專利名稱：一種含有桃仁的中藥注射用微球及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種含有桃仁的中藥緩釋注射用微球及其制備方法。
背景技術：
桃仁性平，味苦、甘，歸心肝大腸經，功能活血化竊、潤腸通便。祖國醫學認為其既可以單獨入藥，也可以與其它藥材聯合使用，以達到臨床所需的療效。目前，有關該藥物的制劑主要以普通片劑為主，但由于川芎中水溶性活性成分體內的半衰期較短，使得普通的口服制劑面臨著一系列的問題，如臨床給藥次數頻繁，使用不方便，患者的順應性(compliance)差等。
發明人經過多年的研究發現將桃仁等藥材提取后與適當輔料制成微球，可以達到緩慢地非恒速釋放，減少服用次數，提高患者順應性的目的。
發明內容
本發明目的在于提供了一種全新的緩釋、高生物利用度的注射用中藥微球。
本發明的另一目的在于提供了這種注射用微球的制備方法。
本發明所述的藥物組合物的組方為(以重量百分含量計)桃仁3～5份、當歸2～4、赤芍1～3份、生地2～4份、川芎1～2份、枳殼1～3份、桔梗2～4份、柴胡0.5～1.5份、牛膝2～4份、甘草0.5～1.5份。
最佳為桃仁4份、當歸3份、赤芍2份、生地3份、川芎1.5份、枳殼2份、桔梗3份、柴胡1份、牛膝3份、甘草1份。
上述藥物處方配比為所使用生藥的重量配比，如果將其制成制劑需要對所述藥材進一步加工與適當輔料制成微球。
上述藥材的提取可以采用現有技術常規的方法進行提取，得提取物后再制成微球。
具體為，按上述比例取藥材，加水提取3次，每次1小時，合并提取液，適當濃縮，加2倍量的乙醇，靜置24小時沉淀，取上清液濃縮成浸膏，相對密度為1.3～1.4，出膏率為10％，取清膏，加入輔料，即得。
本發明所述注射用微球直徑為1～250μm，由微球總重量0.2％～50％(w/w)的活性成分及其衍生物和微球總重量50～99.8％(w/w)的分子量在5000～1000000道爾頓的可生物降解的高分子藥用輔料組成。其中所述的可生物降解的高分子藥用輔料選自于聚丙交酯、乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸。乙醇酸、聚鄰酯、聚內酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸。聚乙二醇其中的一種；優選聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸。聚羥乙酸、聚乳酸。乙醇酸、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物，最佳為聚丙交酯、乙交酯，分子量為12000～15000道爾頓；丙交酯-乙交酯的聚合比例為40∶60-60∶40。
本發明所述的微球可以采用微球的常規制備方法制得，如采用乳化分散法、噴霧干燥法和溶劑揮發法，優選噴霧干燥法。當用乳化分散法制備本發明的微球時，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把石杉堿甲或其衍生物和可生物降解的藥用輔料溶解配制成有機相，其中藥用輔料在有機溶劑中的重量體積百分數為1～30％，有機相采用的乳化劑為HBL＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用量為有機相的0.01-12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液配制連續水相，其中它們在水相中的重量百分數為0.01～10.0％，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；有機相與水相的體積比為1∶4～100；將有機相通過細管慢慢注入到連續相中，充分乳化后，過篩分離所形成的微球，干燥即得。當采用溶劑揮發法時，是在分散相通過細管慢慢注入到連續相中充分乳化后，減壓揮發溶劑，離心分離得到所形成的微球，干燥即得。
當采用噴霧干燥法制備微球時，是用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把中藥提取物和可生物降解的藥用輔料充分溶解配制成有機溶液；過濾，噴霧干燥制成微球。
本發明所述的微球是將制好的微球無菌粉末先在無菌的0.9％的生理鹽水溶劑中混懸，均勻后肌注來給藥的。
祖國醫學中對丸劑有“丸者緩也，舒緩而治之……”的記載(李杲，1180-1251)。可見我國古代醫藥家早已認識到并應用了藥劑學方法，來達到平穩持久療效的目的。
傳統劑型，大多數的釋藥過程均按一級動力學進行，其藥物的血藥濃度有可能低于最低有效血藥濃度和在治療濃度內維持時間短的缺點。為達到治療目的和降低副作用常采取多次服藥方式，這樣使得患者服藥的依從性下降。緩釋制劑正是克服了傳統制劑的不足，提供了平穩、持久的血藥濃度。
本發明中藥微球采用了西藥緩釋制劑的設計原理在輔料選擇、質量評價等方面取得了成果，為中藥緩釋制劑的研究借鑒。
以下通過體外釋放試驗說明微球的有益效果實驗樣品根據本發明實施例1、2、3所述的方法制備的微球。
實驗試劑一定PH值的緩沖溶液(4.0、5.5)。
實驗儀器恒溫振蕩器、離心機。
實驗條件溫度37±10℃；轉速30rp/分鐘。
實驗方法精密稱取實驗樣品約10mg置于容積為15ml的具蓋塑料離心管中，加5ml釋放介質(PH＝4.0和5.5磷酸緩沖溶液)置于恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉速按時取樣。
取樣方法3600轉條件下離心50min，精取3ml溶液，再補加3ml的釋放介質，取出液用HPLC檢測。具體檢測指標為芍藥甙，檢測波長281nm。
取樣時間點(天)0、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20。
