專利名稱：一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸的制作方法
技術領域：
本發明涉及中藥技術領域，具體涉及一種銀黃含化滴丸制劑及其制備方法。
背景技術：
中藥金銀花、黃芩常用來清熱解毒，消炎，所制備的制劑是治療上呼吸道感染、急性扁桃體炎及風熱犯肺而引起的發熱、咳嗽、咽痛的藥物。現市場上有以金銀花提取物和黃芩提取物制劑成的注射劑、片劑、顆粒劑、口服液以及含片、膠囊等多種劑型。這些劑型或使用不便、有痛感，或服用和攜帶不便，或價格較貴，其中銀黃含化片中有效成分易分解變質，且有效成分的含量未加以控制，導致質量參差不齊，效果難以保證。
另外，由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。
滴丸的生產工藝簡單，生產成本較低，可使患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫能力，也有利于提高社會的總體健康水平。
發明內容
本發明所要解決的技術問題，在于提供一種生物利用度高，快速釋藥、顯效的銀黃含化滴丸制劑。
本發明提供了一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸。
本發明的銀黃含化滴丸由下列重量百分比的原料與輔料組成 原料金銀花提取物和黃苓提取物 14～50％ 輔料基質 50～86％ 穩定劑 0.1～5％ 矯味劑 0.1～5％。
本發明所涉及的銀黃含化滴丸，是以為金銀花和黃芩為原料，在現有提取工藝的基礎上，再經特定的滴丸制備工藝制備而成。
本發明的另一目的是提供了一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸的制備方法，該方法包括下列步驟 [原料提取物的制備] 金銀花提取物取金銀花用10倍量70％的乙醇回流提取二次，每次1小時，合并提取液，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，低溫干燥，即得。
黃芩提取物取黃芩加水10倍、8倍煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸調至pH值為2.0，靜置，濾去沉淀，用50％的乙醇洗滌，干燥，即得。
[滴丸配方] 由下列重量百分比的原料與輔料組成 原料金銀花提取物和黃苓提取物 14～50％ 輔料基質 50～86％ 穩定劑 0.1～5％ 矯味劑 0.1～5％。
原料經以上工藝制備而得的含有活性藥物成分的金銀花提取物和黃芩提取物； 基質聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、普洛沙姆、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物； 穩定劑有機酸(檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸等)及其鹽、無機酸(硼酸等)及其鹽、酸堿緩沖對(檸檬酸-檸檬酸鈉、酒石酸-酒石酸鈉等)、抗氧化劑(亞硫酸鈉等)等中的一種或兩種以上的混合。其重量百分比占藥物組合物的0.1～5％； 矯味劑阿巴斯甜、甜菊糖、薄荷腦等中的一種或兩種以上的混合。其重量百分比為藥物組合物的0.1～5％。
配比(以g或kg為單位，按重量份計)，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶6。
[冷凝劑]包括二甲基硅油、植物油或液體石蠟。
[制備方法] (1)取金銀花提取物和黃芩提取物，加入基質及穩定劑和矯味劑，混合粉碎后，將混合粉置于加熱容器內，邊攪拌邊加熱至60～90℃，熔融為均勻的藥液； (2)采用滴丸機，調整滴丸機的溫度控制系統，使藥液溫度和滴頭溫度保持在60～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在0～40℃； (3)藥液滴入0～40℃的冷凝劑中，待凝固后收集并去掉表面冷凝劑，干燥即得。
