專利名稱：一種治療肝臟疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明是一種治療肝臟疾病的藥物組合物，屬于醫藥技術領域，具體地說是從中藥黃芪中提取的總皂苷和中藥梔子中提取的總環烯醚萜苷兩種原料組成的藥物組合物。
背景技術：
肝臟疾病是目前的常見病及多發病，所涉及的疾病范疇相當廣泛，包括各種急慢性肝炎、肝硬化、肝臟腫瘤、各種理化原因造成的肝損傷等。
中醫理論認為，疾病的發生是一個正邪相爭的過程，肝臟疾病由于病機復雜，病程一般較長，轉歸多變。肝膽相為表里，二者疾病，多有聯系。在治療原則上，對于不同類型的肝臟疾病均遵從保肝利膽，標本兼治的治則。
梔子苦，寒。歸心、肺、三焦經。功能瀉火除煩，清熱利尿，涼血解毒。用于熱病心煩，黃疸尿赤，血淋澀痛，血熱吐衄，目赤腫痛，火毒瘡瘍。現代研究發現，梔子中含有梔子苷(Gardenoside)、梔子新苷、羥異梔子苷等環烯醚萜苷類成分，該類成分是梔子的主要有效部位。有文獻報道，事先給予ICR大鼠梔子提取物，可防止因半乳糖胺誘發的爆發性肝損傷。給予梔子苷能夠有效降低由異硫氰酸α-萘酯造成的大鼠轉氨酶升高。家兔和大鼠消化道給予梔子提取物能夠增加膽汁分泌，與去氫膽酸鈉效價相當。臨床文獻報道，單用梔子水煎口服，對于黃疸性肝炎即有滿意的利膽退黃療效，在不同類型的肝炎的不同疾病階段，口服梔子水煎液能夠獲得較為明顯的保肝降酶作用。在治療肝臟疾病傳統中藥復方中，梔子為常用的藥味，功效多有報道。
黃芪甘，溫。歸肺、脾經。補氣固表，利尿托毒，排膿，斂瘡生肌。用于氣虛乏力，食少便溏，中氣下陷，久瀉脫肛，便血崩漏，表虛自汗，氣虛水腫，癰疽難潰，久潰不斂，血虛痿黃，內熱消渴等。是補氣活血的代表藥物，補氣而不留邪。黃芪中的化學成分較為復雜，功效各有側重。黃芪中的皂苷類成分是黃芪的主要有效部位，具有擴張冠脈，增強心肌收縮力，改善心功能，清除體內自由基，提高機體對缺血缺氧的耐受能力，改善血液流變學參數等藥理作用。現代藥理研究還證明，黃芪總皂苷具有保肝作用，對非特異性免疫、體液免疫、細胞免疫均有明顯調節作用，增強自然殺傷細胞毒作用，對干擾素系統有明顯的刺激和誘生作用。有文獻報道，黃芪提取物對于四氯化碳造成的動物肝損傷模型具有顯著的保肝降酶功效。臨床報道，黃芪對于不同類型的慢性肝炎也有一定治療效果。
二者配伍，梔子重在疏肝利膽、退黃祛淤；黃芪重在補中益氣、保肝降酶，既符合中醫理論的治療原則，也符合現代醫學對疾病的認識和治療原則。
另外，現有黃芪、梔子的制劑工藝一般采用水提醇沉法，尚無以有效部位投藥的報道，傳統提取方法對有效部位的提取率低、含量甚微、損失大，而且存在制劑物質基礎不明確，質量控制不合理，藥物穩定性較差，療效波動大，臨床不良反應多的缺點。本發明以有效部位組合為藥物，具有安全有效、質量可控的先進性。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療肝臟疾病的藥物組合物，該藥物組合物成分明確，質量可控，既能疏肝利膽，又能保肝降酶，產生協同作用，療效顯著提高。
本發明解決其技術問題所采用的技術方案是一種治療肝臟疾病的中藥有效部位組合物，是由從中藥黃芪中提取的總皂苷和中藥梔子中提取的總環烯醚萜苷兩種原料組成。
本發明藥物所用原料的重量配比可以為黃芪總皂苷1份，梔子總環烯醚萜苷0.05～20份。
本發明藥物所用原料的優選配比為黃芪總皂苷1份，梔子總環烯醚萜苷0.1～10份。
本發明藥物所用原料的更優選配比為黃芪總皂苷1份，梔子總環烯醚萜苷0.2～5份。
本發明藥物所用原料的最佳配比為黃芪總皂苷1份，梔子總環烯醚萜苷0.5～3份。
本發明藥物劑型可以是注射液、輸液、粉針、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑中任何一種現有藥物劑型。輔劑為藥劑學上可接受的相應輔料。
