包含強心苷的scf提取物的制作方法

專利名稱：：包含強心苷的scf提取物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及包括夾竹桃苷的藥物制劑，所述夾竹桃苷作為包括強心苷的超臨界流體(SCF)提取物存在。所述制劑包括一種或多種增溶劑(solubilizer)如表面活性劑，當將所述制劑置于水性環境中時，所述增溶劑至少幫助制劑中的強心苷、和任選幫助制劑中提取物的其它藥理學活性組分的溶解、分散或乳化。
背景技術：
：歐洲夾竹桃(iVw/wm0/ea"&r)是廣泛分布于亞洲亞熱帶、美國西南部和地中海的觀賞性植物。早己認識到其醫學性質和毒物學性質。它被用于治療例如痔、潰瘍、麻瘋病、蛇咬、和甚至誘導流產。興竹桃苷是夾竹桃提取物的重要組分，是人腫瘤細胞生長的強效抑制劑(AfaqF等7bx/co/.P/jannaco/.195:361-369,2004)。夾竹桃苷介導的細胞死亡涉及鈣流入、細胞色素C從線粒體的釋放、半胱天冬酶8和3的蛋白水解過程、聚(ADP-核糖)聚合酶裂解、以及DNA分裂。已經證實夾竹桃苷是歐洲夾竹桃(iVer/wm0/e朋Ar)的主要細胞毒性組分(Newman等，J.//e'力"/尸/wrowcorfera/^,vol.13，pp.1—15,2001)。夾竹桃苷是外源性強心苷，If.常情況下在體內不存在。夾竹桃苷在人腫瘤細胞系但不在鼠科動物腫瘤細胞系內誘導凋亡(Pathak等，^油'-Owe"i>wp,vol.11，pp.455-463,2000)，抑制NF-kB的活化(Manna等，Ow"rvol.60,pp.3838-3847，2000)，并且部分地通過鈣介導的細胞色素C的釋放介導細胞死亡(McConkey等，Qwo,'vol.60，pp.3807-3812,2000)。近期完成了夾竹桃熱水提取物的I期實驗(Mekhail等J肌fee.C//".0"co/.，vol.20,p.82b,2001)。結論是可以以高至1.2ml/m2/d的劑量安全地給予夾竹桃提取物。沒有發現限制劑量的毒性。除了對于腫瘤細胞的選擇性細胞毒性，強心苷還可以增強細胞對離子輻射的細胞毒性作用的響應。毒毛花苷G是身體內源性強心苷，據報道它可增強A549人肺腺癌細胞的體外輻射敏感性，但在改變正常人肺纖維原細胞的輻射響應方面無效(Lawrence,J.0"co/.腸/.vol.15,pp.953-958,〗988)。毒毛花苷G后來顯示可輻射敏化不同組織學類型的人腫瘤細胞，包括鱗狀細胞癌和黑素瘤(Verheye-Dua等，Sfra//e,W//^(9"to/.，vol.176,pp.186-191,2000)。盡管毒毛花苷G誘導的輻射敏化的機理還沒有被完全解釋，但已經發現抑制從亞致死輻射損傷的修復和提高輻射誘導的凋亡的可能性(Lawrence,2000;VerheyeDua等，2000;Verheye-Dua等，5yra/;/e"http://^(9"fe/.,vol.172,pp.156-161,1996)。強心苷夾竹桃苷還能夠增強細胞對離子輻射的細胞毒性作用的敏感性。參見授予Newman等的美國專利No.濕10/957,875和Nasu等，Co"cer丄e".Vol185,pp.145-151,2002。Chen等(&etw/Owcer7e"arc/27Vea加eW(2006)，96,1-15)提出強心苷如毒毛花苷G和洋地黃可能可以用于開發同時作為Na+，K+-ATPase抑制劑和ER拮抗劑的抗乳腺癌藥物。Sm池等(5'octemZca//^armaco/ogy(2000),62,1-4)報告ANVIRZEL及其關鍵強心苷組分夾竹桃苷可抑制前列腺癌細胞系PC3和DU145釋放纖維原細胞生長因子-2(FGF-2)。New歸n等(J.￡xper//"e"to/7T7erape"/"/cs朋t/0"co/o^gy(2006),5，167-181)報告用夾竹桃苷溫育人惡性黑素瘤BRO細胞導致時間依賴性地形成活性氧物種超氧化物陰離子基團，它們介導線粒體損傷和細胞GSH池的損失。Newman等的美國授權前、Pregrant)專利申請公開No.-20050112059公開了通過給予夾竹桃苷可增強癌癥治療中的放射療法。通常使用沸水從夾竹桃屬(7V"Zw")物種的植物中提取苷。使用沸水作為提取方法以從歐洲夾竹桃(Wtr^moZe"/We。中獲得活性成分的工藝可獲得許多產物。其中包括夾竹桃苷、夾竹桃葉苷和其它強心苷化合物。該植物提取物可用于治療動物的細胞增殖性疾病。以商標ANVIRZELTM出售的通過用熱水提取歐洲夾竹桃(A^/wmo/emwfe/')獲得的夾竹桃苷提取物可購得，其包含濃縮形式或粉末化形式的歐洲夾竹桃(A^/"w0/"w血0熱水提取物。該提取物按照由Dr.HuseyinZiyaOzel開發的工藝制備。美國專利No.-5,135，745描述了用于在水中制備植物提取物的程序。歐洲夾竹桃(A^7'wmo/eowfer)植物的提取涉及將葉子切片，將切片的植物葉和莖在水中蒸煮2-3小時，并濾除殘余物。將混合物再次加熱。所報道的水性提取物包含幾種分子量為2KD至30KD的多糖、夾竹桃苷和夾竹桃苷元、奧多諾苷(odoroside)和neritaloside。所報道的多糖包括酸性均聚半乳糖醛酸或阿拉伯糖半乳糖醛酸。Muller等(P/wrwflde.(1991)S印t.46(9),657-663)公開了關于歐洲夾竹桃(We〃'wwo/eflm/M)的水提取物的分析結果。他們報道存在的多糖主要是半乳糖醛酸。其它多糖包括鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖。Newman等(J.7feA。/尸/"，^0//^,'印>\(2001)vol1,pp.l-16)還報告了歐洲夾竹桃(iVm'wmoZeo"血0熱水提取物內的多糖含量和多糖的各自的糖組成。授予Selvaraj等的美國專利No,5,869,060涉及夾竹桃屬(Wen^m)物種的提取物和制備的方法。要制備提取物，將植物材料置于水中并煮沸。然后從植物物質中分離粗提物并通過過濾滅菌。然后將所得提取物凍干以制備粉末。美國專利No,6，565,897(Seivaraj等的美國授權前公開No,20020114852和PCT國際公開No,WO2000/016793)公開了用于制備基本上無菌的提取物的熱水提取工藝。Erdemoglu等(J.^/wo^/"r"7"co/.(2003)Nov.89(]),123-129)基于其抗疼痛和抗炎活性公開了植物，包括歐洲夾竹桃(臉^mo/e朋Ar)的水提取物和乙醇提取物的比較結果。Adome等(4/"/:Z/eo欣(2003)Aug.3(2)，77-86;乙醇提取物)、el-Shazly等(J.￡卿/Soc.尸薩"o/.(1996),Aug.26(2),461-473;乙醇提取物)、Begum等(尸/y/toc/e附'Wo;(1999)Feb.50(3),435-438;甲醇提取物)、Zia等(J.(1995)Nov.49(1),33-39;甲醇提取物)、和Vlasenko等(f"麵她,','G.(1972)Sept,Oct.21(5)，46-47;醇提取物)也公開了歐洲夾竹桃(Mr/,o/e"/w^)的有機溶劑提取物。超臨界流體提取涉及使用超臨界流體選擇性地提取特定的化合物。超臨界流體在大氣條件下是液體或氣體，但在它被壓縮超過其臨界壓力和被加熱超過其臨界溫度時變成超臨界的。超臨界流體在其臨界區域內具有提高的溶解力。超臨界流體的性質介于氣體和液體之間，并能夠溶解在氣態或液態時僅僅微溶或根本不溶的化合物。超臨界流體用于提取這些化合物是理想的，因為超臨界流體在高密度下具有高溶解力，當壓力或溫度被改變時在較低密度顯示化合物從流體中的良好分餾和分離。Raventos等已經在2002年(M.Raventos等ApplicationandPossibilitiesofSupercriticalCChExtractioninFoodProcessingIndustry:AnOverview,Food!Tec/,力仏Vol.8(5)(2002)269-284)描述了在食品加工工業中使用超臨界二氧化碳提取的一般程序，該文獻的全部內容據此被納入本文作為參考。Singh等的美國授權前專利申請公開No,20040247660公開了用于治療癌癥的蛋白質穩定的夾竹桃苷脂質體制劑的制備。Singh等的美國授權前專利申請公開No,20050026849公開了包含環糊精的夾竹桃苷的水溶性制劑。'849公開提出了包含夾竹桃苷的環糊精復合物的固體填充膠囊的制備。夾竹桃苷被作為熱水提取物或化學實體提供，然后用環糊精處理以形成復合物。Singh等的美國授權前專利申請公開No.-20040082521公開了從熱水提取物中制備夾竹桃苷的蛋白質穩定納米粒制劑的方法。通過形成脂質體混合物然后蒸發其中的有機溶劑來制備納米粒。因此保證了用于提高來自植物材料的夾竹桃苷的相對含量的方法。盡管歐洲夾竹桃(iVer/wm0/e朋&r)的熱水提取物可以以相對低的產率提供夾竹桃苷和相關強心苷，但需要用于獲得濃縮形式的強心苷包括夾竹桃苷的改良方法。夾竹桃苷包含對酸敏感的內酯環，當口服給藥時使所述物質易于酸降解，因此在制備液體制劑中必須注意確保溶液內的酸性物質最少化。已知技術未曾公開包括夾竹桃屬(臉nY卵)物種，尤其是歐洲夾竹桃(臉〃'wm0/e^7^/")的提取物的藥物制劑。本領域也未曾公開或提示包括強心苷如夾竹桃苷的超臨界流體提取物。持續需要更多劑型，以合適地遞送夾竹桃屬(臉n'ww)物種的提取物組分以治療各種疾病和病癥。還持續需要通過從植物材料中提取以獲得強心苷的改良方法。
