專利名稱：：取代苯并唑類化合物的制劑的制作方法取代苯并嗨唑類化合物的制劑發明范圍本發明涉及含ERI3-選擇性配體的固體制劑，所述配體含有苯并嚼唑(或苯并噻唑或苯并咪唑)，和所述制劑的制備方法，更詳細地講是含ERp-選擇性配體ERB-041的制劑的新制劑和制備方法。
背景技術：
：本發明涉及取代的苯并嗨喳(或苯并噻唑或苯并咪唑)制劑，所述制劑用作雌激素藥。已經很好地證明了雌激素在哺乳動物組織中的多效性，現在充分認識到雌激素影響許多器官系統[Mendelsohn和Karas,五"g/a"d/owma/。/Me血/"e340:1801-1811(1999),Epperson等，尸，/2仍0附WcMe血/we61:676-697(1999),Crandall，Jo訓a/o/〃e融&GewderSaseafA^eA'cZwe8:1155-1166(1999)，Monk和Brodaty,Demew^cS:Gm旨/cCog"z'veZXsorafers11:1-10(2000),Hum和Macrae,/owma/0/Cere6/-a/F/ow&A^eto6o//>s7w20:631-652(2000),Calvin,34:195-210(2000),Finking等，Zetoc/jr辨/wrATaW/o/og/e89:442-453(2000),Brincat,35:107-117(2000),Al-Azzawi，尸oWgradM加eA^力ca/Jow/a/77:292-304(2001)]。雌激素可按幾種方式對組織產生作用，最典型的作用機理是它們與雌激素受體相互作用，導致基因轉錄的改變。雌激素受體是配體-激活的轉錄因子，屬于核激素受體超家族。該家族的其它成員包括孕酮受體、雄激素受體、糖皮質激素受體和鹽皮質激素受體。在結合配體時，這些受體二聚化，并通過與DNA上的特定序列(稱為反應元件)直接結合，或者通過與其它轉錄因子(例如APl)相互作用(所述轉錄因子又與特定DNA序列直接結合)，可激活基因轉錄[Moggs和Orphanides,iepom2:775-781(2001),Hall等，Jowma/o/所o/og/ca/C/7e脂'對^276:36869-36872(2001),McDonnell,尸n力c^/eso/Mo/ecw/ar化gw/加'o"351-361(2000)]。一類"共調節"蛋白也可與配體-結合的受體相互作用，進一步調節它的轉錄活性[McKenna等，五"afocr/"e化v/ewy20:321-344(1999)]。也已經表明雌激素受體可按配體-依賴性和配體-非依賴性方式，抑制NFkB介導的轉錄[Quaedackers等，五油cn'"o/ogy142:1156-1166(2001),Bhat等，Jo畫a/o/&era/<af說oc/2em/W^c&Mo/ecw/wS/o/ogy67:233-240(1998)，Pelzer等，5/oc/em/ca/&5/0/7/2少57'ca/iesea/r/jCo附mwm'ca"ows286:1153-7(2001)]。通過磷酸化也可激活雌激素受體。該磷酸化由生長因子如EGF介導，在不存在配體的情況下引起基因轉錄的改變[Moggs和Orphanides,￡MSOimports2:775-781(2001),Hall等，《/owma/0/S/o/og/ca/C/2eAm'W7276:36869-36872(2001)]。雌激素可影響細胞的不典型的方法是通過所謂的膜受體。這種受體的存在是有爭論的，但已充分地證明雌激素可引起細胞的非常快的非基因組反應。雖然沒有確定分離出負責轉導這些效應的分子實體，但有證據支持所述分子實體至少與核形式的雌激素受體相關[Levin,J0wm3/o/^4/7/7//ed尸/7戸'o/ogy91:1860-1867(2001),Levin,7>ew^z力￡>wfocn>o/ogy&A/eto60fom10:374-377(1999)]。迄今為止，已經發現兩種雌激素受體。第一種雌激素受體在大約15年前被克隆，現在稱為ERa[Green等，Wa^"320:134-9(1986)]。第二種雌激素受體發現得相對專交晚，稱為ERI3[Kuiper等，PraceW/"gso/f/eA/a"owa/ylcatiewy0/Sc/e/cesq/"Aet/w'fed加too/Jmm'ca93:5925-5930(1996)]。關于ERP的早期工作集中于確定它對多種配體的親合力，確實看到了它與ERa的一些差異。已經很好地描繪了嚙齒動物的ERP組織分布，其與ERa不一致。組織例如小鼠和大鼠的子宮主要表達ERa，然而小鼠和大鼠的肺主要表達ER卩[Couse等，5)iiocn力o/ogv138:4613-4621(1997),Kuiper等,￡Wocn>o/ogy138:863-870(1997)]。甚至在同一器官內也可區分ERa和ER卩的分布。例如，在小鼠卵巢中，ER卩于粒層細胞中高度表達，而ERa限于泡膜細胞和基質細胞[Sar和Welsch，五wdocn"o/ogv140:963-971(1999),Fitzpatrick等，5"由cn"o/ogy140:2581-2591(1999)]。然而，有受體共表達的實例，體外研究的證據說明ERa和ER卩可形成異二聚體[Cowley等，Joiwwr/。/說o/ogzca/C/^m,;^y272:19858-19862(1997)]。已經描述了大量化合物，所述化合物模擬或者阻斷17|3-雌二醇的活性。具有與np-雌二醇(最有活性的內源性雌激素)大致相同的生物學效應的化合物稱為"雌激素受體激動劑"。當與17P-雌二醇聯合給藥時，那些阻斷其效應的化合物稱為"雌激素受體拮抗劑"。實際上在雌激素受體激動劑活性和雌激素受體拮抗劑活性之間有一個連續區，確實有一些化合物在一些組織中作為雌激素受體激動劑，在其它組織中作為雌激素受體拮抗劑。