本發明藥物所用梔子總環烯醚萜苷和黃芪總皂苷作為供口服用原料的含量均不低于50％，作為供注射用原料的含量均不低于70％。
本發明藥物所治的肝臟疾病主要包括各種急慢性肝炎、肝硬化、肝臟腫瘤、各種理化原因造成的肝損傷等。
本發明的藥物組合物可采用一般方法將梔子總環烯醚萜苷和黃芪總皂苷均勻混合后，按現有制劑工藝制成各種劑型。
原料中梔子總環烯醚萜苷可以采用以下方法制備取市售梔子藥材，用8倍量水煮沸提取三次，每次1.5小時，濃縮提取液，加乙醇至70％，靜置沉淀，過濾，取上清液濃縮成浸膏；浸膏加水溶解，靜置沉淀，過濾；濾液用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，真空干燥，即得梔子總環烯醚萜苷。黃芪總皂苷可以采用以下方法制備取市售黃芪藥材，用70％乙醇循環回流提取6小時，回收乙醇，靜置沉淀，過濾；濾液過大孔吸附樹脂，先用水或5～20％的低濃度乙醇洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質，棄去不用，再用40～95％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇；殘留物用3～5倍量中性或堿性氧化鋁混合均勻，干燥，后用95％的高濃度乙醇回流洗脫；收集此洗脫液，回收乙醇，真空干燥，即得黃芪總皂苷。
與現有技術相比，本發明的有益效果是①該藥物組合物由梔子總環烯醚萜苷和黃芪總皂苷兩種原料組成，純度高，成分明確，質量可控，克服了現有制劑物質基礎不明確，療效波動大，不良反應多的缺點，能夠保證臨床療效穩定和用藥安全。②該藥物組合物既能疏肝利膽，又能保肝降酶，協同作用顯著，比單用同劑量梔子總環烯醚萜苷或黃芪總皂苷效果均明顯提高，經藥效學試驗證明其療效顯著。
本發明藥物的療效由以多個藥效學試驗證明，現簡要敘述如下1.對大鼠膽汁流量的影響試驗試驗材料梔子總環烯醚萜苷及黃芪總皂苷不同配伍比例(20∶1、10∶1、5∶1、1∶1)的藥物；0.9％氯化鈉注射液(NS)，四川科倫大藥廠出品；去氫膽酸，浙江錢江生物化學股份有限公司出品；SD種大鼠，雌雄各半；小動物保溫手術臺；萬分之一電子天平；手術器械。
試驗方法取SD種大鼠，體重220～240g，隨機分組，雌雄各半，實驗前12h禁食不禁水。烏拉坦1g/kg腹腔注射麻醉，背位固定于小動物保溫手術臺，打開腹腔，找到膽總管，膽總管插管引流膽汁。待穩定20min后，先收集30min膽汁，然后各組大鼠分別由十二指腸給予相應藥物10ml/kg，生理鹽水對照組給予等容量NS。給藥后每隔30min收集膽汁1次，共計4次，記錄膽汁流量，計算給藥后膽汁流量增加的百分率。
膽汁流量增加百分率＝(給藥后膽汁流量一給藥前膽汁流量)/給藥前膽汁流量×100％試驗結果見表1。
表1藥物組合物對大鼠膽汁流量的影響(X±SD)
注各給藥組與NS組比較*P＜0.05**P＜0.01由表1顯示，梔子總環烯醚萜苷及黃芪總皂苷不同配比的藥物能顯著增加大鼠的膽汁流量，該作用的強弱程度與藥物的配比有關。其中，比例在梔子總環烯醚萜苷∶黃芪總皂苷＝5∶1~1∶1之間效果較好。
2.對小鼠CCl4急性肝損傷的保護試驗試驗材料梔子總環烯醚萜苷及黃芪總皂苷不同配比(10∶1、5∶1、3∶1、1∶1)的藥物；0.9％氯化鈉注射液(NS)，四川科倫大藥廠出品；聯苯雙酯滴丸，北京協和制藥廠出品；CCl4，成都科龍化工有限公司出品，臨用前用精制花生油稀釋；谷丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙二酰二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)試劑盒均由北京中生生物高技術有限公司生產；昆明種小鼠，雄性，體重20～24g。
