均勻的膜，但與本發明組合物BA-BE相比沒有顯著改善。
相反，觀察到對比例BH-BI的表面較粗糙，所得膜中夾雜有氣泡，質地和成分的分布較不均勻。
表9

1獲自ICI Americas
2獲自OSI3獲自Pfizer，Inc.，包括麝香草酚(0.064％)、桉樹腦(0.092％)、水楊酸甲酯(0.060％)、薄荷腦(0.042％)、水(至多72.8％)、乙醇(26.9％)、苯甲酸、波洛沙姆407、苯甲酸鈉和焦糖色4獲自Grain Processing Corporation，名為Pure Cote B7925獲自Schering Corporation，名為Claritin5獲自日本的Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.
實施例CA-CC本發明的以下實施例描述了使用乙氧基化的蓖麻油作為表面活性劑、或者不含表面活性劑、增塑劑和/或多元醇的膜和成膜組合物。理想的是，本發明的膜或成膜組合物基本上不含表面活性劑。然而，本發明的膜或成膜組合物最好被配制成基本上不含表面活性劑。此外，本發明的膜或成膜組合物最好被配制成基本上不含增塑劑。再者，本發明的膜或成膜組合物最好被配制成基本上不含多元醇。此外，本發明的膜或成膜組合物最好被配制成基本不含表面活性劑和增塑劑。此外，本發明的膜或成膜組合物最好被配制成基本不含表面活性劑、增塑劑和多元醇。
表10


1獲自Grain Processing Corporation，名為Pure Cote B7922乙氧基化的蓖麻油，CremophorEL，獲自BASF3丙二醇4硅酮乳液在上述成分中加入30％-70％的水攪拌直到聚合物完全水合，這需要45分鐘。然后將混合物置于真空下以排除夾雜的空氣。以穩定的方式施加真空，從500mm開始，最高到760mm，時間為45分鐘。
真空消除后，用200微米的螺旋繞線棒(spiral wound rod)和101型K可控涂布機(RK Print Coat Inst.Ltd.)將6克液體加到涂布紙上。在其上施加涂料的紙底材是硅酮涂布的紙。然后將涂布的紙在90℃干燥直到保留約5％的水分。制劑被涂布并干燥成約60微米厚的膜，并迅速溶解在口中。
表11

1獲自Grain Processing Corporation，名為Pure Cote B7922丙二醇3聚二甲基硅氧烷乳液4作為模擬藥物加入上述成分以40％的比例加入水中，直到制得均勻的懸浮液。施加20分鐘真空，從500mmHg開始，以660mmHg結束，直到所有空氣都從懸浮液中除去。按上面試驗中的方法制造膜。用液體涂布的硅酮從底材上剝離并干燥成均勻的柔性膜。該膜通過180°彎曲試驗未斷裂，并可在口中溶解。
表12

1聚二甲基硅氧烷乳液2獲自Virginia，Dave的Prosweet3作為模擬藥物加入在上述成分中加入30％-70％的水并攪拌直到聚合物完全水合，耗時20分鐘。然后將混合物置于真空下以排除夾雜的空氣。以穩定的方式施加真空，最高760mm，時間為35分鐘。
真空消除后，用350微米的光滑棒(smooth bar)和101型K可控涂布機(RK Print Coat Inst.Ltd.)將液體加到涂布紙上。在其上施加涂料的紙底材是硅酮涂布的紙。然后將該涂布的紙90℃干燥直到保留約4％的水分。將該制劑涂布并干燥成膜。該膜具有可接受的味道在口中能迅速溶解。掩味香精是一種能影響味覺受體使該受體不能識別不同的(通常是不好的)味道的成分。該膜通過180°彎曲試驗未斷裂，可在口中溶解。
實施例CD本發明的以下實施例描述了采用能掩蓋口味的藥物活性制劑并含有香精和掩味助劑的膜和成膜組合物。掩味香精是一種能影響味覺受體使該受體不能識別不同的(通常是不好的)味道的成分。
表13

