專利名稱：生物多肽血管支架的制作方法
技術領域：
本實用新型屬于醫療器械領域，涉及一種在帶孔洞的血管支架內表面包 埋多肽藥物，在支架外表面涂布多種能夠抑制平滑肌細胞增殖藥物的生物多 肽血管支架。
背景技術：
自1987年，希格沃特(Sigwart)等首次將血管內金屬支架用于冠狀動 脈以來，為治療血管堵塞性疾病提供了良好的途徑。然而血管支架內再狹窄 一直是影響經皮冠狀動脈介入治療(PCI)療效的主要原因。血管支架內再狹窄 是一個復雜的病理生理過程，主要機制為血管內膜的增生和血管內皮化的延 遲。因此，降低支架內再狹窄主要是抑制血管平滑肌細胞的增殖和促進血管 內皮的修復。現有的雷帕霉素藥物洗脫支架雖然能夠有效抑制平滑肌細胞的 增殖，減少和預防內膜增生，但是延遲了血管內皮的修復；CD34抗體包被支 架雖然能夠在血管內根據抗原-抗體結合理論捕獲血祖細胞，在血管支架表面 快速內皮化，但是也可能促進了平滑肌細胞的增殖。因此，制備能夠快速內 皮化而不影響平滑肌細胞增殖，甚至能夠一定程度上抑制平滑肌細胞增殖的 藥物支架對于進一步降低血栓形成和支架內再狹窄的發病率具有重要的意 義。
發明內容
本實用新型的目的在于提供一種生物多肽血管支架，帶孔洞的血管支架 內表面包埋多肽藥物，可加快血管內皮的修復；利用孔洞的尺寸和深度可有 效控制多肽藥物的釋放速度；在支架外表面包埋或涂布抑制平滑肌細胞增殖 藥物，可有效降低血栓的形成和支架內再狹窄的發病率。
本實用新型采用的技術方案 一種生物多肽血管支架，包括支架本體、 活性藥物，支架本體中直接制備有大量的孔洞，活性藥物包括多肽藥物、抗 平滑肌細胞增殖藥物，所述的帶孔洞的支架本體內表面包埋多肽藥物。
所述的帶孔洞的支架本體外表面涂布抗平滑肌細胞增殖藥物。
所述的抗平滑肌細胞增殖藥物借助不可生物降解的高分子材料或可生物 降解的高分子材料，或直接溶解在有機溶劑中噴涂于支架本體外表面。
所述的多肽藥物包括線性多肽和環形多肽，其中線性多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(GRGD)，精氨酸 -甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸(RGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨 酸(GRGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-絡氨酸(GRGDSY)， 甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-脯氨酸-半胱氨酸(GRGDSPC)， G4120，選用其中任一種或任幾種；其中環形多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨 酸-苯丙氨酸-纈氨酸環肽(cyclo-RGDFV)，天冬氨酸-苯丙氨酸-賴氨酸-精 氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環肽(cyclo-DFKRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨 酸-丙氨酸-丙氨酸環肽(cyclo-RGD-SAA )，青霉胺環肽 (cyclo-GpenGRGDSPCA)，選用其中任一種或任幾種。
所述的抗平滑肌細胞增殖藥物包括西羅莫司，他克莫司，艾羅莫司，免 疫抑制劑ABT-578，地塞米松，咪唑立賓，雷帕霉素，紫杉醇及其衍生物，放 線菌素，長春新堿及其衍生物，他汀類藥物，2-氯去氧腺苷，核酶，巴馬司他， 溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制劑，普羅布可，血管內皮生長因子(VEGF)，雌二 醇類，選用其中任一種或任幾種。
所述的支架本體外表面涂布抗平滑肌細胞增殖藥物與精氨酸-甘氨酸-天 冬氨酸(RGD)多肽藥物的混合物。
所述的支架本體外表面涂布抗平滑肌細胞增殖藥物，抗平滑肌細胞增殖 藥物層面上接枝多肽藥物。
本實用新型所具有的積極有益效果
1. 在支架內表面包埋精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物，利用 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽與內皮祖細胞的整合素受體結合的方式 特異捕獲內皮祖細胞(EPCs)，促進內皮祖細胞在支架表面的快速分化和增 殖，對整合素av!33受體和a5m受體具有較大的親和力，尤其是對整合素ci vB3受體比ci5M受體具有更大親和力的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)環 肽及其修飾物青霉胺環肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，不僅能夠通過受體配體 結合的方式更多捕捉內皮祖細胞(EPCs)，使其在支架表面快速分化成血管內 皮細胞，促進血管內皮的修復，而且對平滑肌細胞的增殖沒有影響；