本發明的銀黃含化滴丸基于下列試驗 [基質的選擇]滴丸是由藥物與基質混融后經冷凝劑冷卻而成，對基質和冷凝劑的選擇至關重要，實際制備中常使用兩種或兩種以上的基質進行配比。由于水溶性基質可以很快融化，有利于藥物在口腔內融散，可加快口腔粘膜的吸收，因此選擇水溶性基質。經實驗證明，當聚乙二醇規格大于6000時，制得的滴丸硬度非常高，但脆度亦隨之增大，使滴丸崩解時間延長，并在較短的時間內出現開裂現象；當規格小于4000時，制得的滴丸硬度較低，貯存較短時間即出現變形，而聚乙二醇4000和聚乙二醇6000單一或聯合使用則可兼顧硬度、脆碎度和崩解時限等多項指標，另外硬脂酸聚烴氧40酯熔化后能顯著提高藥液的流動性，因此選擇聚乙二醇4000、6000和硬脂酸聚烴氧40酯作為基質進行考察。
為能夠適合銀黃含化滴丸實際生產的需要，我們將藥物與基質按不同組合、不同配比進行實驗，以熔融藥液流動性、園整率、溶散時限、丸重差異和硬度為項目指標進行考察，結果如下 表一金銀花提取物+黃芩提取物∶基質＝1∶1
表2(金銀花提取物十黃芩提取物)∶基質＝1∶2
表3金銀花提取物+黃芩提取物∶基質＝1∶3
表4金銀花提取物+黃芩提取物∶基質＝1∶4
表5(金銀花提取物十黃芩提取物)∶基質＝1∶6
實驗結果表明，當使用主藥基質＝1∶3聚乙二醇6000∶硬脂酸聚烴氧40酯為1∶2∶2時，制得的滴丸各項指標均為最好。
[冷凝劑的選擇]冷凝劑分水溶性和脂溶性兩種，由于選擇了水溶性基質，則應選擇脂溶性冷凝劑。脂溶性冷凝劑包括液狀石臘和二甲基硅油、玉米油等。
根據以上滴丸配方實驗，我們選擇其中一組配方(主藥聚乙二醇6000∶硬脂酸聚烴氧40酯為1∶2∶2)將滴丸滴入不同的冷凝劑，考察滴丸成形效果，結果如下表6 表6冷凝劑對滴丸成形的影響
試驗結果比較表明，選擇不同的冷凝劑對滴丸的沉降和成形的影響較大，其中在二甲基硅油100中沉降速度適中，圓整度最好。
[矯味劑的選擇]作為口含的中藥制劑，選擇合適的矯味劑對改善制劑的口感起到非常重要的作用。阿斯巴甜是一種新型氨基酸類高甜度甜味劑，無其他人造甜味劑的苦味、化學味和金屬味，不會造成齲齒，尤其適用于糖尿病、肥胖患者服用；而薄荷腦能選擇性的刺激皮膚和粘膜的冷感受器，外用可消炎、止痛；內服可緩解局部炎癥及治療感冒。綜上所述，選擇阿斯巴甜和薄荷腦作為矯味劑進行工藝研究。
[穩定劑的選擇]我們選擇加入“權利要求1”中所述的幾種不同類型的穩定劑進行工藝研究，考察各種穩定劑對滴丸制備工藝、外觀和口感的影響，結果如表7。
表7-各種穩定劑對滴丸制備工藝、外觀、口感及有效成分的影響
[穩定性試驗]為符合藥物有效成分穩定性的要求，需要在制劑處方中加入穩定劑。本發明中的有效成分綠原酸和黃芩甙高溫和堿性環境下易分解或氧化。我們考察加入穩定劑與不加穩定劑分別制備的銀黃含化滴丸在(1)長期試驗-25±2℃、60±10℃和(2)加速試驗-40±2℃、75％±5％環境下放置6個月后，取樣檢驗的結果。結果未加穩定劑的銀黃含化滴丸中兩種有效成分含量較加速前的含量有顯著降低，而加有穩定劑的銀黃含化滴丸的含量均未有明顯變化。優選的穩定劑為枸櫞酸。
本發明的銀黃含化滴丸與其它的口服制劑相比，具有以下有益效果 1.本發明所涉及的銀黃含化滴丸，利用表面活性劑為基質，與含有活性藥物成分的藥物提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度。
與傳統口服制劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。由于不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有生物利用度高，用藥方便等特點。