發明內容本發明希望克服本領域的一些或全部固有缺點。本發明提供了包括強心苷的超臨界流體(SCF)提取物。所述提取物可以通過包含強心苷的植物物料的超臨界流體提取獲得。所述植物物料可以是夾竹桃屬(腕謂)物種或黃花夾竹桃屬"7ieve打'a)物種植物物料。具體物種包括歐洲夾竹桃(iVeWwmo/eam/w)或黃花夾竹桃(77evW/a附〃/0//")。所述超臨界流體提取物可以包括至少一種其它藥理學活性劑，當將提取物給予受試者時，該藥理學活性劑促進強心苷的治療功效。它可以相加或協同地促進治療功效。本發明還提供了包括含有強心苷的SCF提取物的藥物組合物。本發明的一些實施方案包括夾竹桃植物(0/awAr;/aW)，如夾竹桃屬(A^"/ww)物種，如歐洲夾竹桃(A^,力/wo/ea/W")，或黃花夾竹桃屬(7Teve/7fl)物種，如黃花夾竹桃(7T7ev"/a的提取物。可以按照本文所述或2005年7月28Fl以C.Addington的名義提交的目前未決的美國申請60/653,210和2005年7月28日以C.Addington的名義提交的美國申請11/191,650所述的方法，或通過本文所述的方法，通過超臨界流體(SCF)二氧化碳(C02)提取植物材料如植物物料的干粉末制備所述提取物，這些文獻的全部內容據此被納入本文作為參考。SCF提取可以在改性劑的存在下進行，以提高所需化合物從植物物料中的提取。因此，本發明還提供了包含強心苷的植物物料的超臨界流體提取方法。所述方法包括11用超臨界流體將包含強心苷的植物物料處理足以從植物物料中提取強心苷的一段時間；從超臨界流體中分離植物物料；和除去超臨界流體，從而形成包括強心苷的超臨界流體(SCF)提取物。所述超臨界流體還可以包括改性劑。所述SCF提取物還可以包括除強心苷以外的至少一種其它的藥理學活性劑。所述其它活性劑可以在將提取物給予受試者時促進強心苷的治療功效。所述其它活性劑可以相加或協同地促進強心苷的治療功效。所述包含強心苷的植物物料可以包括夾竹桃屬(A^r/ww)物種或黃花夾竹桃屬(7T7ever^)伴勿禾中。本發明的組合物及其劑型的優點是它能夠在口服給予后提供提取物的全部或至少主要部分的溶液，從而當置于水性環境中時，所有組分是溶解的、乳化的或分散的。溶解、分散或乳化可以是簡單溶解、膠束形成或自乳化的結果，這取決于組合物所用的賦形劑組合。在一些實施方案中，SCF提取物的溶解是非pH依賴的。另一個優點是所有提取物組分基本上完全溶解在包括所述SCF提取物的液體藥物組合物中。在一些實施方案中，所述制劑包括選自水溶性(混溶的)助溶劑、水不溶性(不混溶的)助溶劑、表面活性劑、抗氧化劑、螯合劑、吸收促進劑的至少兩種物質和SCF提取物的組合。本發明的一個方面提供了藥物組合物，其包括夾竹桃植物物料的超臨界流體提取物；和提取物增溶量的至少一種增溶劑。在本發明的一些實施方案中，夾竹桃植物物料包括夾竹桃屬(yVen'"m)物種如歐洲夾竹桃(Wen'wmo/e"m/er)、或黃花夾竹桃屬(7Teve〃a)物種如黃花夾竹桃(7Twe^(或被稱為黃色夾竹桃)。所述夾竹桃植物物料是包含強心苷的植物物料。所述強心苷可以是夾竹桃苷。本發明的另一方面提供了包括膠囊殼和本文所述的藥物組合物的膠囊制劑。在一些實施方案中，所述膠囊制劑包括膠囊殼通過夾竹桃屬(A^r/",")物種的超臨界流體提取獲得的夾竹桃苷提取物；和提取物增溶量的至少一種增溶劑。所述膠囊制劑可以是固體、液體或半固體。所述增溶劑可以包括單種組分或兩種、三種、四種、五種或更多種組分的混合物。所述組分可以選自水溶性(混溶的)助溶劑、水不溶性(不混溶的)助溶劑、表面活性劑和抗氧化劑。本發明的一些實施方案包括SCF提取物和至少一種水混溶的(watermisdble)溶劑；至少一種抗氧化劑；和至少一種表面活性劑。所述增溶劑為至少單一的表面活性劑，但它也可以是多種物質的組合，例如以下物質的組合a)表面活性劑和水混溶的溶劑；b)表面活性劑和水不混溶(waterimmiscible)的溶劑；c)表面活性劑、抗氧化劑；d)表面活性劑、抗氧化劑和水混溶的溶劑；e)表面活性劑、抗氧化劑和水不混溶的溶劑；f)表面活性劑、水混溶的溶劑和水不混溶的溶劑；或g)表面活性劑、抗氧化劑、水混溶的溶劑和水不混溶的溶劑。所述組合物任選地還包括a)至少一種液體載體；b)至少一種乳化劑；C)至少一種增溶劑；d)至少一種分散劑；e)至少一種其它賦形劑；或f)其組合。在一些實施方案中，水混溶的溶劑是低分子量(小于6000)的PEG、二醇或醇。在一些實施方案中，所述表面活性劑是PEG化的表面活性劑，即包括聚(乙二醇)官能團的表面活性劑。.在口服給予或暴露至水性溶液前，組合物的一些實施方案是澄清的，另一些是混懸液。在口服給予后或在水性介質中，本發明的一些實施方案在受試者的胃腸(GI)道內形成乳液、膠束分散體或固體分散體(混懸液)。本發明的劑型適合口服給予受試者并適合治療惡性瘤性疾病、癌癥、腫瘤、病毒感染和對強心苷如夾竹桃苷有治療響應的其它適應癥、病癥或癥狀。在用于本文時，術語"受試者"指恒溫動物如哺乳動物，例如貓、狗、小鼠、豚鼠、馬、牛(bovinecows)、羊和人。實施例7-9提供了用本發明的SCF提取物治療各種病癥的示例性程序。所述SCF提取物可以用于治療直腸、肛門、結腸直腸組織、頭和頸組織、食道組織、肺(非小細胞和小細胞癌兩者)、乳腺、胃、胰腺、前列腺、肝、腎、膀胱、輸尿管、卵巢組織的癌，類癌瘤，骨的肉瘤，間皮瘤和中樞神經系統的瘤。所述液體組合物的一些實施方案是無水的或未向其中添加水。所述組合物可以包含已經存在于一種或多種組合物組分內的內生水(endogenouswater)。或者，所述組合物包含作為其獨立組分添加的水。下列附圖形成本說明書的部分并描述了所要求保護的發明的示例性實施方案。根據這些附圖和本文的描述，技術人員將能夠實施本發明而無需進行過度的實驗。圖1A和1B描繪現有技術的熱水提取物與本發明示例性的超臨界流體提取物的HPLC色譜圖比較。圖2描繪本發明腸溶包衣的液體填充膠囊的溶出曲線。圖3描繪作為用于比較夾竹桃苷、熱水提取物和本發明SCF提取物的抑制活性的實驗的一部分獲得的凝膠電泳的相關帶的照片。具體實施方式可以在按照2005年2月15日以Addingtcm的名義提交的目前未決美國臨時申請60/653,210或2006年1月26日以Addington的名義提交的美國申請11/340,016所述的方法制備的歐洲夾竹桃(臉r/,o/柳油/0葉的干燥粉末上實施所述提取方法，這些文獻的全部內容據此被納入本文作為參考。用于加工夾竹桃葉的方法的重要內容是使用受專利保護的粉碎和脫水系統和方法，所述系統和方法利用空氣的渦旋來提取水分并按尺寸分離植物顆粒。合適的粉碎和脫水系統描述于全部授予FrankRowley,Jr.的美國專利No.-5,236,132、No,5,598,979、No,6,517,015和No,6，715,705'這些文獻的全部內容分別據此被納入本文作為參考。通常，用于加工夾竹桃葉的方法涉及收集合適的葉和莖，洗滌收集的植物材料，干燥葉和莖，和使葉通過使用空氣渦旋來提取水分并按尺寸分離植物顆粒的設備。較大的顆粒被再加工或用作粗材料。最小的顆粒被保留作為夾竹桃細粉，然后可對其進行進一歩提取以獲得夾竹桃苷和其它藥理學活性組分。通過將l體加熱超過其臨界溫度或將氣體壓縮超過其臨界壓力來產生超臨界流體。超臨界流體提取包括至少兩歩提取和分離。示例性的超臨界流體提取器包括流動相，通常為C02的罐、用于給氣體加壓的泵、包含提取容器的烘箱、用于在提取線路內保持高壓的限流器、和捕集容器。使包含溶質的超臨界流體減壓進入空瓶內、經過溶劑、或到達固體吸附材料上，由此捕集分析物。提取在動態模式、靜態模式或組合模式內完成。在動態提取中，超臨界流體連續流過提取容器內的樣品并離開限流器到達捕集容器。在靜態模式中，超臨界流體在包含提取容器的環路內循環一段時間，然后通過限流器釋放到捕集容器內。在組合模式中，將靜態提取運行一段時間，然后進行動態提取。通常，將原材料和處于特定壓力和溫度條件下的超臨界流體一起置于提取裝置內，以從植物材料中提取所需的組分。在提取后，使流體和化合物經過改變壓力和溫度的分離器，從而降低超臨界流體的溶解力并引起溶解的化合物的分離或分餾。這樣制備SCF提取物在超臨界壓力和溫度下將夾竹桃植物原材料與二氧化碳混合，使用或不使用化學改性劑，然后降低混合物的壓力和溫度并分離出提取物。提取物隨著混合物的壓力和溫度降低而分離。優選使用粉狀夾竹桃葉作為原材料。粉狀葉顆粒保證將最大量的表面和內部葉面積暴露至提取工藝。與目前可用的提取方法相比，這提供了在提取物內回收的活性組分量的指數提高。下表包括可以用作SCF提取溶劑的不同溶劑及其相應的臨界溫度和臨界壓力。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>二氧化碳是用于從夾竹桃植物中提取活性組分的優選超臨界流體。其臨界溫度為31.06。C，其臨界壓力為73.83巴，其臨界密度為0.460g/cm3。然而，預期其它化合物或其混合物也可以用于夾竹桃苷的SCF提取工藝。在一些實施方案中，將助溶劑或改性劑包括在超臨界流體內。改性劑的揮發性通常介于超臨界流體的揮發性與被提取化合物的揮發性之間，它們必須可與超臨界流體混溶。在一些實施方案中，所述改性劑在環境條件下是液體。作為非限制性的實例，改性劑可以選自乙醇、甲醇、丙醇、水、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲垸等(參見上表)。對于從夾竹桃植物中提取藥理學活性組分，乙醇是特別合適的改性劑。它可以以每kg生物材料35至75kg乙醇溶劑的比率使用，但優選比率為每kg生物材料55kg溶劑。可以如下或按照實施例1所述進行用于從歐洲夾竹桃(iVen'iraoecwfifer)中SCF提取夾竹桃苷的示例性提取工藝。將起始粉碎植物材料與二氧化碳在提取裝置內合并。將純C02或其與一種或多種改性劑的混合物用作超臨界溶齊'j。在約280巴或約270至320巴的壓力、和約50'C或約40至60'C的溫度下進行提取。按溶劑與原材料二者的重量計，溶劑與粗原料的比率優選為約50:1或約45:1至60:1。在另一個示例性提取工藝中，超臨界二氧化碳還包括作為改性劑被添加到提取裝置內的起始植物材料中的乙醇(參見實施例1)。在約280巴(或約270至320巴)的壓力、和約5(TC或約40至6(TC的溫度下進行提取。按溶劑和合并的改性劑與原材料二者的重量計，溶劑和改性劑與粗原料的比率優選為約40至約45:1。在提取后，進行分離。在一些示例性實施方案中，使包含或不包含改性劑、合并有溶解的原材料的超臨界溶劑經過可降低溶劑混合物的壓力和溫度的分離裝置，直到分離和回收了包含活性組分的提取物。所述提取物是藥理學活性化合物如夾竹桃苷或其它強心苷、多糖和其它植物材料的混合物。通過SCF工藝獲得的夾竹桃苷富集提取物在環境溫度下是基本上不溶于水的粘性半固體。所述SCF提取物包括許多具有各種不同水溶性范圍的不同組分。來自超臨界流體工藝的夾竹桃苷提取物按重量計包括理論范圍為0.9%至2.5%的夾竹桃苷。獲得了包括各種量的夾竹桃苷的SCF提取物。在一個實施方案中，所述SCF提取物包括約2重量％夾竹桃苷。剩余的粘性半固體提取物由水不溶性纖維素材料組成。多糖組分與夾竹桃苷的溶解性不同。熱水提取物與SCF提取物的性質和組成不同。所述SCF提取物包含比熱水提取物濃度高3-10倍的夾竹桃苷。這由HPLC以及LC/MS/MS(串聯質譜)分析證實。將現有技術的熱水提取物與本發明的SCF提取物相比。圖1A描繪現有技術各熱水提取物的HPLC色譜圖，圖1B描繪本發明各SCF提取物的HPLC色譜圖。按照實施例ll的詳述進行分析。17.6min的峰被鑒定為oleasideA。29.9min的峰被鑒定為夾竹桃苷。通過以10mg提取物/mlHPLC緩沖液的濃度進樣提取物的樣品獲得所述色譜圖。熱水提取物的數據使用30pl進樣體積獲得，SCF提取物的數據使用10lii進樣係積獲得。測定的樣品如下<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>兩種提取物在其夾竹桃苷和oleasideA的濃度及其本文未鑒定的各種其它組分的組成和相對量方面非常不同。夾竹桃苷的濃度由于超臨界C02提取工藝提高了15倍。作為潛在的臨床治療益處，將需要遠遠更小量的超臨界C02提取物來獲得與熱水提取物類似的活性和功效。結果是，預期超臨界C02提取物提供最大的治療功效并克服熱水提取物為了獲得類似的治療效果所致的劑量過高(over-dosage)的缺點。