玻連蛋白受體拮抗劑化合物及其在制備放射性藥物中的用途的制作方法

專利名稱：玻連蛋白受體拮抗劑化合物及其在制備放射性藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新化合物和它們在將靶向部分連接至成象部分以診斷和治療患者某些疾病中的用途。
背景技術：
與不利的血管生成相關的疾病包括腫瘤生長和轉移、炎癥、骨退化、類風濕性關節炎、再狹窄、動脈粥樣硬化、心肌缺血和心肌再灌注損傷。由于血管生成取決于αvβ3整聯蛋白(或“玻連蛋白受體”)作用，因此玻連蛋白受體靶向部分已被開發用于治療和診斷藥物。見如美國專利號6,548,663、6,524,553、6,511,649、6,511,648和6,322,770。
這類治療和診斷藥物可包括造影劑，造影劑中一個或多個成象部分被連接至一個或多個靶向部分，因而形成檢測疾病的高度特異性手段。典型的成象部分為可通過X-射線CT成象、MRI或超聲檢測的成象部分。例如，包含一個或多個原子序數為20或更大的X-射線吸收原子或“重”原子的成象部分可用作X-射線造影劑。包含順磁性金屬離子的成象部分可用作磁共振成象造影劑。包含生物適合性氣體微泡、液體載體和表面活性劑微球的成象部分可用作超聲造影劑。
如果用小分子將靶向部分連接至成象部分，該小分子(“連接基團”)可同時作為所得藥物的藥物代謝動力學調節劑。
重要的目的是發現有效連接靶向部分和成象部分的方法。因此，需要可容易連接至不同靶向部分或成象部分的化合物和方法。本發明涉及這些以及其它重要目的。
發明概述本發明部分涉及含有硫醇衍生化靶向部分的化合物。該靶向部分可有利地結合至在血管生成期間被上調的受體。
在本發明的一個實施方案中，提供式(I)化合物(Q)d-Ln-CR′(-(CR″2)nSO3H)-NH-C(＝O)-Y-SH(I)在該實施方案中，Q為與血管生成期間被上調的受體結合的靶向部分；d獨立選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln為連接基團/藥物代謝動力學調節劑；R′為H、C1-C15烷基、環烷基、芳基、芳烷基、磺基C1-C10烷基或磺基芳基；R″為H、C1-C15烷基、環烷基、芳基或芳烷基；n獨立選自1、2、3、4和5；且Y為亞烷基、亞烷基亞芳基、亞芳基、亞雜芳基、亞烯基、亞炔基、聚亞烷基二醇殘基或CR(NHF)，其中R為H且F為胺保護基團。
在另一個實施方案中，本發明提供制備式(I)化合物的方法，將在下文中描述。
在另一個實施方案中，本發明提供制備造影劑的方法，該方法包括將式(I)化合物與馬來酰亞胺衍生化的成象部分接觸。
在另一個實施方案中，本發明提供制備造影劑的方法，該方法包括將式(I)化合物與α-鹵乙酰基衍生化的成象部分接觸。
根據發明說明書和權利要求書，本發明的這些和其它方面將更加顯而易見。
發明詳述本發明涉及包含硫醇衍生化靶向部分的化合物。靶向部分優選結合至在血管生成期間被上調的受體。一種這樣的受體是整聯蛋白αvβ3受體，如美國專利號6,511,648中所公開，該專利通過引用而整體結合到本文中。
在本發明的一個實施方案中，硫醇衍生化靶向部分為式(I)化合物(Q)d-Ln-CR′(-(CR″2)nSO3H)-NH-C(＝O)-Y-SH(I)其中，Q為與血管生成期間被上調的受體結合的靶向部分；d獨立選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln為連接基團/藥物代謝動力學調節劑；R′為H、C1-C15烷基、環烷基、芳基、芳烷基、磺基C1-C10烷基或磺基芳基；R″為H、C1-C15烷基、環烷基、芳基或芳烷基；n獨立選自1、2、3、4和5；且Y為亞烷基、亞烷基亞芳基、亞芳基、亞雜芳基、亞烯基、亞炔基、聚亞烷基二醇殘基或CR(NHF)，其中R為H且F為胺保護基團。
在式(I)化合物的一個優選實施方案中，d獨立選自1、2和3。
在一個優選實施方案中，n為1。
在一個優選實施方案中，Y為亞烷基、亞芳基或聚亞烷基二醇殘基。
在一個最優選實施方案中，Y為亞烷基。
靶向部分如上所述，Q為靶向部分。Q可以選自任何蛋白的已知靶向部分，典型為可與患者疾病同時表達的過量表達蛋白。
在一個實施方案中，Q為與血管生成期間被上調的受體結合的靶向部分。
在一個優選實施方案中，Q有包括其立體異構體或其立體異構體混合物、或其藥學上可接受的鹽或前藥的下式(II) 其中R1e選自 和 Ae為CH2或N(R10e)；A1e和Be獨立為CH2或N(R10e)；De為N(R10e)或S；
Ee-Fe為C(R2e)＝C(R3e)或C(R2e)2C(R3e)2；Je為C(R2e)或N；Ke、Le和Me獨立為C(R2e)或C(R3e)；R2e和R3e獨立選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e為相鄰原子上的取代基時，它們可與它們所連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳族或非芳族環系統，所述碳環或雜環被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵基、氰基、氨基、CF3和NO2的基團取代；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧基羰基、C7-C11雙環烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自(CH2)ne、(CH2)neO(CH2)me、(CH2)neN(R12e)(CH2)me、NH(CH2)ne、(CH2)neC(＝O)(CH2)me、(CH2)neS(O)pe(CH2)me、(CH2)neNHNH(CH2)me、N(R10e)C(＝O)、NHC(＝O)(CH2)ne、C(＝O)N(R10e)和N(R10e)S(O)pe；Ge為N或CR19e；We為C(＝O)N(R10e)(C1-C3亞烷基)，其中亞烷基被R8e和R9e取代；R8e和R9e獨立選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基；含有1-3個N、O或S雜原子的5-10元可飽和、部分飽和或完全不飽和雜環，所述雜環被0-2個R7e取代；被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基、羥基、硝基、N(R10e)R11e、N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任一上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可未取代或獨立被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、N(R11e)R12e、氰基、鹵基、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)peR11e、SO2NR10eR11e；被0-3個選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和NMe2的基團取代的芳基；芳基(C1-C4烷基)，所述芳基被0-3個選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和NMe2的基團取代；及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可為飽和、部分飽和或完全不飽和環，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H、CF3、C3-C6烯基、C3-C11環烷基、芳基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10芳基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基(adamantyl)甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10芳基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)和雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，或者，當R10e和R11e均為相同氮原子上的取代基(如NR10eR11e)時，它們可與它們所連接的氮原子一起形成雜環，該雜環選自3-氮雜雙環壬基，1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫代嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環被0-3個選自以下的基團取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7環烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基和芳基磺酰基；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、雜芳基磺酰基、雜芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵基、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自C(＝O)OR18ae、C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18be)2、C(＝O)NHSO2R18ae、C(＝O)NHC(＝O)R18be、C(＝O)NHC(＝O)OR18ae、C(＝O)NHSO2NHR18be、SO2R18ae、SO2N(R18be)2和SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選與Ln鍵合的C1-C8烷基、任選與Ln鍵合的C3-C11環烷基、任選與Ln鍵合的芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的雜芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的(C1-C6烷基)雜芳基、任選與Ln鍵合的二芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的雜芳基、被3-4個R19e取代并任選與Ln鍵合的苯基、被0-4個R19e取代并任選與Ln鍵合的萘基以及連接Ln的鍵，其中所述芳基或雜芳基任選被0-4個R19e取代；