這些具有混合活性的化合物稱為選擇性雌激素受體調節劑(SERMS)，是有用的治療藥(例如￡￥13了八@)[McDonnell,Jowr"fl/q/"f/eSoc/,/°廣G少"eco/og/c/"ve幼'g加'ow7:S10-S15(2000),Goldstein等,//w/wa"^e/ni^wc"o"[//c/a,e6:212-224(2000)]。沒有闡明為什么同一化合物可具有細胞專一性效應的準確原因，但提出了受體構象和/或共調節蛋白環境的差異。已經知道了一段時間，當雌激素受體與配體結合時，采用不同的構象。然而，只是最近才揭示了這些變化的結果和精妙。已經通過與多種配體共結晶，得到了ERa和ERI3的三維結構，所述三維結構清楚地.顯示了存在雌激素受體拮抗劑的情況下螺旋12的復位，所述拮抗劑在空間上阻礙受體共調節蛋白相互作用所需的蛋白序列[Pike等，￡MB(918:4608-4618(1999),Shiau等，Ce〃95:927-937(1998)]。另外，噬菌體展示技術已用于鑒別在不同配體存在時與雌激素受體相互作用的狀[Paige等,尸racee力"gso/AeM"owa/v4ccrfife附少o/Sc/e"ceso/^e"mfeof5to化j0/力wenca96:3999-4004(1999)]。例如，鑒別了區分與雌激素受體完全激動劑17P-雌二醇和己烯雌酚結合的ERa的肽。顯示了區分與氯米芬結合的ERa和ER卩的不同肽。這些數據表明各個配體可能將受體置于唯一的不可預知的構象中，所述構象可能具有獨特的生物活性。美國專利第6,794,403號描述了示例性ERf3選擇性配體的制備，包括2-(3-氟-4-輕基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并瞎唑-5-醇(ERB-041)，所述專利通過引用整體結合到本文中。如上所述，雌激素影響全部生物學過程。此外，已經描述了性別差異(例如疾病頻率、對挑戰的反應等)之處，可能該解釋涉及男性和女性之間雌激素水平的差異。已給出這些化合物作為藥物的重要性，可見釋放這些化合物的有效制劑是非常重要的。本發明涉及這些以及其它的重要目的。發明概述在一些實施方案中，本發明提供包含藥物有效量的藥理活性藥物和載體或賦形劑系統的藥物制劑，所述載體或賦形劑系統包含a)占藥物制劑約10%至約60%重量的填充劑/稀釋劑組分；b)占藥物制劑約1%至約20%重量的表面改性劑組分；c)占藥物制劑約0.01%至約10%重量的助流劑/崩解劑組分；d)占藥物制劑最高達約20%重量的任選第二填充劑/稀釋劑組分；和e)占藥物制劑最高達約10°/。重量的潤滑劑組分；其中所述藥理活性藥物為式I化合物或其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>&為氫；羥基；鹵素；1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的三氟烷基；3-8個碳原子的環烷基；l-6個碳原子的烷氧基；1-6個碳原子的三氟烷氧基；1-6個碳原子的硫烷基；1-6個碳原子的亞砜基烷基(sulfoxoalkyl);1-6個碳原子的砜基烷基(sulfonoalkyl);6-10個碳原子的芳基；具有l-4個選自0、N或S的雜原子的5或6元雜環；-N02;-NR5R6;-N(R5)COR6;-CN;-CHFCN;-CF2CN;2-7個碳原子的炔基或2-7個碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、囟素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6取代；R2和R2a各自獨立為氫、羥基、鹵素、l-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、囟素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsR6或N(Rs)COR6取代；R3、R^和R4各自獨立為氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-4個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsR6或N(R5)COR6取代；R5、Re各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基；X為O、S或NR7;和R為氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、隱C02R^-S02R5。在一些實施方案中，X為O。在還一些實施方案中，&為2-3個碳原子的烯基，該烯基任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsRg或N(R5)COR6取代。在一些實施方案中，活性成分為2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗨唑-5-醇或其藥學上可接受的鹽。術語卣素是指氯、溴、氟或碘，優選為氟。1-6個碳原子的烷基(單獨或作為基團如烷氧基的一部分使用)可為直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基。3-8個碳原子的環烷基可為飽和或不飽和的，并包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基部分。1-6個碳原子的三氟烷基(單獨或作為基團的一部分使用)可適當地為三氟曱基。1-6個碳原子的亞砜基烷基是指基團-SO-R,其中R為如上定義的l-6個碳原子的烷基。6-10個碳原子的芳基是指單環或多環芳基，例如苯基或萘基。