2.本發明所涉及的銀黃含化滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔豁膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本發明中的活性藥物成分為有機酸和甙類成分，這些成分在加熱、堿性等環境中易分解、氧化而被破壞。而加入的穩定劑可以有效的提高活性成分的穩定性，在制備過程中最大程度的防止活性成分的破壞，使制劑更加穩定、有效。
4.制備滴丸的生產工藝、設備簡單，劑量準確，生產成本低。
具體實施例方式 一.下面的實施例中按照前述發明內容給出了幾種不同配比的制備處方，每一實施例都給出制備所需基質和輔料及其用量。列出具體實施例的試驗及其結果。
實施例1取金銀花提取物、黃芩提取物各36g，加入14.4g聚乙二醇6000、57.6g硬脂酸聚烴氧40酯、1.44g枸櫞酸、2.88g薄荷腦和2.88g阿斯巴甜，混合粉碎后，將混合粉置于加熱容器內，邊攪拌邊加熱至60～90℃，熔融為均勻的藥液，藥液滴入0～40℃的二甲基硅油中，待凝固后收集并去掉表面冷凝劑，干燥即得。
實施例2取金銀花提取物、黃芩提取物各36g，加入28.8g聚乙二醇6000、115.2g硬脂酸聚烴氧40酯、2.16g枸櫞酸、4.32g薄荷腦和4.32g阿斯巴甜，混合粉碎后，將混合粉置于加熱容器內，邊攪拌邊加熱至60～90℃，熔融為均勻的藥液，藥液滴入0～40℃的二甲基硅油中，待凝固后收集并去掉表面冷凝劑，干燥即得。
實施例3取金銀花提取物、黃芩提取物各36g，加入108g聚乙二醇6000、108g聚乙二醇4000、2.88g枸櫞酸、5.76g薄荷腦和5.76g阿斯巴甜，混合粉碎后，將混合粉置于加熱容器內，邊攪拌邊加熱至60～90℃，熔融為均勻的藥液，藥液滴入0～40℃的二甲基硅油中，待凝固后收集并去掉表面冷凝劑，干燥即得。
實施例4取金銀花提取物、黃芩提取物各36g，加入108g聚乙二醇6000、108g硬脂酸聚烴氧40酯、2.88g枸櫞酸、5.76g薄荷腦和5.76g阿斯巴甜，混合粉碎后，將混合粉置于加熱容器內，邊攪拌邊加熱至60～90℃，熔融為均勻的藥液，藥液滴入0～40℃的二甲基硅油中，待凝固后收集并去掉表面冷凝劑，干燥即得。
實施例5取金銀花提取物、黃芩提取物各36g，加入144g聚乙二醇6000、144g硬脂酸聚烴氧40酯、3.6g枸櫞酸、7.2g薄荷腦和7.2g阿斯巴甜，混合粉碎后，將混合粉置于加熱容器內，邊攪拌邊加熱至60～90℃，熔融為均勻的藥液，藥液滴入0～40℃的二甲基硅油中，待凝固后收集并去掉表面冷凝劑，干燥即得。
實施例6以金銀花提取物+黃芩提取物∶基質(聚乙二醇6000∶s-40＝1∶1)＝1∶3為配比，取金銀花提取物、黃芩提取物各36g，加入108g聚乙二醇6000、108g硬脂酸聚烴氧40酯、2.88g枸櫞酸、5.76g薄荷腦和5.76g阿斯巴甜，混合粉碎后，將混合粉置于加熱容器內，邊攪拌邊加熱至60～90℃，熔融為均勻的藥液，藥液滴入0～40℃的二甲基硅油中，待凝固后收集并去掉表面冷凝劑，干燥后制得銀黃含化滴丸。另取金銀花提取物、黃芩提取物各36g，加入108g聚乙二醇6000、108g硬脂酸聚烴氧40酯、5.76g薄荷腦和5.76g阿斯巴甜按上述方法制備即得未含穩定劑的銀黃含化滴丸。將以上兩種滴丸(每粒36mg)在(1)長期試驗一25±2℃、60±10℃、6個月；(2)加速試驗-40±2℃、75％±5％、6個月的條件下分別試驗，并取樣進行檢驗。結果見表8-長期試驗結果和表9-加速時間結果。
表8-長期試驗結果
表9-加速試驗結果
注1、表7中的項目如熔融藥液流動性“-”和“+”表示，硬度以“*”表示。藥液流動性的測試方法，采用玻璃棒將藥液攪拌均勻，挑起，觀察藥液落下狀態(即流動性)，“-”表示慢，“+”表示適中，“++”表示快。硬度測試方法，采用將滴丸置于玻璃板上，手指按之，觀察其形態變化，“*”表示輕按即變形，“**”表示用力按之變形，“***”表示按之不變形。