R18be為H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O、芳基-SO2、雜芳基和雜芳基-SO2，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊烯-2-酮-基)甲基氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊烯-2-酮-基)甲基氧基和(R10e)(R11e)N(C1-C10烷氧基)；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；Ye選自COR20e、SO3H、PO3H、CONHNHSO2CF3、CONHSO2R18ae、CONHSO2NHR18be、NHCOCF3、NHCONHSO2R18ae、NHSO2R18ae、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO2NHCOR18ae、SO2NHCO2R18ae、 和 me為0-2；ne為0-4；pe為0-2；re為0-2；條件是ne和me的選擇應使連接R1e和Ye的原子數為8-14。
在一個更優選的實施方案中，Q為包括其立體異構體或其立體異構體混合物、或其藥學上可接受的鹽或前藥的式(III)化合物 其中R1e選自 和 R2e和R3e獨立選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e為相鄰原子上的取代基時，它們可與它們所連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳族或非芳族環系統，所述碳環或雜環被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵基、氰基、氨基、CF3和NO2的基團取代；
R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧基羰基、C7-C11雙環烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自(CH2)ne、(CH2)neO(CH2)me、NH(CH2)ne、N(R10e)C(＝O)、NHC(＝O)(CH2)ne和C(＝O)N(R10e)；Ge為N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基；含有1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可為飽和、部分飽和或完全不飽和環，所述雜環被0-2個R7e取代；R9e選自被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、羥基、OR22e、N(R10e)R11e、N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任一上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可未被取代或獨立被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、N(R11e)R12e、氰基、鹵基、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)peR11e、SO2NR10eR11e；被0-3個選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和NMe2的基團取代的芳基；芳基(C1-C4烷基)，所述芳基被0-3個選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和NMe2的基團取代；以及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可為飽和、部分飽和或完全不飽和環，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H、CF3、C3-C6烯基、C3-C11環烷基、芳基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)和雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、雜芳基磺酰基、雜芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵基、CF3和硝基的取代基取代；
R16e選自C(＝O)OR18ae、C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18be)2、SO2R18ae和SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選與Ln鍵合的C1-C8烷基、任選與Ln鍵合的C3-C11環烷基、任選與Ln鍵合的芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的雜芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的(C1-C6烷基)雜芳基、任選與Ln鍵合的二芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的雜芳基、被3-4個R19e取代并任選與Ln鍵合的苯基、被0-4個R19e取代并任選與Ln鍵合的萘基以及連接Ln的鍵，其中所述芳基或雜芳基任選被0-4個R19e取代；R18be為H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基O、芳基SO2、雜芳基和雜芳基SO2，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊烯-2-酮-基)甲基氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊烯-2-酮-基)甲基氧基和(R10e)(R11e)N(C1-C10烷氧基)；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；
R22e選自C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18e)2、C(＝O)NHSO2R18ae、C(＝O)NHC(＝O)R18be、C(＝O)NHC(＝O)OR18ae和C(＝O)NHSO2NHR18be；me為0-2；ne為0-4；pe為0-2；條件是ne和me的選擇使式(III)中連接R1和COR20e的原子數為8-14。
在另一個實施方案中，靶向部分可以是苯并二氮雜。示例性作為靶向部分使用的苯并二氮雜見美國專利號6,548,663中描述，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。
在另一個實施方案中，靶向部分可以是非肽喹諾酮。示例性的作為靶向部分使用的非肽喹諾酮見美國專利號6,524,553、6,511,649和6,511,648中描述，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。
在另一個實施方案中，靶向部分為吲唑。示例性作為靶向部分使用的吲唑見美國專利號6,332,770中描述，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。
在另一個實施方案中，靶向部分為環狀五肽。示例性作為靶向部分使用的環狀五肽見1999年3月30日提交的順序號為09/281,474的美國專利申請(DM-6958)中描述，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。
受體如上所述，受體為與任何蛋白相關的受體，典型為可與患者疾病同時表達的過量表達蛋白。在一個優選的實施方案中，受體為整聯蛋白αvβ3或αvβ5。
連接基團/藥物代謝動力學調節劑如式(I)中所示，Ln用于將靶向部分Q連接至分子其余部分，也優選為藥物代謝動力學調節劑。一般而言，藥物代謝動力學調節劑為除調節靶向部分與受體的相互作用外直接用于調節注射藥物生物分布的化合物。例如，藥物代謝動力學調節劑可用于增加或減少親水性和血液清除率，以及確定藥物排瀉的途徑。優選的藥物代謝動力學調節劑為導致快速血液清除和增加腎臟排泄慢化的藥物代謝動力學調節劑。多種官能團可用作藥物代謝動力學調節劑，包括但不限于碳水化合物、聚亞烷基二醇、肽或其它多肽和環糊精。
優選Ln具有式(IV)((W)h-(CR1R2)g)x-(Z)k-((CR1aR2a)g′-(W)h′)x′)；(IV)其中每次出現時，W獨立選自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR3C(＝O)、C(＝O)NR3、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t和(aa)t′；s、s′和s″獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t和t′獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；aa每次出現時獨立為氨基酸；h和h′獨立選自0、1和2；R1、R1a、R2、R2a和R3每次出現時獨立選自H、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R4取代的C1-C5烷基、被0-3個R4取代的芳基、被0-3個R4取代的芐基以及被0-3個R4、NHC(＝O)H、C(＝O)NH2、NHC(＝O)NH2、NH2和H取代的C1-C5烷氧基，或當R1和R2并在一起時，它們形成＝O，或當R1a和R2a并在一起時，它們形成＝O；g和g′獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x和x′獨立選自0、1、2、3、4和5；Z選自被0-3個R4取代的亞芳基、被0-3個R4取代的C3-10亞環烷基，和含1-4個獨立選自N、S和O的雜原子且被0-3個R4取代的5-10元雜環環系統；R4每次出現時獨立選自COOH、C(＝O)NH2、NHC(＝O)H、OH、NH2、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H，被0-3個C1-5烷基、C1-5烷氧基取代的芳基，和含1-4個獨立選自N、S和O的雜原子且被0-3個H取代的5-10元雜環環系統；且k選自0、1和2。