具有1-4個選自0、N或S的雜原子的5-6元雜環是飽和的、部分不飽和的或芳環，例如呋喃基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑基、嗯唑基、噻嚼唑基、噻吩基或哌啶基環。2-7個碳原子的炔基為具有至少一個三鍵的基團，例如乙炔基。2-7個碳原子的烯基為具有至少一個雙鍵的基團，例如乙烯基。當烷基或烯基部分被取代時，它們可被上面所定義的1個或多個取代基取代，例如被可相同或不同的1、2或3個取代基取代。在一些實施方案中，藥理活性藥物占藥物制劑最高達約88%重量。在一些實施方案中，藥理活性藥物占藥物制劑約10%至約50%重量；填充劑/稀釋劑組分占藥物制劑約30%至約60%重量；表面改性劑組分占藥物制劑約1%至約10%重量；助流劑/崩解劑組分占藥物制劑約0.01%至約5%重量；任選的第二填充劑/稀釋劑組分占藥物制劑約10%至約20%重量；和潤滑劑組分占藥物制劑約0.01%至約2%重量。在還一些實施方案中，藥理活性藥物占藥物制劑約20%至約40%重量；填充劑/稀釋劑組分占藥物制劑約40%至約60%重量；表面改性劑組分占藥物制劑約3%至約7%重量；助流劑/崩解劑組分占藥物制劑約1%至約2%重量；任選的第二填充劑/稀釋劑組分占藥物制劑約10%至約20%重量；和潤滑劑組分占藥物制劑約0.01%至約1%重量。在還一些實施方案中，藥理活性藥物占藥物制劑約25%至約35%重量；填充劑/稀釋劑組分占藥物制劑約44%至約53%重量；表面改性劑組分占藥物制劑約4%至約6%重量；助流劑/崩解劑組分占藥物制劑約1%至約2%重量；任選的第二填充劑/稀釋劑組分占藥物制劑約12%至約18%重量；和潤滑劑組分占藥物制劑約0.1%至約1%重量。在一些實施方案中，填充劑/稀釋劑組分包含一種或多種以下組分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、淀粉、磷酸鈣例如無水磷酸二鈣、淀粉羥乙酸鈉或金屬硅鋁酸鹽例如硅酸鋁鎂(NeusilirO。在一些實施方案中，填充劑/稀釋劑組分包含甘露醇，例如PearlitoP200D。在一些實施方案中，任選的第二填充劑/稀釋劑組分包含一種或多種以下組分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、淀粉、磷酸鈣例如無水磷酸二釣、淀粉羥乙酸鈉或金屬硅鋁酸鹽例如硅酸鋁4美(Neusilir^)。在一些實施方案中，任選的笫二填充劑/稀釋劑組分包含^L晶纖維素，例如Avice產PH101。在一些實施方案中，表面改性劑組分包含一種或多種以下組分泊洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸糖酯或脂肪酸甘油酯。在一些實施方案中，表面改性劑組分包含十二烷基;e危酸鈉。在一些實施方案中，助流劑/崩解劑組分包含一種或多種以下組分交聯羧曱基纖維素鈉、改性纖維素、預膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、淀粉、藻酸、藻酸鈉、粘土、纖維素絮凝物、離子交換樹脂、基于食用酸和堿性組分的泡騰系統、二氧化硅(silica)例如Aerosi1⑧200、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫釣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣、二氧化硅或硅補強劑。在一些實施方案中，助流劑/崩解劑組分包含二氧化硅，例如Aerosi產200。在一些實施方案中，潤滑劑組分包含一種或多種以下組分金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基硫酸鹽、二氧化硅例如AerosiP200和氯化鈉。在一些實施方案中，潤滑劑組分包含硬脂酸鎂。在一些實施方案中，填充劑/稀釋劑組分包含一種或多種以下組分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇或金屬硅鋁酸鹽；任選的第二填充劑/稀釋劑組分包含一種或多種以下組分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇或金屬硅鋁酸鹽；表面改性劑組分包含一種或多種以下組分泊洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉或聚乙二醇；助流劑/崩解劑組分包含一種或多種以下組分交聯羧曱基纖維素鈉、改性纖維素、預膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、淀粉、藻酸、藻酸鈉、二氧化硅例如Aerosi1⑧200、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣或二氧化硅；潤滑劑組分包含一種或多種以下組分金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氬化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基硫酸鹽、二氧化硅例如AerosiP200或氯化鈉。在還一些實施方案中，填充劑/稀釋劑組分包含甘露醇；任選的第二填充劑/稀釋劑組分包含微晶纖維素；表面改性劑組分包含十二烷基硫酸鈉；助流劑/崩解劑組分包含二氧化硅；潤滑劑組分包含金屬硬脂酸鹽。在再一些實施方案中，填充劑/稀釋劑組分包含Pearlito1⑧200SD;任選的第二填充劑/稀釋劑組分包含AvicePPH101;表面改性劑組分包含十二烷基硫酸鈉；助流劑/崩解劑組分包含Aerosil200;潤滑劑組分包含硬脂酸鎂。