1Sucralose，獲自McNeil Nutritionals2Magna Sweet，獲自Mafco Worldwide Corp.
3Gutte Enteric，包衣的對乙酰氨基酚，Gatte，LLC除藥物活性制劑和香精外，將上述成分加入35克水中攪拌直到聚合物完全水合，耗時約20分鐘。加入食用色素(7滴紅色食用色素和1滴黃色食用色素)。然后將該混合物置于真空下以排除夾雜的空氣。以穩定的方式施加真空，從500mmHg開始，最高到760mmHg，時間約為10-20分鐘。在混合物中加入掩味的對乙酰氨基酚在真空下攪拌約4分鐘。然后在該混合物中加入香精真空下攪拌約4分鐘。
真空消除后，用350微米的光滑棒將該液體加到涂布紙上。在其上施加涂料的紙底材是硅酮涂布的紙。然后將涂布的紙90℃干燥約11分鐘直到保留約3％的水分。
涂布制劑并干燥成膜。該膜具有可接受的味道并在口中能快速溶解。該膜在直立時不會卷曲。該膜通過180°彎曲試驗未斷裂，可在口中溶解。
實施例CE-CF用表14所述的量制造了本發明的薄膜組合物。
表14

1獲自Cargill Inc。
2獲自Sentry3獲自Amarillo Biosciences Inc.
將上述成分通過攪拌混合直到形成均勻的混合物。干燥之前膜組合物中存在足量的水，即q.s.，其范圍可約200-1000g。該組合物中所含的牛提取蛋白質是一種熱敏感蛋白質。混合后，用帶有250微米光滑棒的K-可控涂布機在剝離紙上將組合物制成膜。
在實施例CE中，膜隨后在約80℃的烤箱內干燥約6分鐘。該膜被干燥至含有約4.3％的水分。在實施例CF中，膜在約60℃的烤箱內干燥約10分鐘。該膜被干燥至含有約5.06％的水分。干燥之后，對含在膜內的牛提取物蛋白質進行測試以確定其是否基本上保留了活性。為測試活性，將該實施例的單位劑量膜片給予某人吞食該劑量后，測定此人血液中的微量成分。結果列于本文參考資料的附錄A中，繪制成圖32。證明實施例CE和CF的最終的干燥的膜產品中的蛋白質幾乎100％都具有活性。因此，熱敏感活性成分在干燥過程中基本沒有降解或變性。
實施例CG-CI實施例CG用表15所述的用量制備了本發明的薄膜組合物。
表15