更優選W為O、NR3C(＝O)、C(＝O)NR3、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″或(CH2CH2CH2O)t。
最優選W為O、NR3C(＝O)或C(＝O)NR3。
在另一個實施方案中，Ln如在美國專利號6,548,663中描述，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。
在另一個實施方案中，Ln如在美國專利號6,524,553中描述，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。
在另一個實施方案中，Ln如在美國專利號6,511,649中描述，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。
在另一個實施方案中，Ln如在美國專利號6,511,648中描述，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。
在另一個實施方案中，Ln如在美國專利號6,332,770中描述，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。
在另一個實施方案中，Ln如在1999年3月30日提交的順序號為09/281,474的美國專利申請(DM-6958)中描述，該專利申請通過引用而整體結合到本文中。
在本發明另一個實施方案中，硫醇衍生化靶向部分為式(V)化合物 或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案包括制備式(I)化合物的方法。優選地，該方法包括將式(VI)化合物與式(VII)化合物接觸，式(VI)化合物為
(Q)d-Ln-CR′(-(CR″2)nSO3H)-NH2(VI)其中Q、d、Ln、R′、R″和n描述同上；式(VII)化合物為HOOC-Y-SH(VII)其中Y描述如上。
酰胺鍵形成的方法為有機化學和肽合成領域技術人員所熟悉。優選的方法包括例如用脲鎓或鏻鹽試劑如HBTU或PyBOP將羧酸活化。或者，可用碳二亞胺、混合酐、對稱酐和EEDQ活化，以及用酰氯和酰氟活化。
優選的反應溶劑包括如DMF、NMP、DMSO、THF、EtOAc、DCM和氯仿。通過加入胺如三乙胺或DIEA可使反應溶液保持中性或堿性。該反應可以在環境溫度下進行，并在氮氣氛下保護以防止氧和水的影響。該反應可以在溶液中進行，或將肽連接至載體上進行。
可用臨時保護基團防止其它活性官能團如胺、硫醇、醇、酚和羧酸參與反應。優選胺保護基團包括如叔丁氧基羰基和三苯甲基(在溫和酸性條件下除去)、Fmoc(使用仲胺如哌啶除去)和芐氧基羰基(經強酸或經催化氫解除去)。三苯甲基也可用于保護硫醇、酚和醇。優選的羧酸保護基團包括如叔丁酯(經溫和酸除去)、芐酯(通常經催化氫解除去)和烷基酯如甲酯或乙酯(通常經溫和堿除去)。所有保護基團可在合成結束時使用上述用于各保護基團的條件除去，對于掌握了本專利內容的本領域普通技術人員來講，最終產物可用顯而易見的技術純化。
造影劑本發明的另一實施方案包括制備造影劑的方法。該方法包括將式(I)化合物與馬來酰亞胺衍生化的成象部分接觸。
作為該方法的實例，式(VIII)化合物可與包含式(IX)馬來酰亞胺基的成象部分反應制備式(X)硫醚 在該實施方案中，Q、d、Ln和Y同上描述。Rp選自成象用的已知成象部分。
馬來酰亞胺基最好通過Michael加成反應與硫醇反應。這通常用于肽和蛋白質的衍生化，且其使用方法為有機和蛋白質化學領域技術人員所熟知。當所有試劑為水溶性時，該反應可于環境溫度至0℃溫度范圍內，在緩沖水溶液中便利地進行。
優選的緩沖劑包括如磷酸鹽、琥珀酸鹽、硼酸鹽和醋酸鹽緩沖劑。反應pH典型地可保持低于約8.0以使馬來酰亞胺與胺的反應最小化。當一種或多種試劑水溶解度有限時，可以使用有機助溶劑例如MeOH、ACN或二噁烷。有機溶劑也可在無水條件下使用。
當一種反應物具有多個例如與蛋白質一樣的馬來酰亞胺基團時，軛合反應的產物可含有未反應的馬來酰亞胺基團。這些未反應基團可通過硫醇如甲硫醇的加成封閉。純化方法由軛合產物的性質決定，可包括熟知的技術如吸附層析、尺寸排阻色譜、透析、電泳、過濾或離心。
成象部分包括本領域技術人員熟知的成象部分，如已知經X-射線CT成象、MRI或超聲檢測的成象部分。
本發明的X-射線造影劑可由一個或多個玻連蛋白受體靶向部分組成，該靶向部分與一個或多個原子序數為20或更高的X-射線吸收原子或“重”原子連接，在靶向部分與X-射線吸收原子之間還包含任選的連接部分Ln。X-射線造影劑中常用的重原子為碘。近來已公開了由金屬螯合劑(Wallace，R.，美國專利號5,417,959)和聚螯合物(Love，D.，美國專利號5,679,810)組成的X-射線造影劑，該聚螯合物由許多金屬離子組成。更最近，已公開了用作X-射線造影劑的多核簇絡合物(美國專利號5,804,161、PCT WO91/14460和PCT WO92/17215)。各前述文獻的內容通過引用而整體結合到本文中。
本發明的MRI造影劑可以由一個或多個連接至一種或多種順磁性金屬離子的玻連蛋白受體靶向部分組成，在靶向部分與順磁性金屬離子之間還包含任選的連接部分Ln。順磁性金屬離子可以金屬絡合物或金屬氧化物顆粒的形式存在。美國專利號5,412,148和5,760,191描述MRI造影劑中使用的順磁性金屬離子的螯合劑實例。美國專利號5,801,228、美國專利號5,567,411和美國專利號5,281,704描述MRI造影劑中使用的用于絡合一種以上順磁性金屬離子的聚螯合劑實例。美國專利號5,520,904描述由用作MRI造影劑的順磁性金屬離子組成的顆粒組合物。各前述文獻的內容通過引用而整體結合到本文中。
本發明的超聲造影劑可包含多個玻連蛋白受體靶向部分，這些靶向部分連接或結合至生物適合氣體、液體載體和表面活性劑微球的微泡中，在靶向部分與微泡之間還包含任選的連接部分Ln。在本上下文中，術語“液體載體”指水溶液，術語“表面活性劑”指任何可以導致溶液中界面張力減小的兩親型物質。如EP0727225A2中公開了用于形成表面活性劑微球的合適表面活性劑的目錄，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。術語“表面活性劑微球”包括微球、納米球、脂質體、囊泡等。生物適合氣體可為任何生理學上可接受的氣體，包括例如空氣或碳氟化合物，如C3-C5全氟烷，該類氣體提供產生回聲性方面的差異，從而以超聲成象造影。該氣體可以封入、含在或限制在微球中，該微球任選通過連接基團與生物定向基團連接。該連接可以通過共價鍵、離子鍵或通過范德華力。這類造影劑的具體實例包括如具有多個腫瘤新脈管系統受體結合肽、多肽或肽模擬物的脂質封囊的全氟化碳。充氣的成象部分實例包括2001年8月16日提交的順序號為09/931,317的美國專利申請和美國專利號5,088,499、5,547,656、5,228,446、5,585,112和5,846,517中描述的實例，這些文獻內容通過引用而整體結合到本文中。
本發明另一個實施方案包括制備造影劑的方法。該方法包括將式(I)化合物與α-鹵乙酰基衍生化的成象部分接觸。
用途本發明的造影劑可用于成象方法中，包括以下方法經注射、輸注或任何其它已知方法給予患者造影劑后，對患者的血管形成事件成象，和對患者的血管形成事件已定位區域成象。有用的給予劑量和具體給予方式根據以下因素而變化如年齡、體重和治療的具體部位、以及使用的具體造影劑、涉及的診斷應用和制劑形式如懸懸劑、乳劑、微球、脂質體或類似物，對本領域技術人員來講是顯而易見的。典型地，劑量以較低水平給予并增加直到獲得理想的診斷效果。在一個實施方案中，上述造影劑可以通過靜脈注射給予，通常以鹽溶液，劑量為每70kg體重約0.1至約100mCi(以及劑量范圍和其中具體劑量的所有組合和亞組合)，或優選劑量為約0.5至約50mCi。使用普通技術人員熟知的技術進行成象。
對于用作X-射線造影劑，優選本發明組合物具有重原子的濃度為約1mM至約5M，優選約0.1M至約2M。經靜脈注射給予的劑量典型地范圍為約0.5mmol/kg至約1.5mmol/kg(以及劑量范圍和其中具體劑量的所有組合和亞組合)，優選約0.8mmol/kg至約1.2mmol/kg。
對于用作MRI造影劑，本發明組合物可以與如美國專利號5,155,215；美國專利號5,087,440；Margerstadt等，Magn.Reson.Med.，1986，3,808；Runge等，Radiology，1988，166，835和Bousquet等，Radiology，1988，166，693中描述的其它MRI試劑相類似的方式使用。各前述文獻的內容通過引用而整體結合到本文中。通常，造影劑的無菌水溶液可以經靜脈內給予患者的劑量范圍為每kg體重約0.01至約1.0mmol(以及劑量范圍和其中具體劑量的所有組合和亞組合)。
本發明的超聲造影劑可以按每kg體重約10至約30μl(以及劑量范圍和其中具體劑量的所有組合和亞組合)的量，將產生回聲氣體通過靜脈注射給予，或以大約3μl/kg/min的速率經輸注給予。
用于制備造影劑和試劑盒的緩沖劑包括如磷酸鹽、檸檬酸鹽、磺基水楊酸鹽和醋酸鹽緩沖劑。更完全的列表可以在美國藥典中找到，其內容通過引用而整體結合到本文中。
用于制備造影劑和試劑盒的凍干助劑包括如甘露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖苷、FICOLL聚合物和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
用于制備造影劑和試劑盒的穩定助劑包括如抗壞血酸、半胱氨酸、單硫代甘油、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、龍膽酸和肌醇。
用于制備造影劑和試劑盒的增溶助劑包括如乙醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、聚山梨酸酯、聚(環氧乙烷)-聚(環氧丙烷)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物(″Pluronics″)和卵磷脂。優選增溶助劑為聚乙二醇和Pluronics。
用于制備造影劑和試劑盒的抑菌劑包括如芐醇、苯扎氯銨、氯丁醇和尼泊金甲酯、丙酯或丁酯。
診斷試劑盒中的組分也可起一種以上功能。例如，用于放射性核素的還原劑也可用作穩定助劑，或緩沖劑也可用作轉移配體，或凍干助劑也可用作轉移配體、輔助配體或共-配體。