所述提取物在通過對抗幾種腫瘤細胞系的功效確定的其相對性能方面也不同(實施例10)。制備了包含夾竹桃苷的樣品以包含相同量的夾竹桃苷，盡管各樣品內的夾竹桃苷濃度由于在提取物內的濃度不同而變化。下表總結了所得數據。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*將受試化合物的IC5o表示為在那些提取物內的微摩爾OiM)夾竹桃苷濃度。也就是說，該數據表示與未受治療的細胞相比，抑制50%腫瘤細胞生長或增殖所必須的作為游離化學品或作為提取物一部分的夾竹桃苷的濃度。如上表所示，超臨界C02提取物在Panol和BRO細胞兩者中的1<:5()值僅為單獨的夾竹桃苷的50%，這提示在抑制Panc-l或BRO細胞的生長方面，夾竹桃的超臨界C02提取物比單獨的夾竹桃苷強至少兩倍(更有效)。相比之下，熱水提取物在三種受試實體中效能最低。數據證實夾竹桃苷以及具有相關功效的提取物對抗人腫瘤細胞系的有效細胞毒性如下超臨界<:02提取物>夾竹桃苷〉熱水提取物。這些數據暗示，超臨界C02提取物的細胞毒性可能源自除夾竹桃苷外SCF提取物中還存在的至少一種其它藥理學活性組分，并且超臨界C02提取物的功效遠遠比熱水提取物的功效更大(7.4倍)。該數據清楚地顯示了SCF提取物與熱水提取物和甚至單獨的夾竹桃相比在功效方面的充分改進。所述功效的改進超出了基于僅提高SCF提取物中夾竹桃苷的濃度可能獲得的預期改進。稱為Akt的絲氨酸/蘇氨酸激酶的磷酸化為腫瘤細胞提供了增強的存活能力。增強的Akt活性可促進通常應由于凋亡而死亡的腫瘤細胞的存活。此外，pAkt參與細胞增殖、血管發生、染色體組不穩定性以及細胞入侵和遷移(Yoeli-LernerM和TokerA.Akt/PKBSignalinginCancer.CellCycle5:603-605,2006)。所有這些響應均有助于引發和發展。關于Akt信號傳導在癌癥中的重量性的進一步證據來自在廣泛的人腫瘤內檢測到Akt的過度表達和過度激活(通過磷酸化)的研究，這通常與不良的預后有關。還比較了熱水和SCF提取物在人胰腺癌(Panc-l)細胞中的關鍵細胞信號傳導蛋白質的相對活性。數據(圖3)證實蛋白質激酶Akt的激活減少(磷酸化形式pAkt的表達濃度依賴性地下降)和MAPK/ERK(促分裂原活化蛋白激酶/胞外信號調節激酶)途徑的激活上升(磷酸化形式pERK濃度依賴性地上升)。夾竹桃苷和超臨界C02提取物兩者均能夠抑制PI3激酶，從而導致Akt在Panc-l細胞內的磷酸化減少，而熱水提取物沒有顯示這種活性。此外，在用夾竹桃苷或超臨界C02提取物治療的細胞內，pERK的表達顯著上升，但在用熱水提取物治療的細胞中并非如此。超臨界C02提取物抑制pAkt表達的相對能力遠遠大于夾竹桃苷或歐洲夾竹桃(Wen'wmo/eflmfc。熱水提取物的抑制能力。考慮到磷酸-Akt與癌細胞存活和癌細胞的藥物和放射耐受性上升有關的事實，抑制pAkt將導致抑制癌細胞的增殖。因此，這些結果提示，超臨界C02提取物具有通過壓抑pAkt的表達和提高pERK的表達來抑制Panc-l細胞增殖的與單獨的夾竹桃苷極為相似的機理，但效果遠遠更強于單獨的夾竹桃苷的效果。我們沒有在用熱水提取物治療的細胞中觀察到任何類似的變化。因此，本發明提供了通過用有效量的本發明SCF提取物治療細胞來抑制或減少癌細胞內的Akt磷酸化程度的方法。在一些實施方案中，所述提取物的有效量指相當于包含至少5nM當量的量，但5至50nM的范圍均被認為是有用的。該濃度的超臨界提取物將可用于抑制腫瘤細胞增殖以及腫瘤細胞遷移和轉移。此外，pAkt的抑制將預防血管發生，并因此通過抑制生長的腫瘤的血液和營養供應的發展來抑制腫瘤細胞增殖。本發明還提供了通過用有效量的本發明SCF提取物治療細胞來增強癌細胞內的pERK(胞外信號調節激酶；ERK)表達的方法。在一些實施方案中，所述提取物的有效量為至少5nM，但5至50nM的范圍均被認為是有用的。通過磷酸化激活ERK是誘導自噬(autophagic)腫瘤細胞死亡所需的，此外還可導致誘導參與細胞周期停滯的蛋白質p21(抑制腫瘤細胞的增殖)。本發明還提供了通過用有效量的本發明SCF提取物治療細胞來抑制腫瘤細胞增殖的方法。在24-小時內評價夾竹桃苷、熱水提取物和SCF提取物對用其治療的PANC-1細胞的細胞周期變化的影響。用25nM單獨的夾竹桃苷或相當于25nM夾竹桃苷的夾竹桃熱水提取物或超臨界C02提取物將Panc-l細胞治療24hr。通過流式細胞儀進行細胞周期分析。細胞分化由兩個連續的過程組成，其主要特征是DNA復制，然后復制的染色體分裂進入兩個獨立的細胞。DNA的復制發生在分裂間期的特定部分，被稱為S期。S期前面是稱為Gl的間隙期，在Gl期間細胞準備合成DNA。S期后面是稱為G2的間隙期，在G2期間細胞準備有絲分裂。然后是有絲分裂相或M期。Gl、S、G2和M期是標準細胞周期的常規細分。處于G2/M阻滯(G2/Mblock)的細胞如由超臨界C02提取物誘導的細胞不能進行分化。下表總結了數據。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>該數據表示為處于細胞周期給定期內的細胞的相對百分比。所述數據證實夾竹桃苷以及其它兩種夾竹桃提取物均可通過引起細胞停滯在G2/M期來抑制panc-1細胞的增殖。再次，與單獨的夾竹桃苷或熱水提取物相比，處于相似濃度的超臨界C02提取物導致更強的G2/M相停滯。基于此處的數據，本發明人已經證實了超臨界C02提取物可以被具體地配制以獲得有用的口服生物利用度水平。現有技術熱水提取物的口服吸收則沒有這樣的數據。由此處的數據證明，所述SCF提取物包括各種組分的混合物。一些所述組分包括夾竹桃苷、oleasideA、夾竹桃苷元(oleandrigenin)、neiitaloside和奧多諾苷(odorside)(WangX,PlomleyJB,NewmanRA禾口CisnerosA.LC/MS/MSanalysesofanoleanderextractforcancertreatment.AlanyticalChem.72:3547-3552，2000)以及其它未鑒定的組分。所述SCF提取物的SCF可提取未鑒定組分似乎包括SCF提取物內能促進夾竹桃苷功效的至少一種其它藥理學活性組分。所述至少一種其它SCF可提取的組分與夾竹桃苷相加或協同地發揮作用以提供所觀察到的功效。采用熱水提取物治療方案的患者被要求自己給予每天肌內推注。在臨床機構內的本發明執業者(practitioner)可預期當與肌內給予途徑相比時患者對治療方案的依從性提高。執業者還可預期當與通過肌內注射的每日肌內給予途徑相比時受試者對長期治療口服給予途徑的接受性(在依從性方面)提高。執業者還可預期與熱水提取物相比時SCF提取物的劑量滴定能力的改進，因為熱水提取物具有由推注體積確定的限制。據本發明人所知，本發明不存在這樣的限制。本發明的制劑和藥物組合物包括夾竹桃屬(A^r/wm)物種的SCF提取物和提取物增溶量的增溶劑。在用于本文時，術語"增溶劑"指在水性環境中幫助SCF提取物的一種或多種組分，至少夾竹桃苷的溶解、乳化或分散的化合物、或化合物的混合物。增溶劑包括選自水溶性(混溶)助溶劑、水不溶性(不混溶)助溶劑、抗氧化劑、液體載體、表面活性劑及其組合的一種、兩種、三種或更多種材料。通過舉例而非限制，示例性的增溶劑包括美國專利No,6,451,339公開的那些化合物，該文獻的全部內容據此被納入本文作為參考。在用于本文時，術語"提取物增溶量"指當將藥物組合物在水性介質中放置一段足夠的時間，例如至少10、至少20或至少30分鐘時，足夠溶解至少相當部分(至少5重量％或至少25重量％或至少50重量％)提取物的增溶劑的量。所述增溶劑可以包括一種、兩種、三種、四種、五種或更多種賦形齊IJ。所述增溶劑可以作為"增溶試劑"(solubilizingagent)，即在水性環境中幫助SCF提取物的一種或多種組分，至少夾竹桃苷或另一種藥理學活性劑的溶出的化合物、或化合物的混合物。所述增溶劑還可以作為"乳化劑"，即在水性環境中幫助SCF提取物的一種或多種組分，至少夾竹桃苷或另一種藥理學活性劑的乳化的化合物、或化合物的混合物。應該注意此處的化合物可以在本發明的制劑中具有一種或多種功能。例如，化合物可以既作為表面活性劑又作為水混溶的溶劑或既作為表面活性劑又作為水不混溶的溶劑。增溶劑中的示例性賦形劑組合包括至少下列a)至少一種水混溶的溶劑、至少一種抗氧化劑和至少一種表面活性劑；b)至少一種水混溶的溶劑和至少一種表面活性齊U;c)至少一種水不混溶的溶劑、至少一種水混溶的溶劑、至少一種抗氧化劑和至少一種表面活性劑；和d)兩種、三種、四種、五種或更多種賦形劑的其它組合。根據增溶劑內的材料組合，當在口服給予后置于水性環境如測定溶液或受試者的GI道中時，所述液體藥物組合物可以形成溶液、膠束乳液、分散體、微粒或固體分散體。所述液體組合物可以包括一種或多種藥學可接受的液體載體。所述液體載體可以是水性的、非水性的、極性的、非極性的、禾n/或有機的載體。通過舉例而非限制，液體載體包括水混溶的溶劑、水不混溶的溶劑、水、緩沖液及其混合物。在用于本文時，術語"水溶性溶劑"或"水混溶的溶劑"可互換使用，指不會與水形成兩相混合物或可充分溶于水中以提供包含至少百分之五溶劑而液相不會分離的水性溶劑混合物的有機液體。所述溶劑適合給予人或動物。通過舉例而非限制，示例性的水溶性溶劑包括PEG(聚(乙二醇))、PEG400(近似分子量為約400的聚(乙二醇))、乙醇、丙酮、烷醇、醇、醚、丙二醇、丙三醇、三醋精、聚(丙二醇)、PVP(聚(乙烯基吡咯烷酮))、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、丙醇、N-甲基乙酰胺、丁醇、soluphor(2-吡咯烷酮)、pharmasoWe(N-甲基-2-吡咯烷酮)。在用于本文時，術語"水不溶性溶劑"或"水不混溶的溶劑"可互換使用，指可與水形成兩相混合物或當溶劑在水中的濃度超過百分之五時提供相分離的有機液體。所述溶劑適合給予人或動物。通過舉例而非限制，示例性的水不溶性溶劑包括中鏈/長鏈甘油三酯、油、蓖麻油、玉米油、維生素E、維生素E衍生物、油酸、脂肪酸、橄欖油、softisan645(二甘油辛酸酯/癸酸酯順脂酸酯/羥基硬脂酸癸二酸酯)、miglyol、captex(Captex350:甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸甘油三酯；Captex355:甘油三辛酸酯/癸酸甘油三酯；Captex355EP歸:甘油三辛酸酯/癸酸中鏈甘油三酯)。合適的溶劑列于"國際人用藥品注冊技術要求諧調會儀(ICH)關于工業Q3C雜質白勺指導原貝U:殘余溶齊『("InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)guidanceforindustry^C/,"，n'〃er化wWwo/5Wve"""，1997)，其中推薦了藥品中何種量的殘余溶劑被認為是安全的。