專利名稱：含有鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚的口崩片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種含有鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚的制劑及其制備方法，特別是一種含有鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚口崩片及其制備方法。
背景技術：
鹽酸曲馬多為合成的阿片類中樞性鎮痛藥，空間結構類似內啡呔的部分結構，也可與阿片受體特異性結合，激動受體，產生嗎啡樣的鎮痛作用，但無嗎啡樣的嚴重不良反應，在治療劑量下，耐受性較好，依賴性較低，因無腎上腺能和5-羥色胺能作用，不會發生呼吸抑制、便秘、排尿困難，對血管、肝腎功能、平滑肌和橫紋肌等亦無不良影響，起效快且持續時間與嗎啡類似，鎮痛作用可維持4～5小時。
對乙酰氨基本酚為苯胺類解熱鎮痛藥，通過抑制中樞神經系統前列腺素的合成而達到鎮痛效果，而抑制外周神經系統前列腺素合成的作用很弱，對胃腸道刺激性小，對血小板以及凝血機制無影響。本品口服吸收完全，在體液中分布均勻，半衰期一般為1～4小時(平均2小時)。
將兩種不同作用機制的鎮痛藥合用，既可增強鎮痛效果，延長作用時間，又可降低給藥劑量，減少毒副反應發生率，臨床試驗證明在一項治療急性疼痛的臨床試驗中，本發明的制劑鎮痛效果強于安慰劑及同等劑量的單獨組分，且比單獨使用曲馬多起效快，開始作用時間均短于1小時，而維持時間則比單獨使用對乙酰氨基酚要長。因此鹽酸曲馬多與對乙酰氨酚組成的復方既有一定的協同作用，縮短藥物起效時間，延長鎮痛維持時間，又可減少給藥劑量，減少副作用。
美國的ORTHO-McNEIL PHARMACEUTICAL，INC.研制開發的，商品名已于2001年8月15日經美國FDA批準上市，在其他國家還未上市。該復方片適應癥廣泛用于中、重度急急性疼痛，如外科手術、手術后疼痛及關節肌肉疼痛、晚期癌性疼痛的治療。
但目前市上的鹽酸曲馬多/對乙酰氨基酚復方片是普通片，在服用時需要用水吞服，一旦發生疼痛時不能及時服用，并且也不能及時緩解疼痛，它需要通過胃腸道來吸收，生物利用度低，副作用大；同時，又無法將鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚采用常規的方法組成口崩片，因為鹽酸曲馬多和或/對乙酰氨基酚都是極苦的藥物，一般不制成口崩片。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚口崩片及其制備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。
本發明提供的鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚口崩片的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將矯味劑和填充劑混勻，加入矯味劑和填充劑總質量1～5％的粘合劑，獲得所述矯味劑和填充劑的混合物，或過10～30目篩制濕顆粒，60～80℃烘干，得顆粒(I)；矯味劑與填充劑的重量比為矯味劑∶填充劑＝1∶2～20；所說的粘合劑優選聚乙烯吡咯烷酮；(2)將對乙酰氨基酚與潤滑劑混勻，過60～90目篩，用質量濃度為30％～50％的包衣掩味劑的水溶液作包衣劑，采用常規的方法包衣，得顆粒(II)；
對乙酰氨基酚與潤滑劑的重量比為對乙酰氨基酚∶潤滑劑＝1∶0.005～0.03；(3)將鹽酸曲馬多與包衣掩味劑的醇溶液混合，獲得包合物，將包合物粉碎，用包衣掩味劑的醇溶液包衣制粒，得顆粒(III)；如可將鹽酸曲馬多和β-環糊精分別加入乙醇溶液中，用高速攪拌機高速攪拌2～5小時，再將攪拌好的溶液鋪在玻璃皿中，放入50℃～70℃烘箱中烘干，取出，將干燥物粉碎得包合物。
鹽酸曲馬多與飽和包衣掩味劑的重量比為鹽酸曲馬多∶包衣掩味劑＝1∶2～5；所說的包衣掩味劑的醇溶液選自質量百分比濃度為40％～60％的乙醇溶液，優選飽和的包衣掩味劑的乙醇溶液；包衣制粒過程為本領域公知的方法；(4)分別將顆粒(II)和顆粒(III)混勻，用上述的包衣掩味劑的醇溶液包衣制粒，得顆粒(IV)；顆粒(II)與顆粒(III)的重量比為顆粒(II)∶顆粒(III)＝1∶0.1～0.6；(5)將顆粒(IV)與所述矯味劑和填充劑的混合物或顆粒(I)混合，采用本領域公知的方法壓片；顆粒(IV)與所述矯味劑和填充劑的混合物或顆粒(I)的重量比為顆粒(IV)∶顆粒(I)＝1∶0.1～0.3，產品中，鹽酸曲馬多與對乙酰氨基酚的質量比例為鹽酸曲馬多∶對乙酰氨基酚＝1∶4～10。