在本發明的制劑和方法的一些實施方案中，藥物制劑含約lmg至約125mg的藥理活性藥物，或約lmg至約3mg的藥理活性藥物；或約3mg至約7mg的藥理活性藥物；或約20mg至約30mg的藥理活性藥物；或約40mg至約60mg的藥理活性藥物；或約70mg至約80mg的藥理活性藥物；或約90mg至約110mg的藥理活性藥物。本發明也提供藥物制劑的制備方法，所述藥物制劑包含藥物有效量的藥理活性藥物和載體或賦形劑系統，所述載體或賦形劑系統包含a)占藥物制劑約10%至約60%重量的填充劑/稀釋劑組分；b)占藥物制劑約1%至約20%重量的表面改性劑組分；c)占藥物制劑約0.01%至約10%重量的助流劑/崩解劑組分；d)占藥物制劑最高達約20%重量的任選的第二填充劑/稀釋劑組分；和e)占藥物制劑最高達約10%重量的潤滑劑組分；所述方法包括i)將助流劑/崩解劑組分和藥理活性藥物共混，形成第一混合物；ii)將第一混合物和第二填充劑/稀釋劑組分共混，形成第二混合物；iii)將第一填充劑/稀釋劑組分和表面改性劑組分以及第二混合物混合，形成第三混合物；和iv)將潤滑劑組分和第三混合物混合，形成最終的共混物；其中所述藥理活性藥物是2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗨唑-5-醇或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，藥理活性藥物被微粉化。詳述在一些實施方案中，本發明提供包含藥物有效量的藥理活性藥物和載體或賦形劑系統的藥物制劑，所述載體或賦形劑系統包含a)占藥物制劑約10%至約60%重量的填充劑/稀釋劑組分；b)占藥物制劑約1%至約20%重量的表面改性劑組分；c)占藥物制劑約0.01%至約10%重量的助流劑/崩解劑組分；d)占藥物制劑最高達約20%重量的任選的第二填充劑/稀釋劑組分；和e)占藥物制劑最高達約10%重量的潤滑劑組分；其中所述藥理活性藥物為式I化合物或其藥學上可接受的鹽Rj為氫；羥基；鹵素；l-6個碳原子的烷基；l-6個碳原子的三氟烷基；3-8個碳原子的環烷基；l-6個碳原子的烷氧基；l-6個碳原子的三氟烷氧基；l-6個碳原子的硫烷基；l-6個碳原子的亞砜基烷基；l-6個碳原子的砜基烷基；6-10個碳原子的芳基；具有l-4個選自0、N或S的雜原子的5或6元雜環；-N02;-NR5R6;"N(Rs)COR6;-CN;-CHFCN;-CF2CN;2-7個碳原子的炔基或2-7個碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6取代；R2和R^各自獨立為氫、羥基、卣素、l-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基或l-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONH5R6、服5116或N(Rs)COR6取代；R3、1133和114各自獨立為氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、卣素、l-4個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯其中:基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、1^5116或]^(115)(:0116取代；R5、116各自獨立為氫、l-6個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基；X為O、S或NR7;和R7為氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5。在一些實施方案中，X為0。在還一些實施方案中，117為任選被以下基團取代的2-3個碳原子的烯基羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsI^或N(R5)COR6。在一些優選的實施方案中，活性成分為2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并瞎唑-5-醇或其藥學上可接受的鹽。一般而言，藥理活性藥物占藥物制劑最高達約88%重量。在一些實施方案中，藥物制劑中藥理活性藥物存在的量可為約10%至約50%重量；約20%至約40%重量；或約25%至約35%重量。優選藥理活性藥物為2-(3-氟-4-羥基苯基)-;乙烯基-1,3-苯并嗨唑-5-醇或其藥學上可接受的鹽。一般而言，藥物制劑中填充劑/稀釋劑存在的量為約10%至約60%重量，約30%至約60%重量，約40%至約60%重量，或約44%至約53%重量。任選的第二填充劑/稀釋劑組分一般在藥物制劑中存在的量最高達約20%重量，約10%至約20%重量，或約12%至約18%重量。在一些實施方案中，填充劑/稀釋劑組分和第二填充劑/稀釋劑組分包括一種或多種可用作填充劑或稀釋劑的試劑或此類試劑的組合。填充劑/稀釋劑和第二填充劑/稀釋劑均可選自已知可用于本領域的填充劑和稀釋劑，包括例如甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、淀粉、磷酸鈣例如無水磷酸二鈣、淀粉羥乙酸鈉和金屬硅鋁酸鹽例如硅酸鋁鎂(Neusilin⑧)。在各情況下可選擇一種或多種填充劑和/或一種或多種稀釋劑。在一些實施方案中，填充劑/稀釋劑組分包含甘露醇例如PearlitoP200D,第二填充劑/稀釋劑包含孩t晶纖維素例如Avicel8PH101。一般而言，表面改性劑組分在藥物制劑中存在的量為約1%至約20%重量，為約1%至約10%重量，為約3%至約7%重量或為約4%至約6%重量。表面改性劑可選自已知可用于本領域的表面改性劑，包括例如表面活性劑、泊洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽如十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸糖酯和脂肪酸甘油酯。