本文描述的化合物可具有不對稱中心。除非另有說明，否則所有手性、非對映異構和外消旋形式均包括在本發明中。許多烯烴、C＝N雙鍵等的幾何異構體也可在本文所述化合物中存在，且所有這些穩定的異構體均包括在本發明中。可認識到，本發明化合物包含不對稱取代的碳原子，且可以旋光性形式或外消旋形式分離。本領域熟知如何制備旋光體，如通過拆分外消旋體或由旋光性原料合成。已知肽鍵存在兩種不同的異構體(順式和反式)；兩種異構體也可在本文所述化合物中存在，且所有這些穩定的異構體均包括在本發明中。本文中具體氨基酸D和L-異構體的命名使用氨基酸常規的3位字母縮寫，如以下實例D-Leu或L-Leu。
當任何取代基或任何式中出現超過一次的任何變量時，各次出現的定義獨立于其在所有另外出現時的定義。因此，例如，如果一個基團或多個基團顯示被0-2個R52取代，則所述基團可任選被最多達2個的R52取代，且R52在各基團中每次出現時獨立選自可能的R52定義。同樣，例如，對于基團-N(R53)2，N上兩個R53取代基中的各R53取代基獨立選自可能的R53的定義。只要取代基和/或變量的組合導致穩定的化合物，那么這種組合就可以允許。當連接取代基的鍵顯示為與環中連接兩個原子的鍵交叉時，則該取代基可鍵合至環上的任何原子。
定義本文用到的“烷基”指包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂族烴基，烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基；環烷基包括飽和及部分不飽和的環狀基團，包括單-、二-或多-環的環系統，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基和金剛烷基；雙環烷基包括飽和雙環環狀基團如[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷等。
術語“烷氧基”指烷基-CO-基團，其中烷基如前面所述。其示例性基團包括甲氧基、乙氧基等。
本文使用的術語“烯”或“烯基”指包括具有指定數量碳原子的的烴鏈，該烴鏈為直鏈或支鏈結構并具有一個或多個可在沿該鏈的任何穩定位點存在的不飽和碳-碳鍵，如乙烯基、丙烯基等。
本文使用的術語“炔”或“炔基”指包括具有指定數量碳原子的烴鏈，該烴鏈為直鏈或支鏈結構并具有一個或多個可在沿該鏈的任何穩定位點存在的不飽和碳-碳三鍵，如炔丙基等。
本文用到的“芳基”或“芳族基團”指苯基或萘基，當被取代時，取代可在任何位置進行。
術語“芳氧基”指芳基-CO-基團，其中芳基如前面所述。示例性基團包括苯氧基和萘氧基。
本文使用的術語“烷芳基”指連接具有1-10個碳原子的烷基的芳基；術語“芳烷基”指連接芳基的含1-10個碳原子的烷基；術語“芳基烷芳基”指連接與芳基連接的、具有1-10個碳原子的烷基的芳基；術語“雜環烷基”指連接雜環并具有1-10個碳原子的烷基。
“輔助配體”或“共-配體”為在合成期間可結合至放射性藥物中的配體。它們可用于完成放射性核素與螯合劑或試劑的放射性核素結合單元的配位層。對于由二元配位系統組成的放射性藥物，放射性核素配位層可由一種或多種螯合劑或結合單元和一種或多種輔助配體或共-配體組成，這類螯合劑或結合單元來自一種或多種試劑，條件是共具有兩種配體、螯合劑或結合單元。例如，由來自一種試劑的螯合劑或結合單元和兩種相同輔助配體或共-配體組成的放射性藥物，和由來自一種或兩種試劑的兩種螯合劑或結合單元和一種輔助配體或共-配體組成的放射性藥物，兩者均被認為由二元配位系統組成。對于由三元配位系統組成的放射性藥物，放射性核素配位層可由一種或多種螯合劑或結合單元和一種或多種兩種不同類型的輔助配體或共-配體組成，這類螯合劑或結合單元來自一種或多種試劑，條件是共具有三種配體、螯合劑或結合單元。例如，由來自一種試劑的一種螯合劑或結合單元和兩種不同輔助配體或共-配體組成的放射性藥物，被認為由三元配位系統組成。在制備放射性藥物和用于制備所述放射性藥物的診斷試劑盒中使用的輔助配體或共-配體可由一個或多個氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒和碲配位原子組成。配體在放射性藥物合成中可以是轉移配體，且在另一放射性藥物中也用作輔助配體或共-配體。在放射性藥物中，配體是否被稱為轉移配體或輔助配體或共-配體，取決于配體是否殘留在放射性核素配位層中，這由放射性核素的配位化學和試劑或各試劑的螯合劑或結合單元確定。
“血管生成”為從現有血管系統形成新毛細血管的過程。它是多種生理過程的重要組成，這些生理過程包括排卵、胚胎發育、傷口修復和心肌副血管產生。它對許多病理病癥如腫瘤生長和轉移、糖尿病性視網膜病和黃斑變性也很重要。該過程隨著現有血管內皮細胞對各種細胞因子和生長因子應答引起的活化開始。被活化的內皮細胞分泌使血管基膜退化的酶。然后內皮細胞增殖并遷移至細胞外基質中首先形成細管，接著形成新的血管。在正常情況下，內皮細胞增殖是非常緩慢的過程，但在胚胎發生、排卵和傷口愈合期間的短時間內會加速。細胞更新中的這種暫時性增加由許多生長刺激因子和生長抑制因子聯合控制。在病理性血管生成中，這種正常的平衡被破壞，導致內皮細胞增殖繼續增加。已確認的某些前血管生成因子包括堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管生成素、TGF-α、TGF-β和血管內皮生長因子(VEGF)，而干擾素-α、干擾素-β和凝血酶致敏蛋白為血管生成抑制劑的實例。血管生成因子與內皮細胞表面受體相互作用，這類內皮細胞表面受體有如受體酪氨酸激酶EGFR、FGFR、PDGFR、Flk-1/KDR、Flt-1、Tek、Tie、神經粘蛋白-1、內皮糖蛋白、內皮唾液酸蛋白和Axl。受體Flk-1/KDR、神經粘蛋白-1和Flt-1識別VEGF，而且這些交互作用在VEGF-誘導的血管生成中起重要作用。在血管形成期間受體酪氨酸激酶的Tie亞家族也被顯著表達。在細胞外基質中內皮細胞的增殖和遷移通過與各種細胞粘附分子的交互作用介導。整聯蛋白為異源二聚細胞表面受體的多樣性家族，內皮細胞通過它粘附至細胞外基質、彼此粘附和粘附至其它細胞。由bFGF或TNF-α誘導的血管生成取決于整聯蛋白avb3的作用，而由VEGF誘導的血管生成取決于整聯蛋白avb5(Cheresh等，Science，1995，270，1500-2)。整聯蛋白a1b1和a2b1在內皮細胞表面上的表達誘導是另一重要機制，VEGF通過該機制促進血管生成(Senger等，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，94，13612-7)。
“抑菌劑”為在用于合成放射性藥物的診斷試劑盒使用之前或后的貯藏期間，制劑中抑制細菌生長的組分。
本文使用的術語“鍵”指單鍵或雙鍵。
本文使用的術語“泡”或“微泡”指泡囊，通常其特征在于存在一層或多層膜或壁，圍成充滿氣體或前體的內部空間。示例性泡或微泡包括如脂質體、膠束等。
“碳水化合物”為多羥基醛、酮、醇或酸，或它們的衍生物，包括它們具有縮醛型聚合鍵的聚合物。
“螯合劑”或“結合單元”為試劑上與一個或多個配位原子通過形成化學鍵而連接至金屬離子的部分或基團。美國專利號6,511,648描述了本發明優選的螯合劑，該專利內容通過引用而整體結合到本文中。
“環糊精”為環狀低聚糖。環糊精的實例包括但不限于α-環糊精、羥乙基-α-環糊精、羥丙基-α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、二羥基丙基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、2，6二-O-甲基-β-環糊精、硫酸化-β-環糊精、γ-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、二羥基丙基-γ-環糊精、羥乙基-γ-環糊精和硫酸化γ-環糊精。
“診斷試劑盒”或“試劑盒”包含在一個或多個小瓶中的被稱為制劑的組分組合，由最終實踐使用者在臨床或藥房中使用來合成診斷用放射性藥物。試劑盒優選提供合成和使用診斷用放射性藥物的所有必需組分，除了最終實踐使用者一般可以獲得的組分如注射用水或鹽水；放射性核素溶液；在合成放射性藥物時加熱試劑盒的設備；如有必要，給予患者放射性藥物所需設備如注射器、屏蔽裝置、成象設備等。治療用放射性藥物、X-射線造影劑藥物、超聲造影劑藥物和用于磁共振成象造影的金屬藥物以它們的凍干固體或水溶液的最終制劑形式提供給最終使用者，典型地，這類制劑被裝入一小瓶中。通常，最終使用者用水或鹽水重新組成凍干物質，并從所提供的水溶液制劑取用患者劑量或僅取用劑量。
術語“配位原子”指通過化學鍵直接結合至金屬的原子。
術語“亞基”與上述定義的烴一起使用時，指具有兩個連接位點的基團(即雙基)。例如，置于兩個其它部分之間的飽和脂烴基在本文中被稱為“亞烷基”。
本文中用到的術語“雜環”或“雜環系統”指的是飽和、部分不飽和或不飽和(芳族)穩定5-至7-元單環或雙環或7-至10-元雙環雜環，且其由碳原子和1-4個獨立選自N、O和S的雜原子組成，并包括其中任一以上定義的雜環稠合至苯環的任何雙環基團。氮和硫雜原子可任選被氧化。雜環可以在任何雜原子或碳原子上連接側基，導致穩定結構。如果所得化合物是穩定的，本文所述的雜環可在碳或氮原子上被取代。如特別說明，雜環中的氮可任選被季銨化。優選當雜環中S和O原子總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。優選雜環中S和O原子總數不大于1。本文使用的術語“芳族雜環系統”指穩定的5-至7-元單環或雙環或7-至10-元雙環雜環芳環，其由碳原子和1-4個獨立選自N、O和S的雜原子組成。優選芳雜環中S和O原子總數不大于1。雜環的實例包括但不限于1H-吲唑，2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基(indolenyl)、二氫吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧硫雜環己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫噸基。優選雜環包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基或靛紅酰基。也包括含有如上述雜環的稠環和螺環化合物。
本文使用的術語“脂質”指包含親水組分和疏水組分的合成兩性化合物或自然存在的兩性化合物。脂質包括如脂肪酸、中性脂肪、磷脂、糖脂、脂肪醇和蠟、萜和類固醇。含脂質化合物的示例性組合物包括混懸液、乳液和泡囊組合物。