1獲自McNeil Nutritional2獲自Mafco Worldwide Corp.
3獲自Virginia Dare4獲自Sentry將上述CG列出的成分通過攪拌混合，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機在剝離紙上鑄造兩層膜。然后按照常規干燥技術而不是本發明的均勻干燥法將膜完全干燥。一層膜在80℃的烤箱內在金屬絲架(wire rack)上干燥9分鐘。第二層膜在80℃的烤箱內在金屬絲網(wire screen)上干燥9分鐘。這兩膜都干燥至含有約2.4％的水分。
干燥后所得干燥的膜都顯示有金屬絲架和金屬絲網的印跡。這些形狀包括常用于此干燥方法的金屬絲圈支承物的印跡。由于沒有均勻的熱擴散，支承的金屬絲圈在與底料接觸點上傳熱更強，導致這些點的蒸發增加。這造成更加劇烈的混合，從而將更多的顆粒拉向該接觸點。結果使接觸點的顆粒密度增加出現凝聚。
使用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機在剝離紙上將該溶液再鑄造兩層膜。然后用本發明的方法在如上所述相同的時間和溫度條件下干燥薄膜。具體說，一層膜在80℃的熱空氣干燥爐內在襯有均勻分散熱量的爐濾片的盤上干燥9分鐘。該膜干燥至含有約1.89％的水分。得到的膜沒有條紋，是均勻的。由于在整張膜中熱擴散均勻，沒產生顆粒凝聚。
實施例CH將表15中所列出的CH成分通過攪拌混合，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機在剝離紙上鑄造三層膜。這些膜在80℃熱空氣干燥爐內襯有均勻分散熱量的爐濾片的盤上干燥9分鐘。將膜干燥至含有約2.20％的水分。如圖17所示，干燥的膜200沒有條紋，是均勻的，即沒有顆粒凝聚。活性成分顆粒在干燥的膜中看來是完整的。這些膜顯示出足夠的強度，通過180°彎曲試驗(其中用壓力將膜對半折疊)而沒有斷裂。
用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機在剝離紙上將所述混合液再鑄造三層膜。這些膜在80℃熱空氣干燥爐內用常規的頂部和底部干燥裝置干燥9分鐘。兩層膜在金屬絲架上干燥，第三層在金屬絲網上干燥。將所有的膜干燥至含有約2.65％的水分。由于實施例CG所述的原因，干燥的膜都顯示有金屬絲架和金屬絲網的印跡。
更具體說，干燥的薄膜100顯示有線形和菱形的顆粒凝聚110，如圖9-16所示。這些形狀包括用于干燥方法中的金屬絲圈支撐物的印跡，顯示在常規的頂部和底部干燥中發生的熱傳遞不均勻性。如上所討論的，支承物金屬絲圈在與底料接觸的點上傳熱更強，導致這些點的蒸發增加。這造成更加劇烈的混合，從而將更多的顆粒拉向接觸點。致使接觸點的顆粒密度增加，如圖9-16所示。
此外，該干燥方法并不破壞該實施例的膜中所含的脂肪包裹的美沙芬顆粒。圖28-31描述了在任何處理之前的脂肪包裹的美沙芬顆粒500，特別注意它們近乎圓形。在接觸80℃干燥條件9分鐘后，發現裹有脂肪的藥物顆粒500在膜內仍然保持完整，即保持其圓形，如圖18-25所示。雖然這些活性顆粒接觸可能有害的溫度，但它們并沒有降解。相反，置于蒸發皿中在熱空氣干燥爐中80℃加熱9分鐘的裹有脂肪的美沙芬顆粒基本都降解了。如圖26和27所見，裹有脂肪的美沙芬顆粒在接觸后呈現完全融化。
實施例CI用表16所述的量制備了本發明的薄膜組合物。
表16

1獲自McNeil Nutritional2掩味劑，獲自Mafco Worldwide Corp.
3Avicel CL-611，獲自FMC Biopolymer4以Viagra獲自Pfizer，Inc.
5掩味劑，購自Virginia Dare6購自Ungerer and Co.
7冷卻劑8購自Sentry
將上述成分通過攪拌混合，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機在剝離紙上鑄造兩層膜。一層膜在80℃熱空氣干燥爐內干燥10分鐘，至水分含量3.52％，而第二層膜在80℃熱空氣干燥爐內干燥10分鐘，至水分含量3.95％。干燥的膜有足夠的強度和抗撕裂性。該膜通過180°彎曲試驗而沒有斷裂。膜在口中可以中等速度溶解，并顯示可接受的味道。
如上所述，本發明的受控干燥方法能夠產生均勻的干燥，通過蒸發冷卻和熱混合快速形成黏彈性的膜，在整張膜內“鎖住”含量的均一性。本發明的其它優點之一是膜組合物能達到其黏彈性狀態和甚至是完全干燥狀態，而不會使得組合物的成分接觸可能導致其改變的溫度或不能用于所需的目的。例如，熱敏感藥物、蛋白質、香精、甜味劑、揮發性成分、抗原、抗體等在某些溫度下易于分解而失活或變性，使得它們對于所需目的失效。在本發明中，由于干燥所需的加熱時間短，聯合受控的頂部不起皮干燥方法，所述膜組合物完全不需要爐溫(或其它熱源)達到干燥狀態。為了證明這一點，根據本發明制備了膜，并如下干燥。將第一個熱電偶置于膜中，第二個懸掛在爐中，以測量爐內環境和膜組合物在干燥過程中的溫差。
為了測定溫度差異，將與Microtherma 1溫度計連接的熱電偶置于膜中，另一個熱電偶懸掛在干燥爐中。在干燥膜的過程中，每30秒記錄膜中的溫度讀數。
下文表17列出了第一張膜的熱電偶結果，并繪制成圖33。第二張膜的結果列在下文表18中，如圖34圖示。結果顯示，甚至在干燥10分鐘后，膜溫度還是基本低于爐內環境(至少約5℃)。干燥不到10分鐘的膜可能經歷大得多的溫度差異。例如，干燥4-6分鐘，是本發明許多膜的特別理想的時間，可產生約25-30℃的溫差。因此，薄膜可以在高而可能有害的溫度下干燥，然而不損傷薄膜內所含的熱敏活性物質。
表17