在一些實施方案中，表面改性劑組分包含十二烷基硫酸鈉。一般而言，助流劑/崩解劑組分在藥物制劑中存在的量為約0.01%至約10%重量，為約0.01%至約5%重量或為約1%至約2%重量。助流劑/稀釋劑可選自已知可用于藥物制劑的助流劑和崩解劑。可選擇一種或多種助流劑和/或一種或多種崩解劑。合適的助流劑/崩解劑實例包括交聯羧曱基纖維素鈉、改性纖維素、預膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、淀粉、藻酸、藻酸鈉、粘土、纖維素絮凝物、離子交換樹脂、基于食用酸和堿性碳酸鹽組分的泡騰系統、二氧化硅例如Aerosi1⑧200、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鉀、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鉤、二氧化硅和硅補強劑。在一些實施方案中，助流劑/稀釋劑為二氧化硅，例如Aerosi產200。助流劑/崩解劑組分優選為可用作助流劑和崩解劑兩者的試劑或此類試劑的組合。潤滑劑組分在制劑中存在的量為最高達約10%,為約0.01%至約2%,為約0.01%至約1%或為約0.1%至約1%。潤滑劑可選自可用于藥學領域的許多潤滑劑。合適的潤滑劑實例包括金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氬化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基硫酸鹽、二氧化硅例如AerosiP200和氯化鈉。在一些實施方案中，潤滑劑為硬脂酸鎂。其它合適的填充劑/稀釋劑、表面改性劑、助流劑/崩解劑和潤滑劑可見于例^口Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版.，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985，該文獻通過引用整體結合到本文中。在一些優選的實施方案中，制劑含約lmg至約125mg、約lmg至約3mg、約3mg至約7mg、約20mg至約30mg、約40mg至約60mg、約70mg至約80mg或約90mg至約UOmg的藥理活性藥物。本發明也提供藥物制劑的制備方法，所述藥物制劑包含藥物有效量的藥理活性藥物和載體或賦形劑系統，所述載體或賦形劑系統包含a)占藥物制劑約10%至約60%重量的填充劑/稀釋劑組分；b)占藥物制劑約1%至約20%重量的表面改性劑組分；c)占藥物制劑約0.01%至約10%重量的助流劑/崩解劑組分；d)占藥物制劑最高達約20°/。重量的任選的第二填充劑/稀釋劑組分；和e)占藥物制劑最高達約10%重量的潤滑劑組分；所述方法包4舌i)將助流劑/崩解劑組分和藥理活性藥物共混，形成第一混合物；ii)將第一混合物和第二填充劑/稀釋劑組分共混，形成第二混合物；iii)將第一填充劑/稀釋劑組分和表面改性劑組分以及第二混合物混合，形成第三混合物；和iv)將潤滑劑組分和第三混合物混合，形成最終的共混物；其中所述藥理活性藥物是2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚼唑-5-醇或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，該方法還包括將至少一部分最終共混物膠嚢化。本發明也提供本文所述方法的產品。可理解，用于闡明本文所Z〉開制劑的填充劑/稀釋劑組分、表面改性劑組分、崩解劑組分、任選的第二填充劑組分和潤滑劑組分的重量百分比是各組分占最終藥物制劑、不涉及任何表面覆蓋物如片劑包衣或膠嚢的百分比。最終制劑的其余部分由藥理活性藥物組成。含本發明固體分散體的口服制劑可包含任何常用的口服形式，包括片劑、膠嚢劑、口頰形式、糖錠劑、錠劑和口服液、混懸劑等。優選膠嚢劑。含本發明固體分散體的膠嚢劑或片劑也可與其它活性化合物或惰性填充劑/稀釋劑的混合物組合，所述惰性填充劑/稀釋劑有例如藥學上可接受的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味劑、粉狀纖維素如結晶纖維素和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等。在一些優選的實施方案中，制劑為包含在膠嚢中的直接共混固體分散體。可由常規壓片法、濕法制粒或干法制粒，利用藥學上可接受的填充劑/稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧曱基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和糖粉，來制備片劑。本文所用的口服制劑可采用標準緩釋制劑或定時釋放制劑或緩釋膠嚢劑。可用傳統材料包括可可脂，加或不加蠟以改變栓劑的熔點以及甘油來制備栓劑。也可使用水溶性栓劑基質如各種分子量的聚乙二醇。可用于本發明制劑的薄膜包衣劑為本領域已知，一般由聚合物(通常為纖維素類型的聚合物)、著色劑和增塑劑組成。另外的組分如潤濕劑、糖、矯味劑、油和潤滑劑可包含在薄膜包衣制劑中，以賦予薄膜包衣某些特征。本文中也可將制劑和制劑組合，加工成固體，然后置于膠嚢形式例如明膠膠嚢中。如所充分認識到的，本發明制劑的一些組分可具有多種功能。例如，給定組分可同時用作填充劑/稀釋劑和崩解劑。在一些此類情況中，給定組分的功能可認為是單一的，即使其性質可允許多種功能性。本文的藥物制劑和賦形劑系統也可包含抗氧化劑或抗氧化劑例如抗壞血酸的混合物。其它可用的抗氧化劑包括抗壞血酸鈉和棕櫚酸抗壞血酸酯，任選與一定量的抗壞血酸聯合使用。