試驗方法將小鼠隨機分組，給藥組均采用灌胃給藥，NS和CCl4組灌胃等容量NS，連續給藥3d。除NS組外，其余各組于末次給藥前4h腹腔注射10ml/kg的0.5％CCl4花生油溶液。染毒后禁食不禁水。16h后摘眼球取血。3500r/min離心15min，分離血清，測定谷丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)。另取肝組織500mg，用4℃NS制成10％肝勻漿，3500r/min離心10min，取其上清液10000r/min離心10min，取上清測定丙二酰二醛(MDA)，還原型谷胱甘肽(GSH)，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)。試驗結果見表2。
表2藥物組合物對小鼠CCl4急性肝損傷的影響(X±SD)
注模型組與生理鹽水組比較#P＜0.05 **P＜0.01 ###P＜0.001各給藥組與模型組比較 *P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001由表2顯示，梔子總環烯醚萜苷及黃芪總皂苷不同配比的藥物能極顯著降低CCl4中毒引起的血清ALT、AST升高和肝臟MDA生成，可以明顯或顯著提高肝臟GSH、GSH-Px水平，具有明顯的保肝作用，該作用的強弱程度與藥物的配比有關。其中，比例在梔子總環烯醚萜苷∶黃芪總皂苷＝3∶1~1∶1之間效果較好。
具體實施例方式
下面結合具體實施方式
對本發明作進一步的詳細描述。
實施例一梔子總環烯醚萜苷-黃芪總皂苷軟膠囊組分 稱量黃芪總皂苷 50g梔子總環烯醚萜苷 10g植物油 240g制備工藝取梔子總環烯醚萜苷、黃芪總皂苷和植物油混勻，用明膠作囊殼材料，采用現有軟膠囊制備工藝制成1000粒軟膠囊，即得含有5份黃芪總皂苷和1份梔子總環烯醚萜苷的軟膠囊劑型。
實施例二梔子總環烯醚萜苷-黃芪總皂苷片組分 稱量梔子總環烯醚萜苷 60g黃芪總皂苷 12g糊精 78g淀粉 100g制備工藝取梔子總環烯醚萜苷、黃芪總皂苷、糊精和淀粉混合均勻，制粒，過篩，干燥，壓制成1000片，即制得含有5份梔子總環烯醚萜苷和1份黃芪總皂苷的片劑。
實施例三梔子總環烯醚萜苷-黃芪總皂苷凍干粉針組分 稱量梔子總環烯醚萜苷 30g黃芪總皂苷 10g甘露醇 200g制備工藝取梔子總環烯醚萜苷、黃芪總皂苷和甘露醇用2000ml注射用水溶解，過濾，分裝為1000瓶，采用現有凍干粉針制備工藝冷凍干燥，即得含有3份梔子總環烯醚萜苷和1份黃芪總皂苷的凍干粉針。
實施例四梔子總環烯醚萜苷-黃芪總皂苷滴丸組分 稱量梔子總環烯醚萜苷 10g黃芪總皂苷 1g聚乙二醇4000 19g
制備工藝取梔子總環烯醚萜苷、黃芪總皂苷和聚乙二醇4000混合均勻，采用現有滴丸制備工藝制成1000粒滴丸，即得含有10份梔子總環烯醚萜苷和1份黃芪總皂苷的滴丸劑型。
實施例五梔子總環烯醚萜苷-黃芪總皂苷顆粒組分 稱量梔子總環烯醚萜苷 4g黃芪總皂苷 40g糊精 240g可溶性淀粉 716g制備工藝取梔子總環烯醚萜苷、黃芪總皂苷、糊精和可溶性淀粉混合均勻，制粒，過篩，干燥，即制得1000g含有1份梔子總環烯醚萜苷和10份黃芪總皂苷的顆粒劑。
實施例六梔子總環烯醚萜苷-黃芪總皂苷氯化鈉大輸液組分 稱量梔子總環烯醚萜苷 20g黃芪總皂苷 20g氯化鈉 900g亞硫酸鈉 適量制備工藝將梔子總環烯醚萜苷、黃芪總皂苷、亞硫酸鈉和氯化鈉用適量注射用水溶解，調節pH至6.0～7.5，加注射用水至100000ml，過濾，分裝為1000瓶，熱壓滅菌，即得含有1份梔子總環烯醚萜苷和1份黃芪總皂苷的大輸液。