“脂質體”通常指包括脂質化合物的兩性化合物球形簇或聚集體，典型地為一層或多層如雙層的同心層形式。本文中它們也被稱為脂質泡囊。
“凍干助劑”為具有適于凍干的物理性質如玻璃化溫度的組分，通常加入制劑中以改善制劑中所有組分的組合的物理性質以便凍干。
“金屬藥物”指含有金屬的藥物。該金屬為診斷應用中產生顯象信號的起因，并為放射治療應用中細胞毒輻射的來源。放射性藥物為其中金屬為放射性同位素的金屬藥物。
術語“非肽”指優選在靶向部分的骨架核心中少于三個酰胺鍵或優選在靶向部分中少于三個氨基酸或氨基酸類似物。
本文使用的短語“藥學上可接受的”指化合物、原料、組合物和/或劑型在合理的醫學判斷范圍內，適用于與人和動物組織接觸，無過多的毒性、刺激性、變態反應或其它問題或并發癥，并相應具有合理的效益/風險比。
本文用到的“藥學上可接受的鹽”指經制備酸鹽或堿鹽而被改性的本公開化合物的衍生物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于堿基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸基如羧酸的堿鹽或有機鹽等。藥學上可接受的鹽包括常規無毒鹽或如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，這類常規無毒鹽包括由無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的鹽；以及從有機酸制備的鹽，這類有機酸有如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等。本發明藥學上可接受的鹽可以由含有堿性部分或酸性部分的母體化合物經常規化學方法合成。通常，這類鹽可以按以下方法制備將這些化合物的游離酸或游離堿形式與化學計量的合適堿或酸在水或有機溶劑中或兩者混合物中反應；通常，優選如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈的非水介質。合適的鹽見Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，該文獻內容通過引用結合到本文中。
“聚亞烷基二醇”為分子量小于約5000、以羥基或烷基醚部分終止的聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇或類似的二醇。
本文使用的術語“多羧基烷基”指具有約2個至約100個碳原子和多個羧基取代基的烷基；術語“多氮雜烷基”指具有約2個至約100個碳原子、被多個胺基插入或取代的直鏈或支鏈烷基。
“試劑”指能直接轉化成本發明金屬藥物的本發明化合物。試劑可直接用于制備本發明金屬藥物或者可以是本發明試劑盒中的組分。
“還原劑”為與放射性核素反應的化合物，典型地得到相對惰性、高氧化態的化合物，通過轉移電子至放射性核素以降低其氧化態，從而使它更具活性。用于制備放射性藥物和用于制備所述放射性藥物的診斷試劑盒中的還原劑包括如二氯化錫、氟化亞錫、甲脒亞磺酸、抗壞血酸、半胱氨酸、膦和亞銅鹽或亞鐵鹽。其它還原劑在如Brodack等，PCT申請94/22496中有描述，該申請內容通過引用而整體結合到本文中。
本文使用的術語“鹽”為按CRC Handbook of Chemistry andPhysics，第65版，CRC Press，Boca Raton，Fla，1984中所述定義使用的任何產生除氫離子或氫氧根離子外的離子的物質。
“穩定助劑”為典型地加至金屬藥物或診斷試劑盒以穩定金屬藥物或延長試劑盒必須使用前的有效期的組分。穩定助劑可為抗氧化劑、還原劑或自由基清除劑，并可最好通過與降解其它組分或金屬藥物的物質反應而提高穩定性。
本文中“穩定化合物”或“穩定結構”指足夠穩定、可從反應混合物中分離得到有用純度并配制成有效藥物的化合物。
“增溶助劑”為提高一種或多種其它組分在制劑所需介質中的溶解度的組分。
本文使用的術語“取代”指的是指定原子或基團上的一個或多個氫被從指定基團中選定的基團替換，條件是沒有超出指定原子或基團的正常化合價，且這種取代形成穩定的化合物。當取代基為酮基(即＝O)時，則原子上的2個氫被替換。
“轉移配體”為與金屬離子形成中間絡合物的配體，形成的中間絡合物足夠穩定以防止不必要的副反應，但又足夠不穩定可以轉化為金屬藥物。這種中間絡合物形成動力學上是有利的，而金屬藥物形成在熱力學上是有利的。在制備金屬藥物和在用于制備診斷用放射性藥物的診斷試劑盒中有用的轉移配體包括如葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘露醇、葡糖二酸鹽、N，N，N′，N′-乙二胺四乙酸、焦磷酸鹽和亞甲基二膦酸鹽。通常，轉移配體由氧或氮配位原子組成。
本文使用的術語“泡囊”指球形體，其特征在于存在內部空間。優選泡囊用脂質配制，包括本文描述的各種脂質。在任何給定泡囊中，脂質可為單層或雙層形式，且這種單層或雙層脂質可以用于形成多個單層或雙層之一。在大于一個的單層或雙層情況中，則這些單層或雙層通常是同心的。本文描述的脂質泡囊包括如通常稱為脂質體、膠束、泡、微泡、微球等這類實體。因此，脂質可用于形成單層脂泡囊(由一個單層或雙層組成)、寡層(oligolamellar)泡囊(由約兩個或約三個單層或雙層組成)或多層泡囊(由約三個以上單層或雙層組成)。泡囊的內部空間可以按需要填充液體，包括如含水液體；氣體；氣態前體；和/或固體或溶質物質，包括如生物活性劑。
本文使用的術語“泡囊組合物”指由脂質配制且包含泡囊的組合物。
本文使用的術語“泡囊制劑”指包含泡囊和生物活性劑的組合物。
本文用到的縮寫如下Acm 乙酰胺基甲基b-Ala、β-Ala或bAla 3-氨基丙酸ATA 2-氨基噻唑-5-乙酸或2-氨基噻唑-5-乙酰基Boc 叔丁氧羰基
CBZ、Cbz或Z 芐氧羰基Cit 瓜氨酸Dap 2，3-二氨基丙酸DCC 雙環己基碳二亞胺DIEA二異丙基乙胺DMAP4-二甲氨基吡啶EOE 乙氧基乙基HBTU六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓hynic 叔丁氧羰基-肼基煙堿基或2-[[[5-[羰基]-2-吡啶基]亞肼基]甲基]-苯磺酸NMeArg或MeArg a-N-甲基精氨酸NMeAsp a-N-甲基天冬氨酸NMM N-甲基嗎啉OcHex O-環己基OBzlO-芐基oSu O-丁二酰亞胺基TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓THF 四氫呋喃基THP 四氫吡喃基Tos 甲苯磺酰基Tr或Trt 三苯甲基在以下實施例中進一步描述本發明。
實施例實施例14-(4-(((2-((叔丁氧基))羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基)氨基)磺酰基)-3，5-(二甲基苯氧基)丁酸的合成 部分A4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸乙酯向無水EtOH(350mL)中加入金屬鈉(17.12g，0.744mol)并攪拌至溶解。加入3，5-二甲基苯酚，并在環境溫度下將該溶液攪拌15min。加入4-溴乙酸乙酯(58.7mL，0.41mol)，在環境溫度、氮氣氛下攪拌該溶液28h。真空除去EtOH，將油性固體在水(1L)和EtOAc(500mL)之間分配。用另外的EtOAc(500mL)萃取水層。合并EtOAc萃取液，依次用飽和NaHCO3(300mL)和飽和NaCl(300mL)洗滌，用MgSO4干燥，經濃縮得到琥珀色液體。將該液體經15cm Vigreux柱真空分餾。收集91-117℃/6mm Hg的主要餾分，得到標題化合物，為無色液體(77.77g，89％)。
1H NMR(CDCl3)6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，4.16(q，J-7.16Hz，2H)，3.98(t，J＝6.14Hz，2H)，2.49(t，J＝7.34Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.11-2.07(m，2H)，1.26(t，J＝7.16Hz，3H)；C14H20O3元素分析理論值C，71.16；H，8.53，實測值C，71.35；H，8.59。
部分B4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸將上述部分A的產物(75.52g，0.320mol)和KOH顆粒(38.5g，0.584mol)溶于無水EtOH(1.50L)中，加熱回流3h。將該溶液濃縮至無色固體，將該固體用水(2.0L)溶解并用乙醚(2×750mL)洗滌。將水層用濃鹽酸(55mL)調節pH至1，將所得油狀ppt萃取至EtOAc(2×500mL)中。合并EtOAc萃取液，依次用水(300mL)和飽和NaCl洗滌，用MgSO4干燥，經濃縮得到無色固體(64.13g)。用己烷(500mL)重結晶，得到標題化合物，為無色固體(59.51g，89％)。
MP66-68.5℃；1H NMR(CDCl3)11.70(bs，1H)，6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，3.99(t，J＝6.06Hz，2H)，2.57(t，J＝7.29Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.12-2.08(m，2H)；C12H16O3元素分析理論值C，69.21；H，7.74，實測值C，69.23；H，7.40。
部分C4-(4-(氯磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸將上述部分B產物(20.8g，0.100mol)的CHCl3(100mL)溶液冷卻至0℃，用氯磺酸(36mL，0.54mol)滴加處理并快速攪拌，保持反應溫度為0℃。將所得膠狀混合物再攪拌10min，傾至冰/水混合物(600mL)上。經過濾收集所得固體ppt，用水(3×75mL)洗滌，真空干燥得到無色固體(12.52g)。MP114-115℃(分解)；1H NMR(CDCl3)13.84(bs，1H)，6.50(s，2H)，3.91(t，J＝6.48Hz，2H)，2.48(s，6H)，2.32(t，J＝7.32Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)；IR(KBr cm-1)1705(s)，1370(s)，1175(s)；MSm/e 305.1[M-H].