優選的溶劑被列為第2類或第3類溶劑。第3類溶劑包括例如乙酸、丙酮、茴香醚、l-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、乙醇、乙基醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸、庚垸、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基-l-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-l-丙醇、戊烷、l-戊醇、l-丙醇、2-丙醇、或乙酸丙酯。可用作本發明的水不混溶溶劑的其它材料包括Captexl00:丙二醇二癸酸酯；Captex200:丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；Captex200P:丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；丙二醇二辛酸癸酸酯；Captex300:甘油三辛酸酯/癸酸酯；Captex300EP/NF:甘油三辛酸酯/癸酸中鏈甘油三酯；Captex350:甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯；Captex355:甘油三辛酸酯/癸酸酯；C叩tex355EP/NF:甘油三辛酸酯/癸酸中鏈甘油三酯；Captex500:三醋精；Captex500P:三醋精(藥用級)；Captex800:丙二醇二(2-乙基己酸酯)(2-Ethythexanoate);Captex810D:甘油三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯；Captex1000:甘油三癸酸酯；CaptexCA:中鏈甘油三酯；CaptexMCT-170:中鏈甘油三酯；CapmulGMO:甘油單油酸酯；C叩mulGMO-50EP/NF:甘油單油酸酯；CapmulMCM:中鏈甘油一酯&甘油二酯；CapimilMCMC8:甘油單辛酸酯；CapmulMCMC10:甘油單癸酸酯；C叩muPG-8:丙二醇單辛酸酯；CapmulPG-12:丙二醇單月桂酸酯；Caprol10G100O.'十甘油(decaglycerol)十油酸酯；Caprol3GO:三甘油單油酸酯；CaprolET:混合脂肪酸的聚甘油酯；C叩rolMPGO:六甘油二油酸酯；CaprolPGE860:十甘油單油酸酯、二油酸酯。在用于本文時，"表面活性劑"指包括極性或帶電親水部分以及非極性疏水(親脂)部分的化合物；即表面活性劑是兩性的。術語"表面活性劑"可以指一種化合物或化合物的混合物。表面活性劑可以是增溶試劑、乳化劑或分散劑。通常用于描繪非離子型兩性化合物的相對親水性和親脂性的經驗參數是親水-親脂平衡值("HLB"值)。具有較低HLB值的表面活性劑更疏水，在油中具有更大的溶解度，而具有較高HLB值的表面活性劑更親水，在水溶液中具有更大的溶解度。使用HLB值作為粗略的向導，一般認為親水表面活性劑是HLB值大于約10的那些化臺物以及HLB尺度通常小適用的陰離子型、陽離子型或兩性離子型化合物。類似地，疏水表面活性劑是HLB值小于約10的化合物。應該理解，表面活性劑的HLB值只是通常用于配制工業、藥物和化妝品乳液的粗略向導。對于許多重要的表面活性劑，包括幾種聚乙氧基化的表面活性劑，已經報道根據所選擇用于確定HLB值的經驗方法，HLB值可以相差多至約8個HLB單位(Schott,./P/7"r".&'/e"c"',79(1),87-88(1990))。類似地，對于某些包含嵌段共聚物的聚環丙烷(PLURONIC表面活性劑，BASFCoip.)，HLB值可能不能精確地反映化合物的真實理化性質。最后，商業表面活性劑產品一般不是純化合物，而是多種化合物的復雜混合物，為特定化合物報道的HLB值可能更準確地表征以所述化合物作為主要組分的商業產品的特征。具有相同的主要表面活性劑組分的不同商業產品可能、并通常的確具有不同的HLB值。此外，即使對于單一的商業表面活性劑產品，也可預期批次間具有一定量的變異性。注意這些內在的困難，并使用HLB值作為向導，本領域技術人員可以容易地識別具有適合用于本發明的親水性或疏水性的表面活性劑，如本文所述。親水表面活性劑可以是適合用于藥物組合物的任何親水表面活性劑。所述表面活性劑可以是陰離子型的、陽離子型的、兩性離子型的或非離子型的，但目前優選非離子型親水表面活性劑。如上所述，這些非離子型親水表面活性劑通常將具有大于約10的HLB值。親水表面活性劑的混合物也在本發明的范圍內。類似地，疏水表面活性劑可以是適合用于藥物組合物的任何疏水表面活性劑。通常，合適的疏水表面活性劑將具有小于約10的HLB值。疏水表面活性劑的混合物也在本發明的范圍內。對具體的疏水和親水表面活性劑的選擇應該考慮要用于組合物內的特定疏水治療劑、和適合所選治療劑的極性范圍，如下面的詳述。考慮這些一般原則，非常廣泛的表面活性劑適合用于本發明。所述表面活性劑可以分成下文各表中詳述的下列一般化學種類。下文表中給出的HLB值通常表示由相應的商業產品供應商報告的HLB值。當列出多于一種商業產品時，表內的HLB值是商業產品之一所報告的值、各報告值的粗略平均值、或據本發明人判斷更可靠的值。應該強調本發明不限于下文各表內的表面活性劑，這些表顯示代表性、而非排外性的可用表面活性劑列表。l.聚乙氧基化的脂肪酸盡管聚乙二醇(PEG)本身不能作為表面活性劑，但各種PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性劑性質。其中PEG-脂肪酸單酯、月桂酸、油酸和硬脂酸的酯是最有用的。在表l的表面活性劑中，優選的親水表面活性劑包括PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-iO月桂酸酯、PEG-1U油酸酯、PEG-i2月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。表1顯示市售聚乙氧基化脂肪酸單酯表面活性劑的實例。表1PEG-脂肪酸單酯表面活性劑化合物PEG4-100單月桂酸酯PEG4-100單油酸酯PEG4-100單硬脂酸酯PEG400二硬脂酸酯PEG100，200，300單月杜酸酯PEG100，200,300單油酸酯PEG400二油酸酯PEG400-1000單硬脂酸酯PEG-1硬脂酸酯PEG-2硬脂酸酯PEG-2油酸酯商業產品(供應商)CrodetL系列(Croda)CrodetO系列(Croda)CrodetS系列(Croda),Myrj系列(Atlas/ICI)Cithrol4DS系列(Croda)CithrolML系列(Croda)CithrolMO系列(Croda)Cithrol4DO系列(Croda)CithrolMS系列(Croda)NikkolMYS-EX(Nikko),CosterKl(Condea)NikkolMYS陽2(Nikko)NikkolMYO-2(Nikko)HLB>9〉8>6>10〉10>10〉10>10244.5PEG-4月桂酸酯Mapeg200ML(PPG),KesscoPEG200ML(Stepan),LIPOPEG2L(LIPOChem.)9.3PEG-4油酸酯Mapeg200MO(PPG),KEsscoPEG200MO(Stepan)8.3PEG-4硬脂酸酯KesscoPEG200MS(Stepan),Hodag20S(Calgene),6.5NikkolMYS陽4(Nikko)PEG-5硬脂酸酯NikkolTMGS-5(Nikko)9.5PEG-5油酸酯N脇lTMGO-5(Nikko)AlgonOL60(AuschemSpA),KesscoPEG3009.5PEG-6油酸酯MO(St印an),NikkolMYO-6(Nikko)，EmulganteA6(Condea)8.5PEG-7油酸酯AlgonOL70(AuschemSpA)10.4PEG-6月桂酸酯KesscoPEG300ML(Stepan)11.4PEG-7月桂酸酯Lauridac7(Condea)13PEG-6硬脂酸酯KesscoPEG300MS(Stepan)9.7PEG-8月桂酸酯Mapeg400ML(PPG),LIPOPEG4DL(LipoChem.)13PEG-8油酸酯Mapeg400MO(PPG)，EmulganteA8(Condea)12PEG-8硬脂酸酯Mapeg400MS(PPG),Myrj4512PEG-9油酸酯EmulganteA9(Condea)>10PEG-9硬脂酸酯CremophorS9(BASF)>10PEG-10月桂酸酯NikkolMYL-lO(Nikko)，LauridaclO(Croda)13PEG-10油酸酯NikkolMYO-10(Nikko)11PEG-10硬脂酸酯NikkolMYS-10(Nikko),CosterK100(Condea)11PEG-12月桂酸酯KesscoPEG600ML(Stepan)15PEG-12油酸酯KesscoPEG600MO(Stepan)14PEG-12蓖麻醇酸酯(CAS#9004-97-1)>10PEG-12硬脂酸酯Mapeg600MS(PPG),KesscoPEG600MS(Stepan)14PEG-15硬脂酸酯MIkkolTMGS-15(Nikko),KosterK15(Condea)14PEG-15油酸酯NikkolTMGO-15(Nikko)15PEG-20月桂酸酯KesscoPEG1000ML(Stepan)17PEG-20油酸酯KesscoPEG1000MO(Stepan)15PEG-20硬脂酸酯Mapeg1000MS(PPG),KesscoPEG1000MS(Stepan),Myrj4916PEG-25硬脂酸酯NikkolMYS-25(Nikko)15PEG-32月桂酸酯KesscoPEG1540ML(Stepan)16PEG-32油酸酯KesscoPEG1540MO(Stepan)17PEG-32硬脂酸酯KesscoPEG1540MS(Stepan)17PEG-30硬脂酸酯Myrj51〉10PEG-40月桂酸酯CrodetL40(Croda)17.9PEG-40油酸酯CrodetO40(Croda)17.4PEG-40硬脂酸酯Myrj52,Emerest2715(Heiikel,NikkolMYS-40(Nikko)〉10PEG-45硬脂酸酯NikkolMYS-45(Nikko)18PEG-50硬脂酸酯Myrj53>10PEG-55硬脂酸酯NikkolMYS-55(Nikko)18PEG-IOO油酸酯CrodetO掘(Croda)18.8PEG-100硬脂酸酯PEG-200油酸酯PEG-400油酸酯PEG-600油酸酯Myrj59,Adacel165(ICI)Albunol200MO(TaiwanSurf,)LACTOMULCHenkel),AlbunolSurf.)Albunol600MO(TaiwanSurf.)400MO(Taiwan19〉10〉10〉102.PEG-脂肪酸二酯聚乙二醇脂肪酸二酯也適合用作本發明組合物內的表面活性劑。