表18

實施例CJ-DB下列實施例描述的本發明的膜組合物含有包括單用聚氧乙烯(PEO)或其與羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)混合的水溶性聚合物。用表19列出的聚合物用量制備薄膜組合物。
表19


將上述聚合物組分與等量的沉淀碳酸鈣(模擬藥物負荷)、西甲硅油乳液和水混合，形成膜組合物。攪拌混合各成分，直到得到均勻混合物，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機在剝離紙上鑄造膜。將膜在80℃下根據本發明方法干燥9分鐘。測試了膜組合物的各種性質，其結果如下表20所述。
表20

溶液包裹評級和溶液均化評級都是基于在膜組合物鑄造過程中進行的一組觀察結果。
對于180°彎曲試驗，將干燥的膜置于濕度分析器(HR73濕度分析器，來自Mettler Toledo)，獲得水分百分比，并在按本發明80℃干燥除去膜中殘留的任何溶劑(例如水)。然后將膜180°折疊，觀察斷裂。折疊時膜的斷裂被認為是失敗的。如果折疊時膜不斷裂，從約8.5mm高處將200g重物落在折疊的薄膜上。膜斷裂被認為是失敗，膜不斷裂被認為是通過。然而應該注意到，該韌性試驗是極端試驗。沒有通過該試驗的膜仍然認為在本發明范圍內可行的。更具體說，有些應用可能不需要這種極端柔韌的性質。
還測試了該膜的溶解速率。將約20mm×100mm的一片薄膜(2.85g重量)，浸入到32.5℃水浴中約50mm深處。測定了該膜溶解和分成兩片所需要的時間(秒)。
對于卷曲試驗，將膜(約35mm×35mm)的樣品置于實驗室窗臺的玻璃板上。使該膜樣品在室內條件下在窗臺上放置2-3天，然后觀察卷曲情況。
根據本發明，所需的膜組合物應具有柔韌性、溶解快速，基本不卷曲。如表20的結果所示，組合物CQ-CY性能最佳，顯示良好的柔韌性、溶解性和卷曲性能。具體說，組合物CQ-CY通過了180°彎曲試驗，能中等或快速溶解。這些組合物還顯示不會或僅輕微卷曲。因此，可理想的使用組合物CQ-CY中的聚合物組分，特別是在聚合物成分中有約20-100％的PEO，聯合約0-80％HPC或HPMC。
實施例DC-DG本發明的下列例子描述了含有PEO或PEO-聚合物混合物和活性成分的膜。用表21所述的量制備了含有這些成分的薄膜組合物。
表21