試驗結果控釋微球體外釋放試驗結果表1。
表1、微球中芍藥甙體外釋放結果
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明，下述該實施例僅用于說明本發明而對本發明沒有限制。
實施例1按照下列重量取藥材桃仁200g、當歸150g、赤芍100g、生地150g、川芎75g、枳殼100g、桔梗150g、柴胡50g、牛膝150g、甘草50g；按上述比例取藥材，加水提取3次，每次1小時，合并提取液，適當濃縮，加2倍量的乙醇，靜置24小時沉淀，取上清液濃縮成浸膏，相對密度為1.3～1.4，出膏率為10％。
微球的制備將上述100mg提取物、200mg聚丙交酯-乙交酯溶于3ml二氯甲烷中，用針筒在激烈攪拌下將其滴至裝有300ml內含3.5Ghlb＝14乳化劑的10％PVA的三頸瓶中，充分乳化1小時后，在30℃0.03MPa的壓力下，揮發溶劑1.5小時，離心分離，用蒸餾水洗反應物三次，在30℃真空烘箱內烘干，用環氧乙烷在30℃滅菌48小時，確保殘留環氧乙烷含量在5ppm以下，灌裝。
權利要求
1.一種含有桃仁緩釋微球，包括0.2～50％的由中藥材的提取物為活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范圍在5,000～1,000,000之間的可生物降解的藥用高分子輔料組成，其中藥材的組成按重量配比為桃仁3～5份、當歸2～4、赤芍1～3份、生地2～4份、川芎1～2份、枳殼1～3份、桔梗2～4份、柴胡0.5～1.5份、牛膝2～4份、甘草0.5～1.5份。
2.權利要求1所述的微球，其中所述的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸.乙醇酸、聚鄰酯、聚內酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸.聚乙二醇其中的一種或其中的兩種或兩種以上混合。
3.權利要求1所述的微球，其中所述的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸.聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物其中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合。
4.權利要求1所述的微球，其中藥用高分子輔料為聚丙交酯-乙交酯。
5.權利要求1所述的微球，其中所述聚丙交酯-乙交酯其分子量在12000～15000道爾頓之間。
6.權利要求1所述的微球，其中聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40∶60～60∶40之間。
7.權利要求1所述微球的制備方法，它是采用乳化分散法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把藥材提取物和可生物降解的藥用輔料溶解，其中藥用輔料在有機溶劑中的重量體積百分數為1～30％，有機相采用的乳化劑為HLB＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、用量為有機相的0.01～12％；另外聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液，配制連續水相，其中它們在水相中的重量百分數為0.01～10.0，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；將分散相通過細管慢慢注入到連續相中，乳化，然后過篩，干燥即得。
8.權利要求1所述微球的制備方法，它是采用溶劑揮發法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把藥材提取物和可生物降解的藥用輔料溶解，其中藥用輔料在有機溶劑中的重量體積百分數為1～30％，有機相采用的乳化劑為HLB＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用量為有機相的0.01～12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液，配制連續水相，其中它們在水相中的重量百分數為0.01～10.0，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；將分散相通過細管慢慢注入到連續相中，充分乳化，然后減壓揮發溶劑，離心分離，干燥即得。
9.權利要求1所述微球的制備方法，它是采用噴霧干燥法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸溶解0.2～50％藥材提取物及其衍生物和50～99.8％的分子量在5000～1000000道爾頓的可生物降解的高分子藥用輔料，攪拌充分溶解后，過濾，采用噴霧干燥法制得微球。
全文摘要
本發明公開了一種注射用微球，包括桃仁3～5份、當歸2～4、赤芍1～3份、生地2～4份、川芎1～2份、枳殼1～3份、桔梗2～4份、柴胡0.5～1.5份、牛膝2～4份、甘草0.5～1.5份為活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范圍在5,000～1,000,000之間的可生物降解的藥用高分子輔料組成，本發明還公開了其制備方法。
文檔編號A61K9/16GK1883609SQ20051001386
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月21日 優先權日2005年6月21日
發明者鄭永鋒, 范立君 申請人:天津天士力制藥股份有限公司