在表2的表面活性劑中，優選的親水表面活性劑包括PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯。表2顯示代表性PEG-脂肪酸二酯。化合物PEG陽4:PEG-4」PEG-4:PEG-6:PEG-6二PEG-6」PEG-8:二月桂酸酯二油酸酯二硬脂酸酯二月桂酸酯二油酸酯二硬脂酸酯二月桂酸酯PEG-8二油酸酯PEG-8二PEG-10:PEG-12二PEG-12PEG-12PEG-20PEG-20二PEG-20二PEG-32:PEG-32二PEG-32:PEG-400PEG-400硬脂酸酯二棕櫚酸酯二月桂酸酯二硬脂酸酯二油酸酯二月桂酸酯二油酸酯二硬脂酸酯二月桂酸酯二油酸酯二硬脂酸酯二油酸酯:硬脂酸酯表2PEG-脂肪酸二酯表面活性劑商業產品(供應商).Mapeg200DL(PPG),KesscoPEG200DL(Stepan),LIPOPEG2-DL(LipoChem.)M叩eg200DO(PPG)Kessco200DS(Stepan)KesscoPEG300DL(St印an)KesscoPEG300DO(Stepan)KesscoPEG300DS(Stepan)Mapeg400DL(PPG),KesscoPEG400DL(Stepan),UPOPEG4DL(UpoChem.)Mapeg400DO(PPG)，KesscoPEG400DO(Stepan),LIPOPEG4DO:LipoChem.)M叩eg400DS(PPG),CDS400(Nikkol)Polyaldo2PKFGKesscoPEG600DL(Stepan)KesscoPEG600DS(Stepan)Mapeg600DO(PPG),Kessco600DO(Stepan)KesscoPEG1000DL(Stepan)KesscoPEG1000DO(St印an)KesscoPEG]000DS(Stepan)KesscoPEG1540DL(Stepan)KesscoPEG1540DO(Stepan)KesscoPEG1540DS(Stepan)Cithrol4DO系列(Croda)Cithrol4DS系列(Croda)HLB769.87.26.5118.811>1011.710.710151312161515>10>103.PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物通常，表面活性劑的混合物也可用于本發明，包括兩種或多種商業表面活性劑產品的混合物。幾種PEG-脂肪酸酯在商業上作為單酯和二酯混合物出售。表3顯示代表性表面活性劑混合物。表3PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>4.聚乙二醇甘油脂肪酸酯表4顯示合適的PEG甘油脂肪酸酯。在表內的表面活性劑中，優選的親水表面活性劑是PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-20甘油油酸酯和PEG-30甘油油酸酯。表4PEG甘油脂肪酸酯化合物商業產品(供應商)HLBPEG-20甘油月桂酸酯TagatL(Goldschmidt)16PEG-30甘油月桂酸酯TagatL2(Goldschmidt)16PEG-15甘油月桂酸酯GlyceroxL系歹U(Croda)15PEG-40甘油硬脂酸酯GlyceroxL系歹!j(Croda)15PEG-20甘油硬脂酸酯CaprmilEMG(ABITEC),AWoMS-20KFG(Lonza)13PEG-20甘油油酸酯TagatO(Goldschmidt)>10PEG-30甘油油酸酯Tagat02(Goldschmidt)>105.醇-油酯交換產物通過醇或多元醇與各種天然和/或氫化油的反應，可以制備許多具有不同的疏水性或親水性程度的表面活性劑。最常見的是，所用的油是蓖麻油或氫化蓖麻油，或食用植物油如玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚仁油、杏仁油(叩ricotkerneloil)或扁桃油(almondoU)。優選的醇包括甘油、山梨醇和季戊四醇。在這些醇-油酯交換表面活性劑中，優選的親水表面活性劑是PEG-35蓖麻油(Incrocas-35)、PEG-40氫化蓖麻油(CremophorRH40)、PEG-25三油酸酉旨(TAGATTO)、PEG-60玉米甘油酯(CrovolM70)、PEG-60杏仁油(CrovoA70)、PEG-40棕櫚仁油(CrovolPK70)、PEG-50蓖麻油(EmalexC-50)、PEG-50氫化蓖麻油(EmalexHC-50)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)和PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(Softigen767)。這類中優選的疏水表面活性劑包括PEG-5氫化蓖麻油、PEG-7氫化蓖麻油、PEG-9氫化蓖麻油、PEG-玉米油(LabrifilM2125CS)、Peg-6扁桃油(LabrifilM1944CS)、PEG-6橄欖油(LabrifilM1980CS)、PEG-6花生油(LabrifilM1969CS)、PEG-6氫化棕櫚仁油(LabrifilM2130BS)、PEG-6三油精(LabrifilbM2735CS)、PEG-8玉米油(LabrifllWL2609BS)、PEG-20玉米甘油酯(CrovelM40)和PEG-20杏仁甘油酯(CrovelA40)。后兩種表面活性劑據報道HLB為10，通常認為該值是親水和疏水表面活性劑之間的近似界限。出于本發明的目的，這兩種表面活性劑被認為是疏水的。表5顯示適合用于本發明的這類的代表性表面活性劑。化合物PEG-3蓖麻油PEG-5,9,和16蓖麻油PEG-20蓖麻油PEG-23蓖麻油PEG-30蓖麻油PEG-35蓖麻油PEG-38蓖麻油PEG-40蓖麻油PEG-50蓖麻油PEG-56蓖麻油PEG-60蓖麻油PEG-〗00蓖麻油PEG-200蓖麻油PEG-5氫化蓖麻油PEG-7氫化蓖麻油PEG-IO氫化蓖麻油PEG-20氫化蓖麻油PEG-25氫化蓖麻油PEG-30氫化蓖麻油PEG-40氫化蓖麻油PEG-45氫化蓖麻油PEG-50氫化蓖麻油PEG-60氫化蓖麻油PEG-80氫化蓖麻油PEG-IOO氫化蓖麻油PEG-6玉米油PEG-6扁桃油PEG-6杏仁油PEG-6橄欖油PEG-6花生油PEG-6氫化棕櫚油PEG-6棕櫚仁油表5油和醇的酯交換產物商業產品(供應商)NikkolCO-3(Nikko)ACCONONCA系歹iJ(ABITEC)EmalexC-20(NikmEmulsion),NikkolCO-20EmulganteEL23EmalexC-30(NihonEmulsion),AlkamxilsEL620(Rhone-Poulenc),Incrocas30(Croda)CremophorEL禾dEL-P(BASF),EmulphorEL,I證ocas-35(Croda),EniulginRO35(Henkel)EmulganteEL65(Condea)EmalexC-40(NihonEmulsion),AlkamulsEL719(Rhone-Poulenc)EmalexC-50(NihonEmulsion)EumulginPRT56(PulcraSA)NikkolCO陽60TX(Nikko)ThornleyEumulginPRT200(PulcraSA)NikkolHCO-5(Nikko)Simusol989(S卿ic)，CremophorW07(BASF)NikkolHCO-lO(Nikko)NikkolHCO-20(Nikko)Simulsol1292(S卿ic),CerexELS250(AuschemSpA)NikkolHCO-30(Nikko)CremophorRH40(BASF)，Croduret(Croda),EmulginHRE40(Henkel)CerexELS450(AuschemSpa)EmalexHC-50(NihonEmulsion)NikkolHCO060(Nikko);CremophorRH60(BASF)NikkolHCO-80(Nikko)NikkolHCO-lOO(Nikko)LabrafilM2125CS(Gattefosse)LabrafilM1966CS(Gattefosse)LabrafilM1944CS(Gattefosse)LabrafilM1980CS(Gattefosse)LabrafilM1969CS(Gattefosse)LabrafilM2130BS(Gattefosse)LabrafilM2130CS(Gattefosse)HLB6-711>1011NZA1314>〗014>10>10666.511111314141515174444444PEG-6三油精PEG-8玉米油PEG-20玉米甘油酯PEG-20杏仁甘油酯PEG-25三油酸酯PEG-40棕櫚仁油PEG-60玉米甘油酯PEG-60杏仁甘油酯PEG-4辛酸/癸酸甘油酯PEG-8辛酸/癸酸甘油酯PEG-6辛酸/癸酸甘油酯月桂酰聚乙二醇-32甘油酯硬脂酰聚乙二醇甘油酯植物油和山梨醇的單、二、三、四酯季戊四醇四異硬脂酸酯季戊四醇二硬脂酸酯季戊四醇四油酸酯季戊四醇四硬脂酸酯季戊四醇四辛酸酯/四癸酸酯季戊四醇四辛酸酯Labi-afilM2735CS(Gattefosse)4LabrafilWL2609BS(Gattefosse)6-7CrovolM40(Croda)10CrovoA40(Croda)10TAGATTO(Goldschmidt)11CrovolPK-70〉10CrovolM70(Croda)15CrovolA70(Croda)15LabrafacHydro(Gattefosse)4-5Labrasol(Gattefosse),LabrafacCM10(Gattefosse)>10SOFTIGEN767(Huls)，Glycerox767(Croda)19GELUCIRE44/14(Gattefosse)14GELUCIRE50/13(Gattefosse)13SorbitolGlyceride(Gattefosse)<10CrodamolPTIS(Croda)<10AlbunolDS(TaiwanSurf.)〉10LiponatePO-4(LipoChem.)>10LiponatePS-4(LipoChem.)<10LiponatePE-810(LipoChem.),CrodamolPTC(Croda)<10NikkolPentarate408(Nikko)作為這類表面活性劑內的油還包括油溶性維生素，如維生素A、D、E、K等。