2. 將精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物包埋在形成有金屬孔洞 的支架內表面，利用孔洞的尺寸和深度有效控制精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸
(RGD)多肽藥物的釋放速度；
3. 在同一支架內表面包埋精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物，外 表面涂布有效抑制平滑肌細胞增殖活性藥物的一種或幾種，從而發揮精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物在內皮修復方面的優勢及抑制平滑肌細胞增
殖的作用，有效降低血栓的形成和支架內再狹窄的發病率。
圖1為本實用新型實施例1結構示意圖的橫截面剖視圖2為本實用新型的帶孔洞的支架本體俯視圖3為本實用新型實施例2結構示意圖的橫截面剖視圖4為本實用新型實施例3結構示意圖的橫截面剖視圖。
具體實施方式
實施例1
參閱圖l、圖2所示， 一種生物多肽血管支架，主要包括支架本體l、活
性藥物2等；其支架本體l由具有良好生物相容性的醫用材料制造，可選用 不銹鋼、鈷基合金、鈦合金、鎳鈦合金等金屬材料，所述的支架本體1中直
接制備有大量的孔洞101，孔洞IOI可通過化學或物理方法，如腐蝕、陽極氧
化、微弧氧化、微弧氮化等方法或這些方法的結合在支架本體1中直接制備
形成；所述的活性藥物2包括多肽藥物201、抗平滑肌細胞增殖藥物202，研 究發現，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物201依據受體-配體結合 理論可以捕獲內皮祖細胞，促進內皮祖細胞在支架表面的快速分化和增殖， 對整合素avfi3受體和ct5m受體具有較大的親和力，尤其是對整合素avB3 受體比a5fil受體具有更大親和力的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)環肽及 其修飾物青霉胺環肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，不僅能夠通過受體配體結合 的方式更多捕捉內皮祖細胞(EPCs)，使其在支架表面快速分化成血管內皮細 胞，促進內皮的修復，而且對平滑肌細胞的增殖沒有影響；因而在帶孔洞101 的支架本體l內表面包埋精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物201，所述 的多肽藥物201可溶解在磷酸鹽緩沖液中，直接包埋在支架本體1內表面的 孔洞101中，在支架本體1的外表面涂布抗平滑肌細胞增殖藥物202，可借助 不可生物降解高分子材料、可降解生物高分子材料或直接溶解在有機溶劑中 噴涂于支架本體1外表面。
所述的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物201包括線性多肽和環形 多肽，其中線性多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(GRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸(RGDS)，甘 氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸(GRGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-絡氨酸(GRGDSY)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲 氨酸-脯氨酸-半胱氨酸(GRGDSPC)等活性藥物2，可選用其中任一種或任幾 種；其中環形多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-纈氨酸環肽 (cyclo-RGDFV)，天冬氨酸-苯丙氨酸-賴氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環 肽(cyclo-DFKRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-丙氨酸-丙氨酸環肽 (cyclo-RGD-SAA)，青霉胺環肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)等活性藥物2，可 選用其中任一種或任幾種。