抗氧化劑的范圍實例為最高達約15%重量，例如約0.05%至約15%重量、約0.5%至約15%重量或約0.5%至約5%重量。在一些實施方案中，藥物制劑基本上不含抗氧化劑。對于與本發明固體分散體有關的使用，其它各種合適的賦形劑、劑型、分散劑等為本4頁i或已知，例如在ie/w'"grow's尸/zarmacew"ca/Sc/e"cM,第17版，MackPublishingCompany,Eastern,Pa.,1985中描述，該文獻通過引用整體結合到本文中。本文提供的材料、方法和實施例將用于舉例說明，無意限制本發明的范圍。實施例實施例1含ERB-041膠嚢劑的制備方法各組分的量見下表所示。1、使用回轉型混合機，以30rpm將Aerosil200和ERB-041—起混合10分鐘。2、然后，將步驟1的預混物通過500微米篩網。3、用AvicelPH101洗涂篩網和混合容器的內表面，然后通過500微米篩網，并與步驟2過篩的預混物再共混10分鐘。4、使Pearlitol200SD和十二烷基硫酸鈉通過500微米篩網，并與步驟3的共混物混合10分鐘。5、將硬脂酸鎂與一部分步驟4的共混物混合，使該混合物通過500;^米篩網，并與大部分步驟4的共混物再共混1分鐘。6、然后，將最終的共混物裝入1號丙基羥曱基纖維素(HPMC)膠嚢殼內。膠嚢劑配方見下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>該專利文件中所提及的專利、申請和印刷出版物包括書，將各自通過引用整體結合到本文中。如本領域技術人員所認識到的，本發明的實施方案可進行很多變化和修改而不背離本發明的宗旨。所有此類變型將落在本發明的范圍內。本發明要求2004年12月2日提交的美國臨時專利申請序號60/632,448的優先權，該專利申請通過引用整體結合到本文中。權利要求1.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含藥物有效量的藥理活性藥物和載體或賦形劑系統，所述載體或賦形劑系統包含a)占所述藥物制劑約10％至約60％重量的填充劑/稀釋劑組分；b)占所述藥物制劑約1％至約20％重量的表面改性劑組分；c)占所述藥物制劑約0.01％至約10％重量的助流劑/崩解劑組分；d)占所述藥物制劑最高達約20％重量的任選第二填充劑/稀釋劑組分；和e)占所述藥物制劑最高達約10％重量的潤滑劑組分；其中所述藥理活性藥物為式I化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1為氫；羥基；鹵素；1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的三氟烷基；3-8個碳原子的環烷基；1-6個碳原子的烷氧基；1-6個碳原子的三氟烷氧基；1-6個碳原子的硫烷基；1-6個碳原子的亞砜基烷基；1-6個碳原子的砜基烷基；6-10個碳原子的芳基；具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環；-NO2；-NR5R6；-N(R5)COR6；-CN；-CHFCN；-CF2CN；2-7個碳原子的炔基或2-7個碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任選被以下基團取代羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R2和R2a各自獨立為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被以下基團取代羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R3、R3a和R4各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被以下基團取代羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R5、R6各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基；X為O、S或NR7；和R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5。1.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含藥物有效量的藥理活性藥物和載體或賦形劑系統，所述載體或賦形劑系統包含a)占所述藥物制劑約10%至約60%重量的填充劑/稀釋劑組分；b)占所述藥物制劑約1%至約20%重量的表面改性劑組分；c)占所述藥物制劑約0.01%至約10%重量的助流劑/崩解劑組分；d)占所述藥物制劑最高達約20%重量的任選第二填充劑/稀釋劑組分；和e)占所述藥物制劑最高達約10%重量的潤滑劑組分；其中所述藥理活性藥物為式I化合物或其藥學上可接受的鹽個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被以下基團取代羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、服5116或N(R5)COR6;R3、R化和R4各自獨立為氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、囟素、l-4個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任選被以下基團取代羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6;R5、Re各自獨立為氬、1-6個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基；X為O、S或NR7;和R7為氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5。