因此，這些維生素的衍生物如生育酚PEG-100琥珀酸酯(TPGS，得自Eastman)也是合適的表面活性劑。6.聚甘油化的脂肪酸脂肪酸的聚甘油酯也是用于本發明的合適表面活性劑。在聚甘油脂肪酸酯中，優選的疏水表面活性劑包括聚甘油油酸酯(PlurolOldque)、聚甘油-2二油酸酯(NikkolDGDO)和聚甘油-10三油酸酯。優選的親水表面活性劑包括聚甘油-10月桂酸酯(NikkolDecaglynl-L)、聚甘油-10油酸酯(NikkolDecaglynl-0)和聚甘油-10單油酸酯、二油酸酯(CaproolPEG860)。聚甘油聚蓖麻醇酸酯(Polymuls)也是優選的親水和疏水表面活性劑。表6顯示合適的聚甘油酯的實例。表6聚甘油化的脂肪酸<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>7.丙二醇脂肪酸酯丙二醇與脂肪酸的酯是用于本發明的合適表面活性劑。在該表面活性劑類型中，優選的疏水表面活性劑包括丙二醇單月桂酸酯(LauroglycolFCC)、丙二醇蓖麻醇酸酯(Propymuls)、丙二醇單油酸酯(MyverolP-06)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Captex200)和丙二醇二辛酸酯(Captex800)。表7所示為該類表面活性劑的實例。表7丙二醇脂肪酸酉！化合物商業產品(供應商)HLB丙二醇單辛酸酯Capryol90(Gatlefosse),NikkolSefsol218(Nikko)<10丙二醇單月桂酸酯!S^，f1、90(Gattefosse)，L賺oglycolFCC(Gattefosse)丙二醇油酸酯LutrolOP2000(BASF)<10丙二醇肉豆蔻酸酯Mirpyl<10丙二醇單硬脂酸酯、lip°PGMs(Lipo3-4Chem.),AldoPGHMS(Lonza)丙二醇羥基硬脂酸酯<10丙二醇蓖麻醇酸酯PROPYMULS(Henkel)<10丙二醇異硬脂酸酯<10丙二醇單油酸酯MyverofP-06(Eastman)<10丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯^ap^(;::(^BITEC),Miglyol840(Huls)，Neobee<6丙二醇二辛酸酯Captex800(ABITEC)<6丙二醇辛酸酯/癸酸酯LABRAFACPG(Gattefosse)>6丙二醇二月桂酸酯>6丙二醇二硬脂酸酯KesscoPGDS(Stepan)>6丙二醇二辛酸酯NikkolSefsol228(Nikko)>6丙二醇二癸酸酯NikkolPDD(Nikko)8.丙二醇酯-甘油酯的混合物通常，表面活性劑的混合物也適合用于本發明。尤其是，丙二醇脂肪酸酯與甘油脂肪酸酯的混合物是合適的和市售的。一種優選的混合物包括丙二醇和甘油的油酸酯(Arlacd186)。表8顯示這些表面活性劑的實例。表87/26甘油/丙二醇脂肪酸酯化合物商業產品(供應商)HLB油酸ATMOS300,ARLACEL186(ICI)3-4硬脂酸ATMOS1503-49.甘油一酯-甘油二酯一種特別重要的表面活性劑類型是單甘油酯和二甘油酯類型。這些表面活性劑通常是疏水的。這類化合物中優選的疏水表面活性劑包括甘油單油酸酯(Peceol)、甘油蓖麻醇酸酯、甘油月桂酸酯、甘油二月桂酸酯(CapmulGDL)、甘油二油酸酯(CapmuGDO)、甘油單/二油酸酯(C叩mulGMO-K)、甘油辛酸酯/癸酸酯(CapmulMCM)、辛酸單/二甘油酯(Imwitor988)以及單乙酰化-和二乙酰化的單甘油酉旨(Myvacet9-45)。表9給出這些表面活性劑的實例。表9甘油一酯和甘油二酯表面活性劑化合物甘油單棕櫚油酸酯(C16:l)甘油單油酸酯(C18:1)甘油單己酸酯(C6)甘油單辛酸酯甘油單癸酸酯甘油單月桂酸酯甘油單肉豆蔻酸酯(C14)甘油單油酸酯(C18:1)甘油單油酸酷甘油單袖酸酯/單亞油酸酯甘油單亞油酸酯(monolineate)甘油蓖麻醇酸酉！甘油單月桂酸酯甘油單棕櫚酸酯甘油單硬脂酸酯甘油單,二油酸酯甘油棕櫚酸酯/硬脂酸酯甘油乙酸酯甘油月桂酸酯甘油檸檬酸酯/乳酸酯/油酸酯/亞油酸酯甘油辛酸酯甘油辛酸酯/癸酸酯辛酸甘油一酯,甘油二酯辛酸/癸酸甘油酯單甘油酯和甘油一酯商業產品(供應商)(Larodan)(Larodan)(LarodarO(Larodan)(Larodan)(Larodan)NikkolMGM(Nikko)PECEOL(Gattefosse),MGO(Nikko)RYLO系列(Danisco),EMULDAN(Danisco),HodagGMO-D,NikkolDIMODAN系歹U(Danisco)，ALDOMOFH(Lonza),KesscoGMO(Stepan),MONOMULS系歹U(Henkel),TEGINO，DREWMULSEGMO(Stepan),AtlasG-695(ICI),GMOrphic80(Eastman),ADMDMG-40,70,禾BIOO(ADM),Myverol(Eastman)OLICINI(Gattefosse)Maisine(Gattefosse),MYVEROL18-92,Myverol18-06(Eastman)Softigen701(Hds),HODACiGMR陽D(Calgene),ALDOMR(Lonza)ALDOMLD(Lonza)，HodagGML(Calgene)EmalexGMS-P(NihorOCapmulGMS(ABITEC),Myv叩lex，IMWITOR191(Huls),CUT脆GMS，AldoMS(Lonza)，NikkolMGS系列(Nikko)CapmulGMO-K(ABITEC)CUT綠MD-A,ESTAGEL-G18LameginEE(GunauGmbH)Imwitor312(Huls)，Monoluls90-45(G頭auGmbH),AldoMLD(Lo磁)Imwitor375(Huls)Imwitor308(Huls)，CapmulMCMS(ABITEC)CapmulMCM(ABITEQImwitor988(Huls)HLB<10<10<10<10<10<103-43-4Imwitor742(Huls)Myvacet9-45,Myvacet9-40,9-08(Eas加an),Lamegin(Grunau)Myvacet3-466.845-9<10<10<104<105-65-65-6<103.8-4甘油單硬脂酸酯乳酸的甘油一酯和甘油二酯甘油二己酸酯(C6)甘油二癸酸酯(cio)甘油二辛酸酯(C8)甘油二肉豆蔻酸酯(C14)甘油二棕櫚酸酯(C16)甘油二硬脂酸酯甘油二月桂酸酯(C12)甘油二油酸酯脂肪酸的甘油酉l二甘油棕櫚油酸酯(C16:l)1,2和1,3-甘油二油酸酯(C18:1)甘油二反油酸酯(dielaidin)(C18:l)甘油二亞油酸酯(C18:2)AkloMS,Arlacel129(ICI),LIPOGMS(LipoChem.)，Ii麗itor191(Huls)，Myvaplex(Eastman)LAMEGINGLP(Henkel)(Larodan)(Larodar0(LarodarO(Larodan)(Larodan)CapmulGDL(ABITEC)CapmulGDO(ABITEC)GELUCIREGELUCIRE43/01(Gattefosse),37/06(Gattefosse)(Larodan)(LarodarO(Larodan)(Larodan)39/01(Gattefosse),GELUCIRE4.4<10<10<10<10<10<10<103-43-46<10<10<10<10IO.固醇和固醇衍生物固醇和固醇的衍生物是用于本發明的合適表面活性劑。這些表面活性劑可以是親水的或疏水的。優選的衍生物包括聚乙二醇衍生物。這類中的優選疏水表面活性劑是膽固醇。這類中的優選親水表面活性劑是PEG-24膽固醇醚(SolulanC-24)。表10顯示這類表面活性劑的實例。表10固醇和固醇衍生物表面活性劑化合物商業產品(供應商)HLB膽固醇，谷甾醇，羊毛甾醇<10PEG-24膽固醇醚SolulanC-24(Amercho1)〉10PEG-30月旦甾烷醇NikkolDHC(Nikko)〉10植物甾醇GENEROL系列(Henkel)<10PEG-25植物甾醇NikkolBPSH-25(Nikko)〉10PEG-5豆甾醇NikkolBPS-5(Nikko)<10PEG-10豆甾醇NikkolBPS-10(Nikko)<10PEG-20豆甾醇NikkolBPS-20(Nikko)<10PEG-30豆W醇NikkolBPS-30(Nikko)>10ll.聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯各種PEG-失水山梨醇脂肪酸酯是可用的并適合用作本發明的表面活性劑。通常，這些表面活性劑是親水的，盡管可以使用這類的幾種疏水表面活性劑。在PEG-失水山梨醇脂肪酸酯中，優選的親水表面活性劑包括PEG-20失水山梨醇單月桂酸酯(Tween-20)、PEG-20失水山梨醇單硬脂酸酯(Tween-60)和PEG-20失水山梨醇單油酸酯(Twee-80)。表11顯示這些表面活性劑的實例。表11PEG-失水山梨醇脂肪酸酯化合物商業產品(供應商)HLBPEG-10失水山梨醇月桂酸酯LiposorbL-10(LipoChem.)〉10PEG-20失水山梨醇單月桂酸酯Tween-20(Atlas/ICI)，Criletl(Croda),DACOLMLS20(Condea)17PEG-4失水山梨醇單月桂酸酯Tween-21(Atlas/ICI),Crillet1KCroda)13PEG-80失水山梨醇單月桂酸酯HodagPSML-80(Calgene);T-Maz28>10PEG-6失水山梨醇NikkolGL-l(Nikko)16PEG-20失水山梨醇單棕櫚酸酯Tween40(Atlas/ICI),Crillet2(Croda;)16PEG-20失水山梨醇單硬脂酸酯Tween-60(Atlas/ICI),Crillet3(Croda)15PEGA失水山梨醇單硬脂酸酯Tween-61(Atlas/ICI),Crillet31(Croda)9.6PEG-8失水山梨醇單硬脂酸酯DACOLMSS(Condea)〉10PEG-6失水山梨醇單硬脂酸酯NikkolTS106(Nikko)11PEG-20失水山梨醇三硬脂酸酯Tween-65(AtlasZICI),O;llpt35(Croda)11PEG-6失水山梨醇四硬脂酸酯NikkolGS-6(Nikko)3PEG-60失水山梨醇四硬脂酸酯NikkolGS-460(Nikko)13PEG-5失水山梨醇單油酸酯Tween-81(Atlas/ICI),Crillet41(Croda)10PEG-6失水山梨醇單油酸酯NikkolTO-106(Nikko)]0PEG-20失水山梨醇單油酸酯Tween-80(Atlas/ICI),Crillet4(Croda)15PEG-40失水山梨醇油酸酯EmalexET8040(NihonEmulsion)18PEG-20失水山梨醇三油酸酯Tween-85(Atlas/ICI),Crillet45(Croda)11PEG-6失水山梨醇四油酸酯NikkolGO-4(Nikko)8.5PEG-30失水山梨醇四油酸酯NikkolG-430(Nikko)12PEG-40失水山梨醇四油酸酯NikkolGO-440(Nikko)13PEG-20失水山梨醇單異硬脂酸Tween-120(Atlas/ICI)，Crillet6(Croda)>]0酯PEG山梨醇六油酸酯AtlasG-1086(ICI)10PEG-6山梨醇六硬脂酸酯NikkolGS-6(Nikko;)312.