部分D4-(4-(((2-((叔丁氧基)羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基)氨基)磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸將N-β-Boc-L-α，β-二氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(568mg，2.10mmol)和DIEA(0.73mL，4.2mmol)的DCM(5mL)溶液冷卻至0℃，在15min內分次用上述部分C產物(656mg，2.10mmol)的DCM(20mL)懸浮液處理。在環境溫度、氮氣氛下攪拌反應物18h。將反應物用DCM(100mL)稀釋并用水(3×75mL)洗滌。將有機相用MgSO4干燥，經濃縮得到粗產物(698mg)，經制備HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上純化，洗脫梯度18-58.5％ACN，含0.1％TFA，0.96％/min，流速為80mL/min。收集于23.8min洗脫的主要產物組分，調節pH至3，部分濃縮以除去ACN，用DCM(2×100mL)萃取。將DCM萃取液用MgSO4干燥并濃縮，得到標題化合物，為無色固體(297mg，29％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.61(s，2H)，5.66(d，J＝7.2Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.03(bs，2H)，3.86(bs，1H)，3.59(s，3H)，3.49(bs，2H)，2.62(s，6H)，2.58-2.51(m，2H)，2.18-2.07(m，2H)，1.41(s，9H)；MSm/e 489.4[M+H]；高分辨率MSC21H33N2O9S[M+Na]理論值511.1726，實測值511.1747；C21H32N2O9S元素分析理論值C，51.62；H，6.61，N，5.74，實測值C，51.47；H，6.27；N，5.48。
實施例2(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-氨基丙磺酸的合成
部分A(2S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]-苯基}磺酰基)氨基]丙酸甲酯的制備 在環境溫度、氮氣下，將實施例1部分D的產物(369mg，0.756mmol)、DIEA(0.52mL，3.0mmol)和HBTU(315mg，0.832mmol)的無水DMF(14mL)溶液攪拌5min，用N-(2-氨基乙基)氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽(192mg，0.832mmol)處理，再攪拌1h。真空除去DMF，用EtOAc(150mL)溶解油性殘渣，依次用0.1N HCl(40mL)、水(40mL)和飽和NaCl(40mL)洗滌，用MgSO4干燥，經濃縮得到無色粘性油。于3×16cm硅膠柱上快速層析(EtOAc)，得到標題化合物，為無色粘性油(450mg，89.6％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.27(m，5H)，6.58(s，2H)，6.31(bs，1H)，5.86(bs，1H)，5.36(bs，1H)，5.14-5.03(m，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.56(s，3H)，3.47-3.25(m，6H)，2.59(s，6H)，2.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.05(p，J＝6.6Hz，2H)，1.39(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ172.9，170.5，160.6，157.3，155.9，141.8，136.3，128.5，128.2，128.0，116.6，79.9，66.9，55.5，52.8，43.1，40.9，40.3，32.4，28.2，24.9，23.3；MSm/e 665.4[M+H]；687.3[M+Na]；高分辨率MSC31H45N4O10S[M+H]665.2856，實測值665.2883。
部分B(2S)-3-氨基-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]丙酸甲酯三氟乙酸鹽的制備 將上述部分A的產物(420mg，0.632mmol)溶于DCM/TFA(25/75)(20mL)中，并在環境溫度、氮氣下放置10min。將該溶液濃縮，將所得粘性油用50％ACN溶解，凍干，得到標題化合物，為無色固體(437mg，102％)。MSm/e 565.3[M+H]。
部分C(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯的制備 在環境溫度、氮氣下，將1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫化喹啉-3-甲酸(702mg，1.30mmol)、DIEA(0.678mL，3.90mmol)和HBTU(542mg，1.43mmol)的無水DMF(60mL)溶液攪拌10min，用上述部分B的產物(881mg，1.30mmol)處理。75min后，真空除去DMF，將所得油經HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上純化，洗脫梯度18-67.5％ACN，含0.1％TFA，1.24％/min，流速為80mL/min。將于18.9min洗脫的峰組分凍干，得到未反應的1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫化喹啉-3-甲酸(308mg)。將于23.7min洗脫的主產物峰組分凍干，得到標題化合物，為無色固體(890mg，63.0％)。
1HNMR(CDCl3/D2O)δ8.50(s，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.51-7.25(m，15H)，7.25-7.12(m，5H)，6.97(s，1H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.34(s，2H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.65(s，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80-3.50(m，7H)，3.41-3.28(m，4H)，2.61(s，6H)，2.26-2.11(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)；MSm/e 1087.4[M+H]；845.3[M+H-Tr]；高分辨率MSC60H63N8O10S[M+H]1087.4388，實測值1087.440。
部分D(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯的制備 將上述部分C的產物(468mg，0.431mmol)在MeOH(100mL)中經10％Pd/C(95mg)于60psi處理1h以完成氫解。經CELITE過濾除去催化劑，將濾液濃縮，得到標題化合物，為淺琥珀色油(405mg，98.7％)。MSm/e 953.3[M+H]，711.3[M+H-Trityl]。
部分E(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙磺酸的制備 在環境溫度、氮氣下，將上述部分D的產物(405mg，0.425mmol)、Boc-L-磺基丙氨酸的對硝基苯基酯(425mg，1.03mmol)和DIEA(0.435mL，2.55mmol)的無水DMF(20mL)溶液攪拌3h。真空除去DMF，將所得油經HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上純化，洗脫梯度9-54％ACN，含0.1％TFA，1.12％/min，流速為80mL/min。將于37.3min洗脫的主產物峰組分凍干，得到標題化合物，為無色固體(410mg，80.2％)。MSm/e 1204.4[M+H]，962.3[M+H-Trt]。
部分F(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}-2-氨基丙磺酸的制備 將上述部分E的產物(410mg，0.341mmol)溶于TFA/DCM(50/50)(20mL)中，于環境溫度下反應10min。將該溶液濃縮，將所得琥珀色油溶于50％ACN(50mL)中，凍干，得到標題化合物，為無色固體(371mg，98.6％)。MSm/e 1104.4[M+H]，862.3[M+H-Trt]；高分辨率MSC55H62N9O12S2[M+H]理論值1104.3959；實測值1104.393。
部分G(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙磺酸的制備 在環境溫度、氮氣下，將上述部分F的產物(110mg，0.100mmol)、Boc-L-磺基丙氨酸的對硝基苯基酯(82.4mg，0.200mmol)和DIEA(0.104mL，0.600mmol)的無水DMF(5.0mL)溶液攪拌48h。真空除去DMF，將所得琥珀色油經HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上純化，洗脫梯度9-54％ACN，含0.1％TFA，1.12％/min，流速為80mL/min。將于37.0min洗脫的主產物峰組分凍干，得到標題化合物，為無色固體(96.0mg，70.9％)。MSm/e 1355.3[M+H]，1113.3[M-Trt+H]，1013.2[M-Trt-Boc+H]。
部分H(2R)N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-氨基丙磺酸的制備將上述部分G的產物(21mg，0.0155mmol)溶于TFA/DCM(50/50)(5.0mL)中，于環境溫度下反應10min。將該溶液濃縮并用50％ACN(15mL)溶解殘渣，經凍干，得到標題化合物，為無色固體(18.7mg，96.2％)。MSm/e 1255.3[M+H]，1013.2[M+H-Trityl]；高分辨率MSC58H67N10O16S3[M+H]理論值1255.3899；實測值1255.391。
實施例32-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-3-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)-3-磺丙基]乙基}-氨基甲酰基)丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺酰基)氨基](2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸的合成 部分A2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制備 在環境溫度、氮氣下，將實施例2部分F的產物(125mg，0.113mmol)、無過氧化物的THF(3.8mL)、水(0.57mL)和3N LiOH(0.38mL，1.13mmol)的混合物攪拌1h。將該混合物用1N HCl(0.70mL)調節pH至1，真空濃縮至干。將所得固體經HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上純化，洗脫梯度18-54％ACN，含0.1％TFA，0.90％/min，流速為80mL/min。將于21.0min洗脫的主產物峰組分凍干，得到標題化合物，為無色固體(96.0mg，77.9％)。MSm/e 1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]；高分辨率MSC54H60N9O12S2[M+H]理論值1090.3808；實測值1090.381。