2.權利要求1的藥物制劑，其中X為O。3.權利要求2的藥物制劑，其中R,為2-3個碳原子的烯基，該烯基任選被以下基團取代羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、服5116或N(R5)COR6。4.權利要求1的藥物制劑，其中所述活性成分為2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并瞎唑-5-醇或其藥學上可接受的鹽。5.權利要求1-4中任一項的藥物制劑，其中所述藥理活性藥物占所述藥物制劑最高達約88%重量。6.權利要求l-4中任一項的藥物制劑，其中所述藥理活性藥物占所述藥物制劑約10%至約50%重量；所述填充劑/稀釋劑組分占所述藥物制劑約30%至約60%重量；所述表面改性劑組分占所述藥物制劑約1%至約10%重量；所述助流劑/崩解劑組分占所述藥物制劑約0.01%至約5%重量；所述任選的笫二填充劑/稀釋劑組分占所述藥物制劑約10%至約20%重量；和所述潤滑劑組分占所述藥物制劑約0.01%至約2%重量。7.權利要求l-4中任一項的藥物制劑，其中所述藥理活性藥物占所述藥物制劑約20%至約40%重量；所述填充劑/稀釋劑組分占所述藥物制劑約40%至約60%重量；所述表面改性劑組分占所迷藥物制劑約3%至約7%重量；所述助流劑/崩解劑組分占所述藥物制劑約1%至約2%重量；所述任選的第二填充劑/稀釋劑組分占所述藥物制劑約10%至約20%重量；和所述潤滑劑組分占所述藥物制劑約0.01%至約1%重量。8.權利要求1-4中任一項的藥物制劑，其中所述藥理活性藥物占所述藥物制劑約25%至約35%重量；所述填充劑/稀釋劑組分占所述藥物制劑約44%至約53%重量；所述表面改性劑組分占所迷藥物制劑約4%至約6%重量；所述助流劑/崩解劑組分占所述藥物制劑約1%至約2%重量；所述任選的第二填充劑/稀釋劑組分占所述藥物制劑約12%至約18%重量；和所述潤滑劑組分占所述藥物制劑約0.1%至約1%重量。9.權利要求1-8中任一項的藥物制劑，其中所述填充劑/稀釋劑組分包含一種或多種以下組分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、幾乙基纖維素、淀粉、磷酸鈣、無水磷酸二鈣、淀粉羥乙酸鈉、金屬硅鋁酸鹽或硅酸鋁鎂。10.權利要求1-8中任一項的藥物制劑，其中所述填充劑/稀釋劑組分包含甘露醇。11.權利要求1-10中任一項的藥物制劑，其中如果存在，所述任選的第二填充劑/稀釋劑組分包含一種或多種以下組分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、淀粉、磷酸鉀、無水磷酸二鈣、淀粉羥乙酸鈉、金屬硅鋁酸鹽或硅酸鋁鎂。12.權利要求1-10中任一項的藥物制劑，其中如果存在，所述任選的第二填充劑/稀釋劑組分包含孩i晶纖維素。13.權利要求1-12中任一項的藥物制劑，其中所述表面改性劑組分包含一種或多種以下組分泊洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸糖酯或脂肪酸甘油酯。14.權利要求1-12中任一項的藥物制劑，其中所述表面改性劑組分包含十二烷基硫酸鈉。15.權利要求1-14中任一項的藥物制劑，其中所述助流劑/崩解劑組分包含一種或多種以下組分交聯羧甲基纖維素鈉、改性纖維素、預膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、淀粉、藻酸、藻酸鈉、粘土、纖維素絮凝物、離子交換樹脂、基于食用酸和堿性碳酸鹽組分的泡騰系統、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣、二氧化硅、二氧化硅或硅補強劑。16.權利要求1-14中任一項的藥物制劑，其中所述助流劑/崩解劑組分包含二氧化硅。17.權利要求1-16中任一項的藥物制劑，其中所述潤滑劑組分包含一種或多種以下組分金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基硫酸鹽、二氧化硅或氯化鈉。18.權利要求1-16中任一項的藥物制劑，其中所迷潤滑劑組分包含硬脂酸鎂。19.權利要求1-8中任一項的藥物制劑，其中所述填充劑/稀釋劑組分包含一種或多種以下組分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇或金屬硅鋁酸鹽；所述任選的第二填充劑/稀釋劑組分包含一種或多種以下組分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇或金屬硅鋁酸鹽；所述表面改性劑組分包含一種或多種以下組分泊洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉或聚乙二醇；所述助流劑/崩解劑組分包含一種或多種以下組分交聯羧曱基纖維素鈉、改性纖維素、預膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、淀粉、藻酸、藻酸鈉、二氧化硅、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣或二氧化硅；和所述潤滑劑組分包含一種或多種以下組分金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基硫酸鹽、二氧化硅或氯化鈉。20.權利要求1-8中任一項的藥物制劑，其中所述填充劑/稀釋劑組分包含甘露醇；所述任選的第二填充劑/稀釋劑組分包含纟救晶纖維素；所述表面改性劑組分包含十二烷基硫酸鈉；所述助流劑/崩解劑組分包含二氧化硅；和所述潤滑劑組分包含金屬^更脂酸鹽。