聚乙二醇垸基醚聚乙二醇和烷基醇的醚是用于本發明的合適表面活性劑。優選的疏水醚包括PEG-3油基醚(Volpo3)和PEG-4月桂基醚(Brij30)。表12顯示這些表面活性劑的實例。表12聚乙二醇烷基醚化合物商業產品(供應商)HLBPEG-2油基醚，oleth-2Brij92/93(Atlas/ICi;)4.9PEG-3油基醚，oleth-3Volpo3(Croda)<10PEG-5油基醚，okth-5Volpo5(Croda)<10PEG-10油基醚,oleth-10VolpolO(Crada),Brij96/97(Atlas/ICI)12PEG-20袖基醚，oleth-20Volpo20(Croda)，Brij98/99(Atlas/ICI)15PEG-4月桂基醚，laureth-4Brij30(Atlas/ICI)9.7PE.G-9月桂基醚>10PEG-23月桂基醚，laureth-23Brij35(Atlas/ICI)17PEG-2鯨蠟基醚Brij52(ICI)5.3PEG-10鯨蠟基醚Brij56(ICI)13PEG-20鯨蠟基醚Brij58(ICI)16PEG-2硬脂基醚Brij72(ICI)4.9PEG-10硬脂基醚Brij76(ICI)12PEG-20硬脂基醚Brij78(ICI)1PEG-100硬脂基醚BrijIOO(ICI)〉1013.糖酯糖的酯是用于本發明的合適表面活性劑。這類中優選的親水表面活性劑包括蔗糖單棕櫚酸酯和蔗糖單月桂酸酯。表13顯示這些表面活性劑的實例。表13糖酯表面活性劑化合物商業產品(供應商)HLB蔗糖二硬脂酸酯SUCROESTERF-10(Croda)7(Gattefosse),Crodesta3庶糖二硬脂酸酯/單硬脂SUCROESTER11(Gattefosse),Crodesta12酸酯F-110(Croda)蔗糖二棕櫚酸酯7.4蔗糖單硬脂酸酯CrodestaF-160(Croda)15蔗糖單棕櫚酸酯SUCROESTER15(Gattefosse)>10蔗糖單月桂酸酯Saccharosemonolaurate1695(Mitsubishi-Kasei)1514.聚乙二醇烷基酚幾種親水PEG-垸基酚表面活性劑是可用的，并適合用于本發明。襲14顯示這些表面活性劑的實例。表14聚乙二醇垸基酚表面活性劑<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>15.聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物POE-POP嵌段共聚物是獨特類型的聚合表面活性劑。在表面活性劑的獨特結構中，親水POE和疏水POP部分具有充分限定的比率和位置，這提供了適合用于本發明的廣泛表面活性劑。這些表面活性劑可以各種商品名獲得，包括Sy叩eronicPE系歹U(ICI);Pluronic系列(BASF)、Emkalyx、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。這些聚合物的總稱為"泊洛沙姆"(CAS9003-11-6)。這些聚合物具有式HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH，其中"a"和"b"分別指示聚氧乙烯和聚氧丙烯單元的數目。這類的優選親水表面活性劑包括泊洛沙姆108、188、217、238、288、338和407。這類的優選疏水表面活性劑包括泊洛沙姆124、182、183、212、331和335。表5顯示這類的合適表面活性劑的實例。由于所述化合物是廣泛可用的，所以表內未列出商業來源。按照通用名列出化合物,并給出相應的"a"和"b"值。表15POE-POP嵌段共聚物<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>泊洛沙姆237a=62b=3924泊洛沙姆238a=97b=39泊洛沙姆282a=10b=47泊洛沙姆284a=21b=47泊洛沙姆288a=122b=47>10泊洛沙姆331a=7b=540.5泊洛沙姆333a=20b=54泊洛沙姆334a=31b=54泊洛沙姆335a=38b=54泊洛沙姆338a=128b=54泊洛沙姆401a=6b=67泊洛沙姆402a=13b=67泊洛沙姆403a=21b=67泊洛沙姆407a=98b=6716.失水山梨醇脂肪酸酯脂肪酸的失水山梨醇酯是用于本發明的合適表面活性劑。在這些酯中，優選的疏水表面活性劑包括失水山梨醇單月桂酸酯(Arlacd20)、失水山梨醇單棕櫚酸酯(Span-40)、失水山梨醇單油酸酯(Span-80)、失水山梨醇單硬脂酸酯和失水山梨醇三硬脂酸酯。表16顯示這些表面活性劑的實例。表16失水山梨醇脂肪酸酯表面活性劑化合物失水山梨醇單月桂酸酯失水山梨醇單棕櫚酸酯失水山梨醇單油酸酯失水山梨醇單硬脂酸酯失水山梨醇三油酸酯失水山梨醇倍半油酸酯失水山梨醇三硬脂酸酯失水山梨醇單異硬脂酸酷失水山梨醇倍半硬脂酸酯商業產品(供應商)Span-20(Atlas/ICI),Crilll(Croda),Arlacel20(ICI)Span-40(Atlas/ICI),Crill2(Croda),NikkolSP-lO(Nikko)Span-80(Atlas/ICI)，Crill4(Croda),Crill50(Croda)CrillCrillCrill43(Croda),Span隱60(Atlas/ICI),SS-10(Nikko)Span-85(Atlas/ICI),SO-30(Nikko)Arlacel-C(ICI),SO-15(Nikko)Span-65(Atlas/ICi;)SS-30(Nikko)Crill6(Croda)，NikkolSI-10(Nikko)NikkolSS-15(Nikko)3(Croda),45(Croda),NikkolNikkolNikkolCrill35(Croda),NikkolHLB8.66.74.34.74.33.72.14.74.217.低級醇脂肪酸酯低級醇(C2至C4)和脂肪酸(Q至ds)的酯是用于本發明的合適表面活性劑。在這些酯中，優選的疏水表面活性劑包括油酸乙酯(CrodamolEO)、肉豆蔻酸異丙酯(CrodamolIPM)和棕櫚酸異丙酯(CrodamolIPP)。表17顯示這些表面活性劑的實例。表17低級醇脂肪酸酉l<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>肉豆蔻酸異丙酉l棕櫚酸異丙酯亞油酸乙酯亞油酸異丙酯18.離子型表面活性劑離子型表面活性劑，包括陽離子型、陰離子型和兩性離子型表面活性劑，是用于本發明的合適親水表面活性劑。優選的陰離子型表面活性劑包括脂肪酸鹽和膽汁鹽。具體地，優選的離子型表面活性劑包括油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二垸基肌氨酸鈉、二辛基磺化琥珀酸鈉、膽酸鈉和牛磺膽酸鈉。下面表18顯示這些表面活性劑的實例。為了簡化，表內按條目顯示典型的抗衡離子。然而，本領域技術人員將理解，可以使用任何生物可接受的抗衡離子。例如，盡管將脂肪酸顯示為鈉鹽，但也可以使用其它陽離子抗衡離子，例如堿金屬陽離子或銨。不像典型的非離子型表面活性劑，這些離子型表面活性劑通常可作為純化合物而不是商業(專利)混合物獲得。因為這些化合物易于從各種商業供應商如AldrichSigma等處獲得，所以表內一般未列出商業來源。己酸鈉辛酸鈉癸酸鈉月桂酸鈉肉!蔻酸鈉肉豆蔻油酸鈉(SodiumMyristolate)棕櫚酸鈉棕櫚油酸鈉油酸鈉18蓖麻醇酸鈉亞油酸鈉亞麻酸鈉硬脂酸鈉月桂基(十二垸基)硫酸鈉40十四烷基硫酸鈉月桂基肌氨酸鈉表18離子型表面活性劑化合物脂肪酸鹽HLB>10二辛基磺基琥珀酸鈉(多庫酯鈉(Cytec.;O膽汁鹽〉10膽酸鈉牛磺膽酸鈉甘膽酸鈉去氧膽酸鈉牛磺去氧膽酸鈉甘氨去氧膽酸鈉熊去氧膽酸鈉鵝去氧膽酸鈉牛磺鵝去氧膽酸鈉二醇鵝去氧膽酸鈉膽烷基肌氨酸鈉(Sodiumcholylsarcosinate)N-甲基牛磺膽酸鈉磷脂卵/豆卵憐月旨(Epikuron(LucasMeyer),Ovothin(LucasMeyer))溶血卵/豆卵磷脂羥基化的卵磷脂溶血磷脂酰膽堿心磷脂鞘磷脂磷脂酰膽堿磷脂酰乙醇胺磷脂酸磷脂酰甘油磷脂酰絲氨酸磷酸酯聚氧乙烯-10油基醚磷酸二乙醇銨脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物與磷酸或酸酑的酯交換產物羧酸鹽醚羧酸鹽(通過氧化脂肪醇乙氧基化物的末端OH基團)琥珀酸化的甘油一酯(LAMEGINZE(Henkd))硬脂基富馬酸鈉硬脂酰丙二醇琥珀氫鈉單/二乙酰化酒石酸的甘油一酯和甘油二酯檸檬酸甘油一酯，甘油二酯脂肪酸的甘油-乳酸酯(CFRref.172.852)酰基乳酸酯脂肪酸的乳酸酯硬脂酰-2-乳酸鈣/鈉硬脂酰乳酸鈣/鈉藻酸鹽藻酸丙二酯硫酸鹽和磺酸鹽乙氧基化的垸基硫酸鹽烷基苯磺酸鹽烯烴磺酸鹽酰基羥乙磺酸鹽酰基牛磺酸鹽烷基甘油醚磺酸鹽辛基磺基琥珀酸二鈉十一烷基酰氨基-MEA-磺基琥珀酸二鈉陽離子型表面活性劑>10十六垸基三溴化銨癸基三甲基溴化鉸十六垸基三甲基溴化銨十二烷基氯化銨垸基芐基二孟基銨鹽二異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐銨鹽垸基吡啶翁鹽甜菜堿(三烷基甘氨酸)月桂基甜菜堿(N-月桂基，N,N-二孟基甘氨酸)乙氧基化的胺聚氧乙烯-15椰油胺其它合適的增溶劑的實例包括醇和多元醇如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構體、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇單乙基醚(transcutol)、異山梨醇二甲醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素和其它纖維素衍生物、環糊精和環糊精衍生物；平均分子量為約200至約6000的聚乙二醇的醚，例如四氫糠醇PEG醚(glycofurol，以商品名Tetraglycol購自BASF)或甲氧基PEG(UnionCarbide);酰胺，例如2-吡咯垸酮、2-哌啶酮、己內酰胺、N-垸基吡咯烷酮、N-羥基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-垸基己內酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯垸酮；酯，例如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、己內酯及其異構體、戊內酯及其異構體、丁內酯及其異構體；和本領域已知的其它增溶劑，例如二甲基乙酰胺、異山梨醇二甲醚(ArlasoveDMI(ICI))、N-甲基吡咯烷酮(Pharmasolve(ISP》、單辛精、二乙二醇單乙基醚(以商品名Transcutol獲自Gattefosse)和水。