部分B2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺丙基}-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)-(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制備 在環境溫度、氮氣下，將Boc-L-磺基丙氨酸(37.0mg，0.128mmol)、DIEA(0.040mL，0.228mmol)和PyBOP(53.0mg，0.102mmol)的無水DMF(1.0mL)溶液攪拌15min，加至上述部分A的產物(93.0mg，0.0854mmol)和DIEA(0.045mL，0.256mmol)的無水DMF(3.0mL)溶液中。在環境溫度、氮氣下，將所得溶液攪拌1.5h，濃縮至粘性琥珀色油。經HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上純化，洗脫梯度18-45％ACN，含0.1％TFA，0.68％/min，流速為80mL/min。將于36.4min洗脫的主產物峰組分凍干，得到標題化合物，為無色固體(94.0mg，82.1％)。MSm/e 1341.2[M+H]，1099.1[M+H-Trt]，999.1[M+H-Trt-Boc]。
部分C(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-氨基丙磺酸的制備在環境溫度、氮氣下，使上述部分B的產物(90.0mg，0.0672mmol)的50/50TFA/DCM(10.0mL)溶液反應10min，并真空濃縮得到中間體胺，為琥珀色油。MSm/e 1241.3[M+H]，999.3[M+H-Trt]；高分辨率MSC57H65N10O16S3[M+H]理論值1241.3742；實測值1241.375。
實施例42-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(2-硫基乙酰氨基)-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代-(3-氫喹啉基)}羰基氨基)丙酸的合成 部分A2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-{(2R)-3-磺基-2-[2-(三苯甲基硫基)-乙酰氨基]丙基}-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-磺酰基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯甲基)咪唑-2-基]氨基}-甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制備 將2-((三苯甲基)硫基)乙酸(Brenner，D等，Inorg.Chem.1984，23，3793-3797)(48.3mg，0.145mmol)和HOAt(5.2mg，0.0386mmol)的DMF(2.0mL)溶液用DIEA(0.080mL)使之呈堿性，用HBTU(43.8mg，0.116mmol)處理。在環境溫度、氮氣下，攪拌所得溶液15min得到淺黃色溶液。在單獨的燒瓶中，將實施例3部分C的產物(40mg，0.032mmol)的DMF(2.0mL)溶液用DIEA(0.022mL)使之呈堿性。合并這兩種溶液，在氮氣下將所得淺黃色溶液攪拌22h。將該溶液濃縮得到琥珀色油，經HPLC在Phenomenex Luna C-18柱(41.4×250mm)上純化，洗脫梯度31.5-49.5％ACN，含0.1％TFA，0.45％/min，流速為80mL/min。將于36min洗脫的主產物峰組分凍干，得到標題化合物，為無色固體(20.6mg，41.1％)。MSm/e 1558.8[M+H](32％)，1315.7[M+H-Trt](27％)；高分辨率MSC78H79N10O17S4[M-2H]理論值777.2214；實測值777.2224。
部分B2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(2-硫基乙酰氨基)-3-磺丙基]-3磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代-(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-丙酸的制備將上述部分A的產物(19.0mg，0.0122mmol)的TFA(5.0mL)溶液用三乙基硅烷(0.050mL)處理，并于氮氣下70℃加熱1h。將該溶液濃縮并在高真空下干燥。將所得殘渣經HPLC在Phenomenex Luna C-18柱(21.2×250mm)上純化，洗脫梯度0-27％ACN，含0.1％TFA，0.675％/min，流速為20mL/min。將于29min洗脫的主產物峰組分凍干，得到標題化合物，為無色固體(6.6mg，50.4％)。MSm/e 1073.6[M+H](100％)，537.3[M+2H](90％)；高分辨率MSC40H50N10O17S4[M-2H]理論值535.1119；實測值535.1116。
實施例5受體-靶向超聲造影劑的合成部分A馬來酰亞胺-官能化微泡的制備將1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[4-(對-馬來酰亞胺基甲基)-環己烷甲酰胺]與1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸(phosphotidic acid)、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-卵磷脂和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺三種其它脂質按1％重量6％重量54％重量41％重量的相對量混合。然后在2cc小玻璃瓶中制備該脂質混合物(1mg/mL)、氯化鈉(7mg/mL)、甘油(0.1mL/mL)和丙二醇(0.1mL/mL)的pH為6-7的水溶液。排除小瓶中的空氣并替換成全氟丙烷，將小瓶密封。將該密封的小瓶在牙科用汞合金調制器中攪拌30-45秒以形成乳白色溶液，從而形成微泡。
部分B2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(2-硫基乙酰氨基)-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代-(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-丙酸與馬來酰亞胺-官能化超聲造影劑的軛合將上述部分A中制備的微泡懸浮液用實施例4的產物處理并于0℃溫和地混合，直到HPLC分析顯示軛合反應完成。加入乙硫醇水溶液以封閉未反應的馬來酰亞胺基團。通過溫和離心純化微泡。通過將泡重懸浮在磷酸鹽緩沖液中完成超聲造影劑組合物。
本文中引用或描述的各專利、專利申請和出版物的內容通過引用而整體結合到本文中。
根據前面描述，對本領域技術人員來講，除本文描述外的本發明的各種修改是顯而易見的。這些修改也在權利要求書的范圍內。
權利要求
1.一種化合物，所述化合物包含硫醇衍生化靶向部分，該靶向部分與血管生成期間被上調的受體結合。
2.權利要求1的化合物，其中所述受體為整聯蛋白ανβ3或ανβ5。
3.權利要求1的化合物，所述化合物為式(I)化合物(Q)d-Ln-CR′(-(CR″2)nSO3H)-NH-C(＝O)-Y-SH(I)其中Q為與血管生成期間被上調的受體結合的靶向部分；d獨立選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln為連接基團/藥物代謝動力學調節劑；R′為H、C1-C15烷基、環烷基、芳基、芳烷基、磺基C1-C10烷基或磺基芳基；R″為H、C1-C15烷基、環烷基、芳基或芳烷基；n獨立選自1、2、3、4和5；且Y為亞烷基、亞烷基亞芳基、亞芳基、亞雜芳基、亞烯基、亞炔基、聚亞烷基二醇殘基或CR(NHF)，其中R為H且F為胺保護基團。
4.權利要求3的化合物，其中d選自1、2和3。
5.權利要求3的化合物，其中n為1。
6.權利要求3的化合物，其中Y為亞烷基、亞芳基或聚亞烷基二醇殘基。
7.權利要求3的化合物，其中Y為亞烷基。
8.權利要求3的化合物，其中Q為包括其立體異構體、其立體異構體混合物、其藥學上可接受的鹽或前藥的式(II)化合物 其中R1e選自 和 Ae為CH2或N(R10e)；A1e和Be獨立為CH2或N(R10e)；De為N(R10e)或S；Ee-Fe為C(R2e)＝C(R3e)或C(R2e)2C(R3e)2；Je為C(R2e)或N；Ke、Le和Me獨立為C(R2e)或C(R3e)；R2e和R3e獨立選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者當R2e和R3e為相鄰原子上的取代基時，它們可與它們所連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳族或非芳族環系統，所述碳環或雜環被0-2個選自以下的基團取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵基、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧基羰基、C7-C11雙環烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自(CH2)ne、(CH2)neO(CH2)me、(CH2)neN(R12e)(CH2)me、NH(CH2)ne、(CH2)neC(＝O)(CH2)me、(CH2)neS(O)pe(CH2)me、(CH2)neNHNH(CH2)me、N(R10e)C(＝O)、NHC(＝O)(CH2)ne、C(＝O)N(R10e)和N(R10e)S(O)pe；Ge為N或CR19e；We為C(＝O)N(R10e)(C1-C3亞烷基)，其中亞烷基被R8e和R9e取代；R8e和R9e獨立選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基；含有1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，所述雜環可為飽和、部分飽和或完全不飽和，所述雜環被0-2個R7e取代；被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基、羥基、硝基、N(R10e)R11e、N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任一上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可未取代或獨立被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、N(R11e)R12e、氰基、鹵基、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)peR11e、SO2NR10eR11e；被0-3個選自以下的基團取代的芳基鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和NMe2；所述芳基被0-3個選自以下的基團取代的芳基(C1-C4烷基)鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和NMe2；及含有1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，所述雜環可為飽和、部分飽和或完全不飽和，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H、CF3、C3-C6烯基、C3-C11環烷基、芳基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)和雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立選自以下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，或者當R10e和R11e兩者為相同氮原子上的取代基(如NR10R11e)時，它們可與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環3-氮雜雙環壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫代嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環被0-3個選自以下的基團取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7環烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基和芳基磺酰基；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、雜芳基磺酰基、雜芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