所說的包衣掩味劑選自丙烯酸樹脂(EUDRAGIT)、羥丙甲纖維素、乙基纖維素醇溶液或其水分散體、明膠、環糊精或山崳酸甘油酯中的一種或其混合物，優選的包衣掩味劑為環糊精和/或乙基纖維素醇溶液，特別優選β-環糊精；所說的矯味劑選自阿斯巴甜、蔗糖、檸檬酸、酒石酸、乙基麥芽酚、香精或薄荷中的一種或一種以上，優選的矯味劑是阿斯巴甜和/或乙基麥芽酚；所述及的阿斯巴甜為一種新型的氨基酸類高甜度甜味劑，是由L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸組成的二肽化合物。而沒有其他人造甜味劑的苦味，化學味或金屬味。阿斯巴甜能增進水果的風味降低咖啡的苦味。阿斯巴甜能有效地降低熱量，而且不會造成牙齒齲壞，具有與蛋白質相類似的代謝作用。其化學名稱為α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯；崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉或海藻酸鈉中的一種或一種以上，優選的崩解劑是交聯聚維酮；所說的潤滑劑選自二氧化硅或滑石粉中的一種或其混合物，優選二氧化硅；填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甘露醇、部分予膠化淀粉(starch1500)中的一種或一種以上，優選的填充劑是甘露醇。
由于對乙酰氨基酚、鹽酸曲馬多味道均較苦，且處方量很大，按一般口崩片的工藝處方無法掩蓋苦味，因此本發明對乙酰氨基酚、鹽酸曲馬多分別進行掩味包衣，使其適合口腔服用，本發明選用了適于對乙酰氨基酚、鹽酸曲馬多的理化性能選擇了適宜的藥用輔料，進行包衣，最后混勻壓片。用該處方和掩味包衣的原料流動性好便于壓片。藥物經包衣后，基本已掩味，此時再添加矯味劑進行口味調整，適合口腔服用。本發明選用的適宜的崩解劑和量，使本發明的口崩片能達到快速崩解的要求。
具體實施例方式
實施例1325mg/37.5mg氨酚曲馬多/片，配方見表1。
制備工藝(1)將10mg矯味劑阿斯巴甜和70mg填充劑甘露醇混勻，加入0.5mg(矯味劑和填充劑總質量0.6％)的粘合劑聚乙烯吡咯烷酮，過20目篩制濕顆粒，70℃烘干，得顆粒(I)；
所說的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮；(2)將325mg對乙酰氨基酚與3mg潤滑劑二氧化硅混勻，過70目篩，用37.5mg質量濃度為40％的包衣掩味劑丙烯酸樹脂的水溶液作包衣劑包衣，得顆粒(II)；(3)將37.5mg鹽酸曲馬多與180mg飽和的包衣掩味劑β-環糊精的乙醇溶液混合，將鹽酸曲馬多和β-環糊精分別加入乙醇溶液中，用高速攪拌機高速攪拌2～5小時，再將攪拌好的溶液鋪在玻璃皿中，放入50～70烘箱中烘干，取出，將干燥物粉碎得包合物。
獲得包合物，將包合物粉碎，用85mg飽和的包衣掩味劑乙基纖維素的醇溶液包衣制粒，得顆粒(III)；(4)分別將343mg顆粒(II)和102.6mg顆粒(III)混勻，用上述的包衣掩味劑的醇溶液包衣制粒，得顆粒(IV)；(5)將448.5mg顆粒(IV)與80.5mg顆粒(I)混合，加8mg香精充分混勻，再加處方量的崩解劑、預膠化淀粉及3mg二氧化硅充分混勻，采用本領域公知的方法壓片。
采用氨酚曲馬多口崩片質量標準(草案)標準對所獲得的片劑進行檢測，其結果見表4。
實施例2325mg/37.5mg氨酚曲馬多/片，配方見表2。
表2
制備過程如下(1)將5mg矯味劑阿斯巴甜和60mg填充劑甘露醇混勻，加入0.4mg(矯味劑和填充劑總質量0.6％)的粘合劑聚乙烯吡咯烷酮，過20目篩制濕顆粒，70℃烘干，得顆粒(I)；所說的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮；(2)將325mg對乙酰氨基酚與3mg潤滑劑二氧化硅混勻，過80目篩，用20mg質量濃度為40％的包衣掩味劑丙烯酸樹脂的水溶液作包衣劑包衣，得顆粒(II)；(3)將37.5mg鹽酸曲馬多與330mg飽和的包衣掩味劑β-環糊精的乙醇溶液混合，將鹽酸曲馬多和β-環糊精分別加入乙醇溶液中，用高速攪拌機高速攪拌2～5小時，再將攪拌好的溶液鋪在玻璃皿中，放入50℃烘箱中烘干，取出，將干燥物粉碎得包合物。
獲得包合物，將包合物粉碎，用100mg飽和的包衣掩味劑乙基纖維素的醇溶液包衣制粒，得顆粒(III)；(4)分別將336mg顆粒(II)和153.5mg顆粒(III)混勻，用上述的包衣掩味劑的醇溶液包衣制粒，得顆粒(IV)；(5)將498.5mg顆粒(IV)與65.4mg顆粒(I)混合，加13mg香精和4mg乙基麥芽酚充分混勻，再加處方量的崩解劑及3.1mg二氧化硅充分混勻，采用本領域公知的方法壓片。
采用氨酚曲馬多口崩片質量標準(草案)標準對所獲得的片劑進行檢測，其結果見表4。
實施例3325mg/37.5mg氨酚曲馬多/片。配方見表3。