1獲自Dow Chemical Company
2獲自Sentry3作為Claritin獲自Schering Corporation攪拌混合組合物DC-DG的各上述成分，直到獲得均勻混合物，然后使用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機在剝離紙上鑄造膜。膜在80℃下根據本發明方法干燥9分鐘，得到不同的水分水平。
干燥后，測試了膜的各種性質，包括180°彎曲試驗、溶解試驗和卷曲試驗，如上文實施例CJ-DB所述。還測試了膜的抗撕裂性。用一組試驗測試了抗撕裂性，其中通過拉膜的二端嘗試將膜撕開。能被干凈利索撕開的膜得低評分。稍稍拉伸即開始斷裂的膜得到中等分，而難拉伸撕開的膜得高評分。
根據本發明的方法，將含有100％PEO膜基質的組合物DC干燥到含約1.30％水分。該干燥的薄膜有良好的拉伸強度，并通過了180°彎曲試驗。該薄膜也顯示對于撕裂良好的抗性(高分)。薄膜在舌上能快速溶解，測試的溶解速率為約3.5-4秒。膜顯示不卷曲。
根據本發明的方法，將含有80％/20％PEO/HPMC膜基質的組合物DD干燥到含約2.30％水分。該干燥的薄膜顯示有足夠的拉伸強度，通過了180°彎曲試驗。該薄膜也顯示了良好的抗撕裂性。薄膜在舌上能中等至快速溶解，測試的溶解速率為約5秒。膜顯示輕微卷曲。
根據本發明的方法，將含有20％/80％PEO/HPMC膜基質的組合物DE干燥到含約3.0％水分。該干燥的薄膜有良好的拉伸強度，通過了180°彎曲試驗。該薄膜顯示了有中度抗撕裂性，在舌上溶解慢，測試的溶解速率為16秒。膜顯示有一些卷曲。
根據本發明的方法，將含有80％/20％PEO/HPC膜基質的組合物DF干燥到含約2.52％水分。該膜顯示了良好的拉伸強度，通過了180°彎曲試驗。該薄膜也顯示了良好的抗撕裂性(高級)。薄膜在舌上快速溶解，溶解速率為4秒。膜顯示非常輕微的卷曲。
根據本發明的方法，將含有20％/80％PEO/HPC膜基質的組合物DG干燥到含約2.81％水分。該干燥的薄膜有良好的拉伸強度，通過了180°彎曲試驗，顯示中度抗撕裂性。薄膜在舌上快速溶解，測試的溶解速率為10秒。膜顯示不卷曲。
如上所述，各組合物DC-DG在聚合成分中含有約20-100％PEO，可任選的與不同水平的HPC或HPMC相混合。結果顯示改變聚合物成分實現不同的膜性質。
實施例DH-DZ本發明的下列例子描述了包括PEO或PEO-HPC聚合物混合物的膜。該膜組合物含有不同分子量的PEO。用表22所述的量制備了含有這些組分的薄膜組合物(以聚合物成分的重量百分數列出)。
表22

將上述聚合物成分與sucralose、沉淀的碳酸鈣(藥物負荷模擬物)、桔子濃縮香精、Tween80(購自ICI Americas)、香草香精、西甲硅油乳液、水和黃色及紅色食用色素相混合，形成膜組合物。攪拌混合各成分，直到形成均勻混合物，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機將此溶液在剝離紙上鑄造膜。觀察了溶液包裹和均化性能。然后用本發明的方法80℃干燥膜9分鐘。測試了該膜組合物的各種性能，以確定聚合物成分中的PEO分子量和水平的改變，其結果見下表23所示。
表23


如上所述，測試了膜的各種性能，包括180°彎曲試驗、溶解試驗和抗撕裂性。還測試了膜的粘著性，即粘附于口腔頂部的趨勢。用一組試驗測試粘著性，其中不能粘著口腔頂部的得低評分。稍稍粘住的得到中等分，完全粘住的膜得高評分。
如上所述，改變聚合物成分中的PEO水平和分子量，得到不同的膜性能。通常，聚合物成分中PEO水平越高，膜顯示的粘著性和抗撕裂性越好。含有約50％或更高水平PEO的膜組合物的抗撕裂性評分比低于50％的那些更高。然而，顯示可通過將少量高分子量PEO與低分子量PEO相混合，能改善較低水平PEO的抗撕裂性(即組合物DT和DU)。
含有約20％-75％PEO的組合物在防止粘附上性能最佳(粘附于口腔頂部的趨勢較低)。當需要粘附時，含較高水平PEO的組合物表現良好。
對于溶解速率，含有約50％或更高水平PEO的聚合物成分表現良好，提供了較快溶解的膜組合物。在含有不同分子量PEO相混合的膜中，在PEO混合物中含有約60％或更多的較低分子量PEO(100,000-300,000)的膜溶解較快。
實施例EA本發明的下列例子描述了包括PEO和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合物的膜。用表24所述的量制備了含有這些組分的薄膜組合物(以聚合物成分的重量百分數列出)。具體說，該膜中的聚合物成分含有約80％的PEO和20％的PVP，或PEO∶PVP的比例為4∶1。
表24