自以下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵基、CF3和硝基；R16e選自C(＝O)OR18ae、C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18be)2、C(＝O)NHSO2R18ae、C(＝O)NHC(＝O)R18be、C(＝O)NHC(＝O)OR18ae、C(＝O)NHSO2NHR18be、SO2R18ae、SO2N(R18be)2和SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選與Ln鍵合的C1-C8烷基、任選與Ln鍵合的C3-C11環烷基、任選與Ln鍵合的芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的雜芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的(C1-C6烷基)雜芳基、任選與Ln鍵合的二芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的雜芳基、被3-4個R19e取代并任選與Ln鍵合的苯基、被0-4個R19e取代并任選與Ln鍵合的萘基以及連接Ln的鍵，其中所述芳基或雜芳基任選被0-4個R19e取代；R18be為H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基O、芳基SO2、雜芳基和雜芳基SO2，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自以下的基團取代氫、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊烯-2-酮-基)甲基氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊烯-2-酮-基)甲基氧基和(R10e)(R11e)N(C1-C10烷氧基)；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；Ye選自COR20e、SO3H、PO3H、CONHNHSO2CF3、CONHSO2R18ae、CONHSO2NHR18be、NHCOCF3、NHCONHSO2R18ae、NHSO2R18ae、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO2NHCOR18ae、SO2NHCO2R18ae、 和 me為0-2；ne為0-4；pe為0-2；和re為0-2；條件是選擇ne和me以使連接R1e和Ye的原子數為8-14。
9.權利要求3的化合物，其中Q為包括其立體異構體、其立體異構體混合物、其藥學上可接受的鹽或前藥的式(III)化合物 其中R1e選自 和 R2e和R3e獨立選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者當R2e和R3e為相鄰原子上的取代基時，它們可與它們所連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳族或非芳族環系統，所述碳環或雜環被0-2個選自以下的基團取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵基、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧基羰基、C7-C11雙環烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自(CH2)ne、(CH2)neO(CH2)me、NH(CH2)ne、N(R10e)C(＝O)、NHC(＝O)(CH2)ne和C(＝O)N(R10e)；Ge為N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基，含有1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，所述雜環可為飽和、部分飽和或完全不飽和，所述雜環被0-2個R7e取代；R9e選自被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、羥基、OR22e、N(R10e)R11e、N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任一上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可未取代或獨立被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、N(R11e)R12e、氰基、鹵基、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)peR11e、SO2NR10eR11e；被0-3個選自以下的基團取代的芳基鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和NMe2；所述芳基被0-3個選自以下的基團取代的芳基(C1-C4烷基)鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和NMe2；和含有1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，所述雜環可為飽和、部分飽和或完全不飽和，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H、CF3、C3-C6烯基、C3-C11環烷基、芳基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)和雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立選自以下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、雜芳基磺酰基、雜芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自以下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵基、CF3和硝基；R16e選自C(＝O)OR18ae、C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18be)2、SO2R18ae和SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選與Ln鍵合的C1-C8烷基、任選與Ln鍵合的C3-C11環烷基、任選與Ln鍵合的芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的雜芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的(C1-C6烷基)雜芳基、任選與Ln鍵合的二芳基(C1-C6烷基)、任選與Ln鍵合的雜芳基、被3-4個R19e取代并任選與Ln鍵合的苯基、被0-4個R19e取代并任選與Ln鍵合的萘基以及連接Ln的鍵，其中所述芳基或雜芳基任選被0-4個R19e取代；R18be為H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基O、芳基SO2、雜芳基和雜芳基SO2，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自以下的基團取代氫、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C3-C10環烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊烯-2-酮-基)甲基氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊烯-2-酮-基)甲基氧基和(R10e)(R11e)N(C1-C10烷氧基)；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自C(＝O)R18be、C(＝O)N(R18be)2、C(＝O)NHSO2R18ae、C(＝O)NHC(＝O)R18be、C(＝O)NHC(＝O)OR18ae和C(＝O)NHSO2NHR18be；me為0-2；ne為0-4；和pe為0-2；條件是選擇ne和me以使式(III)中連接R1和COR20e的原子數為8-14。
10.權利要求1的化合物，其中所述靶向部分為苯并二氮雜。
11.權利要求1的化合物，其中所述靶向部分為非肽喹諾酮。
12.權利要求1的化合物，其中所述靶向部分為吲唑。
13.權利要求1的化合物，其中所述靶向部分為環狀五肽。
14.權利要求3的化合物，其中Ln具有式(IV)((W)h-(CR1R2)g)x-(Z)k-((CR1aR2a)g′-(W)h′)x′)；(IV)其中每次出現時，W獨立選自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR3C(＝O)、C(＝O)NR3、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t和(aa)t′；s、s′和s″獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t和t′獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；每次出現時，aa獨立為氨基酸；h和h′獨立選自0、1和2；每次出現時，R1、R1a、R2、R2a和R3獨立選自H、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R4取代的C1-C5烷基、被0-3個R4取代的芳基、被0-3個R4取代的芐基以及被0-3個R4、NHC(＝O)H、C(＝O)NH2、NHC(＝O)NH2、NH2和H取代的C1-C5烷氧基，或當R1和R2并在一起時，它們形成＝O，或當R1a和R2a并在一起時，它們形成＝O；g和g′獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x和x′獨立選自0、1、2、3、4和5；Z選自被0-3個R4取代的亞芳基、被0-3個R4取代的C3-10亞環烷基和含有1-4個獨立選自N、S和O的雜原子且被0-3個R4取代的5-10元雜環環系統；每次出現時，R4獨立選自COOH、C(＝O)NH2、NHC(＝O)H、OH、NH2、SO3H、PO3H、OPO3H2、OSO3H，被0-3個H、C1-5烷基、C1-5烷氧基取代的芳基，含有1-4個獨立選自N、S和O的雜原子且被0-3個H取代的5-10元雜環環系統；且k選自0、1和2。
15.權利要求14的化合物，其中W為O、NR3C(＝O)、C(＝O)NR3、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s、(OCH2CH2CH2)s″或(CH2CH2CH2O)t。
16.權利要求14的化合物，其中W為O、NR3C(＝O)或C(＝O)NR3。
17.權利要求1的化合物，所述化合物為式(V)化合物 或其藥學上可接受的鹽。
18.一種制備權利要求3的化合物的方法，所述方法包括使式(VI)化合物(Q)d-Ln-CR′(-(CR″2)nSO3H)-NH2(VI)其中Q為與血管生成期間被上調的受體結合的靶向部分；d獨立選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln為連接基團/藥物代謝動力學調節劑；R′為H、C1-C15烷基、環烷基、芳基、芳烷基、磺基C1-C10烷基或磺基芳基；R″為H、C1-C15烷基、環烷基、芳基或芳烷基；和n獨立選自1、2、3、4和5；與式(VII)化合物接觸HOOC-Y-SH(VII)其中Y為亞烷基、亞烷基亞芳基、亞芳基、亞雜芳基、亞烯基、亞炔基、聚亞烷基二醇殘基或CR(NHF)，其中R為H且F為胺保護基團。
19.一種制備造影劑的方法，所述方法包括使權利要求3的化合物與馬來酰亞胺衍生化的成象部分接觸。
20.一種制備造影劑的方法，所述方法包括使權利要求3的化合物與α-鹵乙酰基衍生化的成象部分接觸。
全文摘要
本發明涉及含有硫醇衍生化靶向部分的化合物。該靶向部分與血管生成期間被上調的受體結合。
文檔編號A61K49/22GK1819847SQ200480019650
公開日2006年8月16日 申請日期2004年5月12日 優先權日2003年5月12日
發明者T·D·哈里斯 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司