實施例七梔子總環烯醚萜苷-黃芪總皂苷針劑組分 稱量梔子總環烯醚萜苷 4g黃芪總皂苷 20g亞硫酸鈉 適量制備工藝將梔子總環烯醚萜苷、黃芪總皂苷和亞硫酸鈉用適量注射用水溶解，調節pH至6.0～7.5，加注射用水至5000ml，過濾，分裝為1000支，熱壓滅菌，即制得含有0.2份梔子總環烯醚萜苷和1份黃芪總皂苷的針劑。
原料中梔子總環烯醚萜苷可以采用以下方法制備取市售梔子藥材，用8倍量水煮沸提取三次，每次1.5小時，濃縮提取液，加乙醇至70％，靜置沉淀，過濾，取上清液濃縮成浸膏；浸膏加水溶解，靜置沉淀，過濾；濾液用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，真空干燥，即得梔子總環烯醚萜苷。黃芪總皂苷可以采用以下方法制備取市售黃芪藥材，用70％乙醇循環回流提取6小時，回收乙醇，靜置沉淀，過濾；濾液過大孔吸附樹脂，先用水或5～20％的低濃度乙醇洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質，棄去不用，再用40～95％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇；殘留物用3～5倍量中性或堿性氧化鋁混合均勻，干燥，后用95％的高濃度乙醇回流洗脫；收集此洗脫液，回收乙醇，真空干燥，即得黃芪總皂苷。
權利要求
1.一種治療肝臟疾病的中藥有效部位組合物，其特征在于由從中藥黃芪中提取的總皂苷和從中藥梔子中提取的總環烯醚萜苷兩種原料組成。
2.根據權利要求1所述的治療肝臟疾病的中藥有效部位組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為黃芪總皂苷1份，梔子總環烯醚萜苷0.05～20份。
3.根據權利要求1所述的治療肝臟疾病的中藥有效部位組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為黃芪總皂苷1份，梔子總環烯醚萜苷0.1～10份。
4.根據權利要求1所述的治療肝臟疾病的中藥有效部位組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為黃芪總皂苷1份，梔子總環烯醚萜苷0.2～5份。
5.根據權利要求1所述的治療肝臟疾病的中藥有效部位組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為黃芪總皂苷1份，梔子總環烯醚萜苷0.5～3份。
6.根據權利要求1或2或3或4或5所述的治療肝臟疾病的中藥有效部位組合物，其特征在于加入藥劑學上可接受的相應輔料，劑型可以是水針劑、輸液、粉針、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑中任何一種現有藥物劑型。
7.根據權利要求6所述的治療肝臟疾病的中藥有效部位組合物，其特征在于梔子總環烯醚萜苷和黃芪總皂苷作為供口服用原料的含量均不低于50％，作為供注射用原料的含量均不低于70％。
全文摘要
本發明公開了一種治療肝臟疾病的中藥有效部位組合物。該藥物組合物由梔子總環烯醚萜苷和黃芪總皂苷兩種原料按一定配比組成。本發明的藥物組合物既能益氣活血、舒肝利膽又能調節免疫、保肝降酶，協同作用顯著，可制成各種制劑，防治各種肝病、肝炎和肝損傷，能達到祛邪扶正、利膽泄毒等目的。比單用同劑量梔子總環烯醚萜苷或黃芪總皂苷的效果均明顯提高，實現了中藥復方安全有效、質量穩定可控的目的。
文檔編號A61K9/20GK1872198SQ20051002102
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月2日 優先權日2005年6月2日
發明者羅紅梅 申請人:成都迅科醫藥科技有限責任公司