1獲自McNeil Nutritionals2獲自Fisher3獲自Sentry攪拌混合上述各成分，直到形成均勻混合物，然后用帶有350微米光滑棒的K-可控涂布機將其在剝離紙上鑄造成膜。用本發明的方法80℃干燥膜9分鐘，達到水分含量為2.19％。該膜顯示了良好的拉伸強度，在口腔內以中到快速溶解，具有高抗撕裂性，厚度為約4密耳，有良好的味道，較低的粘附在口腔頂部的趨勢，并通過了180°彎曲試驗。根據上述試驗，膜的溶解速率為4秒。此外，膜容易從剝離紙上剝離。
實施例EB-ED本發明的下列例子描述了包括PEO基質的聚合物成分的擠出膜。對于實施例EC，用表25所述的量制備了膜組合物。對于實施例ED，用表26所述的量制備了膜組合物。
表25


表26

用單螺旋擠壓機根據下文表27提供的規格擠出實施例EB-ED的膜(溫度為華氏度)。
表27

更具體的，對于實施例EB，稱量2磅分子量約200,000的PEO，置于聚乙烯塑料袋中。然后根據表27的規格擠出PEO流。
對于實施例EC，制備表25列出的組分的混合物。將HPC、PEO、sucralose和沉淀碳酸鈣置于大電動攪拌機中混合。在混合物中一邊混合一邊加入桔子濃縮香精和Tween80溶液，然后在攪拌機中一邊攪拌一邊加入西甲硅油和食用色素溶液。根據表27中的規格擠出混合的組合物。
對于實施例ED，制備表26列出的組分的混合物。將PEO、sucralose和沉淀碳酸鈣置于大電動攪拌機中混合。在混合物中一邊混合一邊加入桔子濃縮香精和Tween80溶液，然后在攪拌機中一邊攪拌一邊加入西甲硅油和食用色素溶液。根據表27中的規格擠出混合的組合物。
擠出的膜在加工過程中彼此不粘在一起。因此，得到的膜可以卷起或者繞起，而不需要背襯材料。
實施例EE-EH本發明的下列例子描述了含有增稠劑的膜。用表28所述的量制備了含有PEO-聚合物混合和增稠劑(西甲硅油)的薄膜組合物。
表28

測定了這些薄膜組合物的密度，結果如下表29所示。
表29

對其中兩種膜組合物(EE和EH)中加真空。組合物EE含有0％西甲硅油，對其加真空。組合物EF含有0％西甲硅油，未加真空。如上文表29所示，加入從0.969(EF)到1.123(EE)的真空條件，密度隨之上升。組合物EG含有2％西甲硅油，未加真空。組合物EH含有2％西甲硅油，加真空。密度再次從1.057(EG)上升至1.119(EH)。總的說，膜密度從0.969(EF無西甲硅油，無真空)增加到1.057(EG西甲硅油，但無真空)，增加到1.119(EH西甲硅油和真空)。
實施例EI-EW本發明的下列例子描述了含有PEO或PEO-聚合物混合物的膜。特別是，PEO與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉(預先凝膠的改性玉米淀粉)、羧甲基纖維素鈉(CMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)混合，形成膜的聚合物成分。根據本發明的方法用圖38所述的量制備含有這些成分的薄膜組合物。
除了圖38所列出的聚合物成分，這些膜組合物還各含約4％sucralose，約38.85％碳酸鈣，約6％桔子香精，約0.15％Tween80，約1％西甲硅油，和食用色素。這些實施例中聚合物成分所含的PEO分子量為約200,000。
圖38還顯示了這些薄膜的一些性質，包括溶液中的固體百分數；粘度；水分百分數；膜厚度；膜強度；膜抗撕裂性；膜到口腔頂部的趨勢；180°彎曲試驗；是否在膜中存在成型(molding)或凝聚；膜溶解時間；口腔中的溶解速度；和烤箱中的時間。這些膜性能的測試分別如上詳述。圖38顯示了這些不同試驗的結果。
實施例EX-FK本發明的下列例子描述了含有PEO或PEO-聚合物混合物(和HPC)以及不同的活性成分的膜。根據本發明的方法用表30和31所述的量制備含有這些成分的薄膜組合物。
表30