制備過程同實施例1檢測結果見表4。
表4
權利要求
1.一種鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚口崩片的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將矯味劑和填充劑混勻，加入粘合劑，獲得所述矯味劑和填充劑的混合物，或過篩制濕顆粒，烘干，得顆粒(I)；(2)將對乙酰氨基酚與潤滑劑混勻，過篩，用包衣掩味劑的水溶液作包衣劑，包衣，得顆粒(II)；(3)將鹽酸曲馬多與包衣掩味劑的醇溶液混合，獲得包合物，將包合物粉碎，用包衣掩味劑的醇溶液包衣制粒，得顆粒(III)；(4)將顆粒(II)和顆粒(III)混勻，用上述的包衣掩味劑的醇溶液包衣制粒，得顆粒(IV)；(5)將顆粒(IV)與所述矯味劑和填充劑的混合物或顆粒(I)混合，壓片。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)采用質量濃度為30％～50％的包衣掩味劑的水溶液作包衣劑。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)所說的包衣掩味劑的醇溶液選自質量百分比濃度為40％～60％的乙醇溶液。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，采用飽和的包衣掩味劑的乙醇溶液。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的矯味劑與填充劑的重量比為矯味劑∶填充劑＝1∶2～20。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)對乙酰氨基酚與潤滑劑的重量比為對乙酰氨基酚∶潤滑劑＝1∶0.005～0.03。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)鹽酸曲馬多與飽和包衣掩味劑的重量比為鹽酸曲馬多∶包衣掩味劑＝1∶2～5。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，顆粒(II)與顆粒(III)的重量比為顆粒(II)∶顆粒(III)＝1∶0.1～0.6。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，顆粒(IV)與所述矯味劑和填充劑的混合物或顆粒(I)的重量比為顆粒(IV)∶顆粒(I)＝1∶0.1～0.3。
11.根據權利要求1～10任一項所述的方法，其特征在于，產品中，鹽酸曲馬多與對乙酰氨基酚的質量比例為鹽酸曲馬多∶對乙酰氨基酚＝1∶4～10。
12.根據權利要求1～10任一項所述的方法，其特征在于，所說的包衣掩味劑選自丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、乙基纖維素或其水分散體、明膠、環糊精或山崳酸甘油酯中的一種或其混合物。
13.根據權利要求1～10任一項所述的方法，其特征在于，所說的矯味劑選自阿斯巴甜、蔗糖、檸檬酸、酒石酸、乙基麥芽酚、香精或薄荷中的一種或一種以上。
14.根據權利要求1～10任一項所述的方法，其特征在于，崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉或海藻酸鈉中的一種或一種以上。
15.根據權利要求1～10任一項所述的方法，其特征在于，所說的潤滑劑選自二氧化硅或滑石粉中的一種或其混合物。
16.根據權利要求1～10任一項所述的方法，其特征在于，填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甘露醇、部分予膠化淀粉中的一種或一種以上。
17.權利要求1～16任一項所述的方法制備的鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚口崩片。
全文摘要
本發明提供了一種含有鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚的口崩片及其制備方法。本發明對乙酰氨基酚、鹽酸曲馬多分別進行掩味包衣，使其適合口腔服用。本發明選用了適于對乙酰氨基酚、鹽酸曲馬多的理化性能選擇了適宜的藥用輔料，進行包衣，最后混勻壓片。用該處方和掩味包衣的原料流動性好便于壓片。藥物經包衣后，基本已掩味，此時再添加矯味劑進行口味調整，適合口腔服用。本發明選用的適宜的崩解劑和量，使本發明的口崩片能達到快速崩解的要求。
文檔編號A61K9/20GK1803128SQ20051002335
公開日2006年7月19日 申請日期2005年1月14日 優先權日2005年1月14日
發明者余偉民, 錢建, 張冬梅 申請人:信誼藥廠