2、表7中所述S-40為硬脂酸聚烴氧40酯。
權利要求
1.一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸，其特征在于該銀黃含化滴丸由下列重量百分比的原料與輔料組成
原料金銀花提取物和黃芩提取物14～50％
輔料基質50～86％
穩定劑0.1～5％
矯味劑0.1～5％。
2.根據權利要求1所述的一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸，其特征在于其中所述穩定劑為有機酸枸櫞酸、酒石酸、富馬酸或蘋果酸或其鹽或無機酸硼酸或其鹽或酸堿緩沖對枸櫞酸-枸櫞酸鈉酒石酸-酒石酸鈉或抗氧化劑亞硫酸鈉；所述矯味劑為阿巴斯甜、甜菊糖或薄荷腦。
3.根據權利要求1所述的一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸，其特征在于其中所述原料的重量配比為金銀花提取物黃芩提取物＝1∶1；原料與基質的重量配比為金銀花提取物十黃芩提取物基質＝1∶1～1∶6。
4.根據權利要求1所述的一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸，其特征在于所述的基質為聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、普洛沙姆、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉或十二烷基硫酸鈉或它們的混合物。
5.根據權利要求1所述的一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸，其特征在于其中所述基質使用兩種混合基質時的配比為1∶1～1∶4。
6.一種如權利要求1所述一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟
(1)取金銀花提取物和黃芩提取物，加入基質及穩定劑和矯味劑，混合置于加熱容器內，邊攪拌邊加熱至60～90℃，熔融為均勻的藥液；
(2)采用滴丸機，調整滴丸機的溫度控制系統，使藥液溫度和滴頭溫度保持在60～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在0～40℃；
(3)藥液滴入0～40℃的冷凝劑中，待凝固后收集并去掉表面冷凝劑，干燥即得。
7.根據權利要求6所述一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸的制備方法，其特征在于其中所述原料金銀花提取物和黃芩提取物是通過下列方法制得的
(1)金銀花提取物取金銀花分別用10倍重量70％的乙醇回流提取二次，每次1小時，合并提取液，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，低溫干燥，即得；
(2)黃芩提取物取黃芩分別加10倍重量、8倍重量的水煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸調至pH值為2.0，靜置，濾去沉淀，用50％的乙醇洗滌，干燥，即得。
8.根據權利要求6所述一種用于治療上呼吸道感染的銀黃含化滴丸的制備方法，其特征在于其中所述冷凝劑為二甲基硅油、植物油或液體石蠟。
全文摘要
本發明公開了一種具有清熱解毒、消炎、抗菌作用，用于治療上呼吸道感染的藥物組合物銀黃含化滴丸，它是由金銀花提取物和黃芩提取物與基質、穩定劑和矯味劑組成的。本發明提供了制備方法。
文檔編號A61K36/539GK101209283SQ200610148060
公開日2008年7月2日 申請日期2006年12月27日 優先權日2006年12月27日
發明者琦 邢, 波 譚 申請人:上海中西制藥有限公司