1微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，獲自FMC Biopolymer2獲自Lilly ICOS，LLC，名為Cialis3獲自Pfizer，Inc.，名為Viagra4作為Imodium購得5N-2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺3N-乙基-對-薄荷烷-3-甲酰胺表31


1微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，獲自FMC Biopolymer2作為Mobic獲得3作為Risperdal獲得4獲自Pfizer，Inc.
5過敏處理6抗菌7MegaBacTM，獲自Nicrosol Technologies8過敏處理9N-乙基-對薄荷烷-3-甲酰胺混合上述各組分，直到形成均勻混合物，然后用帶有250或350微米光滑棒的K-可控涂布機在剝離紙上鑄造膜。用本發明的方法80℃干燥膜9-10分鐘，得到具有充分到良好拉伸強度的干燥膜。
雖然現已公開了相信是本發明的優選實施例的內容，本領域技術人員知道可對其進行變化和修改，但這不脫離本發明的構思。這些修改和變化都應包括在本發明的范圍內。
權利要求
1.一種速溶膜產品，其特征在于，含有至少一種水溶性聚合物，所述聚合物單獨含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物，其中所述膜產品無添加的增塑劑。
2.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述膜產品無添加的表面活性劑和多元醇。
3.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有至少約20％重量的聚氧乙烯。
4.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有高達約100％重量的聚氧乙烯。
5.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有高達約80％重量的聚氧乙烯。
6.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述親水性纖維素聚合物含有約0-80％重量的羥丙基甲基纖維素。
7.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述親水性纖維素聚合物含有約0-80％重量的羥丙基纖維素。
8.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物中所含親水性纖維素聚合物與聚氧乙烯的比例為約4∶1。
9.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有分子量約100,000-900,000的聚氧乙烯。
10.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有分子量約100,000-4000,000的聚氧乙烯。
11.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有分子量約100,000-300,000的聚氧乙烯與分子量約600,000-900,000的聚氧乙烯的混合物。
12.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有至少1mg聚氧乙烯。
13.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有不大于約200mg的聚氧乙烯。
14.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，該產品還含有活性成分，選自化妝品、藥劑、生物活性制劑或它們的組合。
15.如權利要求14所述的膜產品，其特征在于，所述活性成分是氯雷他定。
16.如權利要求14所述的膜產品，其特征在于，所述生物活性劑選自酶、抗原和過敏原。
17.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，該產品還含有增稠劑。
18.如權利要求17所述的膜產品，其特征在于，所述增稠劑是西甲硅油。
19.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，該產品還含有增溶劑。