所述的抗平滑肌細胞增殖藥物202包括西羅莫司，他克莫司，艾羅莫司， 免疫抑制劑ABT-578，地塞米松，咪唑立賓，雷帕霉素，紫杉醇及其衍生物，放
線菌素，長春新堿及其衍生物，他汀類藥物，2-氯去氧腺苷，核酶，巴馬司他， 溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制劑，普羅布可，血管內皮生長因子(VEGF)，雌二 醇類等活性藥物2，可選用其中任一種或任幾種。
本實施例為在帶有孔洞101的支架本體1內表面包埋精氨酸-甘氨酸-天 冬氨酸(RGD)多肽藥物201，所述的多肽藥物201溶解在磷酸鹽緩沖液中， 該磷酸鹽緩沖液可選用磷酸二氫鉀1. 36g，加0. lmol/L氫氧化鈉溶液79ml， 用水稀釋至200ml即得，包埋在支架本體1內表面；在支架本體1外表面涂 布雷帕霉素抗平滑肌細胞增殖藥物202，可選用雷帕霉素溶解在0. 2-5%的不 可生物降解的高分子材料聚甲基丙烯酸丁酯溶液中，或溶解在0.5-10%的可 生物降解的高分子材料聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物四氫呋喃溶液，聚乳酸中， 或直接溶解在有機溶劑，如0.2 5%四氫呋喃溶液中噴涂于支架本體1外表 面。
實施例2
參閱圖3所示，在帶有孔洞101的支架本體1內表面包埋精氨酸-甘氨酸 -天冬氨酸(RGD)多肽藥物201，在外表面涂布雷帕霉素抗平滑肌細胞增殖藥 物202與精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物201的混合物層，如選用 雷帕霉素與精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物的混合比例為0. 1 10， 其余結構同實施例l。
-參閱圖4所示，在帶有孔洞101的支架本體1內表面包埋精氨酸-甘氨酸 -天冬氨酸(RGD)多肽藥物201，外表面首先涂布雷帕霉素抗平滑肌細胞增殖 藥物202，然后再在抗平滑肌細胞增殖藥物202層面上接枝精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物201。其余結構同實施例l。
本實用新型旨在保護在帶有孔洞101的支架本體1內表面包埋精氨酸-甘 氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽藥物201，在支架本體1外表面借助不可生物降解 的高分子材料或可生物降解的高分子材料涂布任一種或任幾種抗平滑肌細胞 增殖藥物202的結構形式。
權利要求1.一種生物多肽血管支架，包括支架本體、活性藥物，支架本體中直接制備有大量的孔洞，活性藥物包括多肽藥物、抗平滑肌細胞增殖藥物，其特征在于所述的帶孔洞(101)的支架本體(1)內表面包埋多肽藥物(201)。
2. 根據權利要求1所述的生物多肽血管支架，其特征在于所述的帶孔洞 (101)的支架本體(1)外表面涂布抗平滑肌細胞增殖藥物(202)。
3. 根據權利要求1所述的生物多肽血管支架，其特征在于所述的多肽藥 物(201)為青霉胺環肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)。
4. 根據權利要求2所述的生物多肽血管支架，其特征在于所述的抗平滑 肌細胞增殖藥物(202)為雷帕霉素。
5. 根據權利要求1或2所述的生物多肽血管支架，其特征在于所述的支 架本體(1)外表面涂布抗平滑肌細胞增殖藥物(202)與多肽藥物(201)的 混合物。
6. 根據權利要求1或2所述的生物多肽血管支架，其特征在于所述的支 架本體(1)外表面涂布抗平滑肌細胞增殖藥物(202)，抗平滑肌細胞增殖 藥物(202)層面上接枝多肽藥物(201)。
專利摘要本實用新型涉及一種生物多肽血管支架。包括支架本體、活性藥物，支架本體中直接制備有大量的孔洞，活性藥物包括多肽藥物、抗平滑肌細胞增殖藥物，所述的帶孔洞的支架本體內表面包埋多肽藥物；可加快血管內皮的修復；利用孔洞的尺寸和深度可有效控制多肽藥物的釋放速度；在支架外表面涂布抑制平滑肌細胞增殖藥物，可有效降低血栓的形成和支架內再狹窄的發病率。
文檔編號A61L31/12GK201006052SQ200620166479
公開日2008年1月16日 申請日期2006年12月28日 優先權日2006年12月28日
發明者余占江, 萌 張, 張正才, 蒲忠杰 申請人:北京樂普醫療器械有限公司