21.權利要求1-20中任一項的藥物制劑，所述制劑含有約1mg至約125mg的藥理活性藥物。22.權利要求1-20中任一項的藥物制劑，所述制劑含有約1mg至約3mg的藥理活性藥物。23.權利要求1-20中任一項的藥物制劑，所述制劑含有約3mg至約7mg的藥理活性藥物。24.權利要求1-20中任一項的藥物制劑，所述制劑含有約20mg至約30mg的藥理活性藥物。25.權利要求1-20中任一項的藥物制劑，所述制劑含有約40mg至約60mg的藥理活性藥物。26.權利要求1-20中任一項的藥物制劑，所述制劑含有約70mg至約80mg的藥理活性藥物。27.權利要求1-20中任一項的藥物制劑，所述制劑含有約90mg至約110mg的藥理活性藥物。28.權利要求4的藥物制劑，所述制劑含有約1mg至約125mg的藥理活性藥物。29.權利要求4的藥物制劑，所述制劑含有約1mg至約3mg的藥理活性藥物。30.權利要求4的藥物制劑，所述制劑含有約3mg至約7mg的藥理活性藥物。31.權利要求4的藥物制劑，所述制劑含有約20mg至約30mg的藥理活性藥物。32.權利要求4的藥物制劑，所述制劑含有約40mg至約60mg的藥理活性藥物。33.權利要求4的藥物制劑，所述制劑含有約70mg至約80mg的藥理活性藥物。34.權利要求4的藥物制劑，所述制劑含有約90mg至約110mg的藥理活性藥物。35.—種制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑包含藥物有效量的藥理活性藥物和載體或賦形劑系統，所述載體或賦形劑系統包含a)占所述藥物制劑約10%至約60%重量的填充劑/稀釋劑組分；b)占所述藥物制劑約1%至約20%重量的表面改性劑組分；c)占所述藥物制劑約0.01%至約10%重量的助流劑/崩解劑組分；d)占所述藥物制劑最高達約20%重量的任選的第二填充劑/稀釋劑組分；和e)占所迷藥物制劑最高達約10%重量的潤滑劑組分；所述方法包才舌i)將所述助流劑/崩解劑組分和所述藥理活性藥物共混，形成第一混合物；ii)將第一混合物和所述第二填充劑/稀釋劑組分共混，形成第二混合物；iii)將所述第一填充劑/稀釋劑組分和所述表面改性劑組分以及第二混合物混合，形成第三混合物；和iv)將所述潤滑劑組分和第三混合物混合，形成最終的共混物；其中所述藥理活性藥物是2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并瞎唑-5-醇或其藥學上可接受的鹽。36.權利要求35的方法，其中所述藥理活性藥物是微粉化的。37.權利要求35或36的方法，其中所述填充劑/稀釋劑組分包含一種或多種以下組分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、淀粉、磷酸鈣、無水磷酸二鈣、淀粉羥乙酸鈉、金屬硅鋁酸鹽或硅酸鋁鎂；所述任選的第二填充劑/稀釋劑組分包含一種或多種以下組分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、淀粉、磷酸鈣、無水磷酸二鈣、淀粉羥乙酸鈉、金屬硅鋁酸鹽或硅酸鋁鎂；所述表面改性劑組分包含一種或多種以下組分泊洛沙姆188、金屬烷基硫酸鹽、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯鈉、季銨胺化合物、脂肪酸糖酯或脂肪酸甘油酯；所述助流劑/崩解劑組分包含一種或多種以下組分交聯羧曱基纖維素鈉、改性纖維素、預膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、淀粉、藻酸、藻酸鈉、粘土、纖維素絮凝物、離子交換樹脂、基于食用酸和堿性碳酸鹽組分的泡騰系統、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鉤、二氧化硅、二氧化硅或硅補強劑；和所述潤滑劑組分包含一種或多種以下組分金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氬化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬月桂基硫酸鹽、二氧化硅或氯化鈉。38.權利要求35或36的方法，其中所述填充劑/稀釋劑組分包含甘露醇；所述任選的笫二填充劑/稀釋劑組分包含孩t晶纖維素；所述表面改性劑組分包含十二烷基硫酸鈉；所述助流劑/崩解劑組分包含二氧化硅；和所述潤滑劑組分包含金屬;更脂酸鹽。39.權利要求35-38中任一項的方法，其中所述制劑含有約1mg至約125mg的藥理活性藥物。40.權利要求35-38中任一項的方法，其中所述制劑含有約1mg至約3mg的藥理活性藥物。41.權利要求35-38中任一項的方法，其中所述制劑含有約3mg至約7mg的藥理活性藥物。42.權利要求35-38中任一項的方法，其中所述制劑含有約20mg至約30mg的藥理活性藥物。43.權利要求35-38中任一項的方法，其中所述制劑含有約70mg至約80mg的藥理活性藥物。44.權利要求35-38中任一項的方法，其中所述制劑含有約90mg至約110mg的藥理活性藥物。45.—種產品，所述產品由權利要求35-44中任一項的方法制備。46.—種膠嚢劑或片劑，所述膠嚢劑或片劑由權利要求1-34和45中任一項的藥物制劑制備。全文摘要本發明提供含苯并唑的ERβ-選擇性配體的固體制劑及其制備方法，更詳細地講是含ERβ-選擇性配體ERB-041的新制劑及其制備方法。文檔編號A61K9/50GK101111229SQ200580047496公開日2008年1月23日申請日期2005年11月30日優先權日2004年12月2日發明者A·C·波茨,C·S·威爾遜,M·S·特斯科尼,M·勞利,顧曼芹申請人:惠氏公司