20.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，當干燥時，所述膜能抗撕裂。
21.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，當干燥時，所述膜有柔韌性。
22.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有聚氧乙烯和其用量足以防止粘附于粘膜組織上的羥丙基纖維素。
23.如權利要求1所述的膜產品，其特征在于，所述至少一種水溶性聚合物含有用量足以促進粘附于粘膜組織上的聚氧乙烯。
24.一種速溶膜產品，其特征在于，該膜產品含有至少一種水溶性聚合物，所述聚合物單獨含有聚氧乙烯或其與第二種聚合物成分的混合物，其中所述膜產品無添加的增塑劑。
25.一種速溶膜產品，其特征在于，該膜產品含有至少一種水溶性聚合物，所述聚合物含有約20-100％重量的聚氧乙烯、約0-80％重量的羥丙基甲基纖維素和約0-80％重量的羥丙基纖維素；活性成分；sucralose；沉淀碳酸鈣；至少一種香精；西甲硅油；水；和至少一種著色劑，其中所述膜產品無添加的增塑劑、表面活性劑和多元醇。
26.一種膜組合物形式的可食用水溶性遞送系統，其特征在于，該系統含有至少一種水溶性聚合物，該聚合物單獨含有聚氧乙烯或其與選自羥丙基甲基纖維和羥丙基纖維素的聚合物成分的混合物，其中所述膜產品無添加的增塑劑、表面活性劑和多元醇。
27.如權利要求26所述的可食用水溶性遞送系統，其特征在于，該系統還含有選自化妝品、藥劑、生物活性制劑或它們的組合的活性成分。
28.一種制造所含組分基本上均勻分布的膜的方法，其特征在于，該方法包括步驟(a)將至少一種水溶性聚合物、溶劑和活性組分相混合形成所述各組分均勻分布的基質，其中所述水溶性聚合物單獨含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物；(b)使所述基質形成膜；(c)干燥所述膜；其中所述膜無添加的增塑劑。
29.如權利要求28所述的方法，其特征在于，使所述基質形成膜的步驟還包括將所述基質在具有頂面和底面的一表面上鑄造成膜。
30.如權利要求28所述的方法，其特征在于，所述干燥膜的步驟還包括對所述表面的所述底面加熱。
31.一種制造所含組分基本上均勻分布的膜的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(a)將至少一種水溶性聚合物和活性組分混合形成所述組分均勻分布的基質，其中所述水溶性聚合物單獨含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物；(b)擠出所述基質形成膜；(c)干燥所述膜；其中所述膜無添加的增塑劑。
32.如權利要求31所述的方法，其特征在于，還包括冷卻所述擠出膜的步驟。
33.一種速溶的柔韌膜產品，其特征在于，該產品是通過以下步驟制備的(a)將至少一種水溶性聚合物、溶劑和活性組分相混合形成所述組分均勻分布的基質，其中所述水溶性聚合物單獨含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物；(b)使所述基質形成膜；(c)干燥所述膜；其中所述膜無添加的增塑劑。
34.一種親水性纖維素聚合物與聚氧乙烯比例約4∶1的預混合物，其特征在于，當其沉積為膜并干燥時，可形成各活性組分速溶性遞送系統。
35.一種最終的膜產品，其特征在于，含有至少一種水溶性聚合物，該聚合物單獨含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物，所述膜產品可隨機分割，其中分割出的各部分在各成分組成中的差別不超過約10％。
36.一種最終的膜產品，其特征在于，含有至少一種水溶性聚合物，該聚合物單獨含有聚氧乙烯或其與親水性纖維素聚合物的混合物，所述膜產品可隨機分割，其中分割出的各部分的各活性部分差別都不超過約10％。
全文摘要
本發明涉及顯示不含自發凝聚成均勻度不一性的膜產品以及它們的制造方法。所述膜宜能在水中崩解，可通過受控干燥方法或其它能保持該膜所需均一性的方法形成。該膜含有聚合物成分，包括可與親水性纖維素聚合物任選混合的聚氧乙烯。理想的是，該膜還可含有藥物和/或化妝品活性制劑，膜的每單位面積中活性藥物和/或化妝品活性制劑的差別不超過10％。
文檔編號A61K47/34GK1812773SQ200480017896
公開日2006年8月2日 申請日期2004年5月28日 優先權日2003年5月28日
發明者R·K·揚, R·C·福茲, G·L·邁爾斯, J·M·福茲 申請人:莫諾索爾克斯有限公司