增溶劑的混合物也在本發明的范圍內。除上述以外，本文所述的化合物易于從標準商業來源獲得。通過舉例而非限制，特別合適的水混溶溶劑包括乙醇或異丙醇、聚(乙二醇)。通過舉例而非限制，特別合適的乳化劑為甘油單油酸酯、維生素ETPGS、Gducire、Cremophor、LabrafU、泊洛沙姆和Labrasol。通過舉例而非限制，特別合適的水不混溶溶劑包括中鏈甘油三酯和油酸。通過舉例而非限制，特別合適的抗氧化劑包括維生素E、BHT或維生素C棕櫚酸酯。按照實施例4方法A選擇適合用于增溶劑的賦形劑。一些合適的賦形劑包括不飽和脂肪酸的甘油三酯。這些化合物對氧化敏感，因此本發明的組合物優選包括抗氧化劑。要注意即使增溶劑(作為賦形劑)可能不適合單獨增溶SCF提取物，但所述賦形劑可作為與一種或多種可增溶SCF提取物的其它賦形劑的混合物而用于組合物中。本發明的液體藥物組合物可以是澄清的或混懸液。使用實施例5的方法，用裸眼或用顯微鏡視覺確定液體組合物的澄清度。澄清的液體組合物對于裸眼是視覺澄清的，因為按組合物的總重計，它將包含小于5%、小于3%或小于1重量％的懸浮固體。本發明的具體實施方案包括可以用作膠囊的填充組合物從而形成液體填充的膠囊制劑的澄清液體藥物組合物。通過任選地在熱的存在下將SCF提取物與本發明的增溶劑混合來制備澄清的液體組合物，其中增溶劑的含量足夠溶解提取物。實施例3描述本發明的示例性液體組合物。實施例3方法A的組合物是cremophor基遞藥系統。實施例3方法B的組合物是GMO(甘油單油酸酯)/cremophor基遞藥系統。實施例3方法C的組合物是labrasol基膠束形成系統。這些制劑分別包括抗氧化劑，因為作為增溶試劑的表面活性劑賦形劑包含不飽和脂肪酸。它們還包括乙醇作為水溶性(混溶的)溶劑。在用于本文時，術語"膠束形成系統"指當置于水性介質中時形成膠束分散體或乳液的組合物。在用于本文時，術語"自乳化系統"指當置于水性介質中時形成乳液的組合物。實施例3方法D的組合物是維生素ETPGS基遞藥系統。按照實施例4方法C評價當置于水性介質中時制劑的溶出性質。當將實施例3方法A的組合物置于磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中時，形成了膠束，組合物溶于緩沖液中。當將實施例3方法B的組合物置于磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中時，組合物分散在緩沖液中。當將實施例3方法C的液體組合物組合物置于磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中時，觀察到在緩沖液中形成了細顆粒。當將實施例3方法D的組合物置于磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中時，形成了膠束分散體。如果期望，可以通過下列方法將液體組合物滅菌l)通過孔徑大小為約0.22pm或更小的過濾介質將填充組合物無菌過濾；2)照射填充組合物；3)用環氧乙烷處理填充組合物；4)用惰性氣體沖洗填充組合物以減少其中溶解的氧量；和/或5)加熱填充組合物。膠囊制劑包括殼、液體填充藥物組合物和任選的腸溶衣。本發明的膠囊將具有不小于一周、三周、一個月、三個月、六個月、或一年的貯存期。例如，對于fc存期為至少六個月的膠囊，膠囊殼將通過lt存期為至少六個月的fc存穩定性實驗。按照給定膠囊產品的需要建立可接受貯存期的標準及其貯存穩定性要求。應該注意小至一周的貯存期適合由藥劑師配制并出售給藥店顧客的產品。可以通過用于制備液體、凝膠、半固體或固體熔融填充膠囊的任何已知方法將液體組合物裝載或填充到膠囊內。尤其是，可以使用由R.P.Scherer公司、Alza或MWEncapLtd.描述的方法。Bowtle描述了一種示例性方法(尸^，acew"ca/7ic/"o/ogF(1998),10(10),84，86,88-90)。在用于本文時，術語"殼"指用于包封由顆粒制成的填充組合物的膠囊劑型的殼或套或包封材料。適合用于形成膠囊殼或包封另一種組合物的任何材料均可用于本發明。殼可以是適合制備可以用于本發明膠囊的所述殼的硬材料或軟材料和任何材料。適合制備膠囊殼的材料包括軟明膠、硬明膠、羥丙基甲基纖維素、淀粉、動物明膠、瓊脂、魚(魚的)明膠或其組合。其它合適的材料包括聚乙烯醇/聚醋酸乙烯酯共聚物(美國專利No.-3,300,546);羥丁基甲基纖維素與輕丙基甲基纖維素的共混物(美國專利No,4,765,916);聚乙酸乙烯酯(美國專利No,2，560,649、No,3，346,502);水溶性明膠(美國專利No,3，525,426);聚乙烯醇(美國專利No,3,528,921、No.-3,534,851、No,3,556,765、No,3,634,260、No,3,671,439、No.-3,706,670、No,3，857,195、No,3,877,928、No,4,367,156、No,4,747,976、No.-5,270，054);源自這樣的單體如氯乙烯、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、呋喃、丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、乙烯基乙基醚、乙烯基丙基醚、丙烯酰胺、乙烯、丙烯、丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸酐的聚合物、上述任何酸的鹽及其混合物；聚氯乙烯；聚丙烯；丙烯酸/馬來酸共聚物；聚丙烯酸鈉；聚乙烯基吡咯垸酮；葡甘露聚糖和任選的另一種天然多糖與多羥基醇如丙三醇(美國專利Na-4,851,394);塑料和聚交酯/聚乙交酯(ElancoAnimalHealthCo.);HPMC(ShionogiQualicapsCo.Ltd(NaraJapan);SUHEUNGCAPSULESCO.LTD.(KYUNGGI-DO,KOREA)和Capsuge)；或其組合。基本上本領域普通技術人員已知可用于制備膠囊殼的任何材料均可用于本發明的膠囊。合適的淀粉膠囊可以按照Vilivalam等(/Vwr腿m^'o7/Sc/e"cec&rec/wo/ogy7b^y(2000),3(2),64-69)制備和使用。用于結腸遞藥的殼聚糖膠囊可以按照Yan碰oto(爆畫W(1999),48(8),595)或Tozaki等(Dr"gDd—S"&,"(1997),12(5)，311-320)制備和使用。其它合適的殼材料公開于授予R.P.SchererTechnologiesInc.(CardinalHealth,Inc.)的美國專禾ij申請公開No,2002/0081331，該文獻公開了包括改性淀粉和i-角叉菜膠的成膜組合物。本發明的膠囊還可以用腸溶衣包衣以延遲其內容物的釋放，直到它在口服給予后處于胃區域的下游或直到它暴露到pH為至少約5的水性介質。腸溶包衣的膠囊可以用于在十二指腸、空腸、回腸、小腸或大腸內釋放液體組合物。所述腸溶衣(延遲釋放包衣)位于膠囊殼外部并包圍著(遮蔽或蓋住)膠囊殼。所述衣料在第-使用環境的流體如胃液、酸性流體中是不溶的，在第二使用環境的流體如腸液、基本上pH中性或堿性的流體或微酸性(pH為5或更大)的流體中是溶解或可溶蝕的。已知許多聚合材料具有這些各種溶解性，并能夠被包括在腸溶衣內。通過舉例而非限制，所述其它聚合材料包括乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、乙酸纖維素-1，2,4-苯三酸酯(CAT)、聚(乙酸乙烯酯)鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP)、聚(甲基丙烯酸酯-乙基丙烯酸酯)(l:l)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)(l:l)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)(1:2)共聚物、EudragitL-30-D(MA-EA，1:1)、EudragitL-100-55(MA-EA，1:1)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、Coateric(PVAP)、Aquateric(CAP)、AQOATTM(HPMCAS)及其組合。當期望腸溶衣在結腸中溶解、溶蝕或變得從膠囊中分裂時，材料如羥丙基纖維素、微晶纖維素(MCC，Avicel,來自FMCCorp.)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)(60:40)共聚物(EVAC，來自AldrichChemicalCo.)、2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、MMA、在N,N'-二(甲基丙烯酰氧基乙氧基羰基氨基)-偶氮苯的存在下合成的HEMA:MMA:MA的三聚物、偶氮聚合物、腸溶包衣的定時釋放系統(TimeClock,來自PharmaceuticalProfiles,Ltd.,UK)和果膠酸鈣可以被包括在衣料中。腸溶衣可以包括在胃內和在膠囊停留于胃內期間不溶解、不崩解或不溶蝕的一種或多種材料。易于符合這類要求的材料是聚(乙烯基吡咯烷酮)-乙酸乙烯酯共聚物，例如由BASF以其KollidonVA64商標供應的材料。所述腸溶衣還可以包括由BASF以其KollidonK30商標供應的聚維酮，和由Dow以其MethocelE-15商標供應的羥丙基甲基纖維素。所述腸溶衣還可以包括充分耐受胃液并將促進腸或結腸釋放的其它合適的材料。在胃內保持其完整性的代表性材料可以包括選自下列的成員(a)角蛋白、角蛋白山達脂-妥魯香脂、薩羅(水楊酸苯酯)、薩羅苯甲酸(3-萘酯和acetotannin、具有秘魯香脂的薩羅、具有妥魯香脂的薩羅、具有乳香橡膠的薩羅、薩羅和硬脂酸、以及薩羅和蟲膠；(b)選自縮甲醛化的(formalized)蛋白質、縮甲醛化的明膠和縮甲醛化的交聯明膠和交換樹脂的成員；(c)選自肉豆蔻酸-氫化蓖麻油-膽固醇、硬脂酸-羊脂、硬脂酸-妥魯香脂和硬脂酸-蓖麻油的成員；(d)選自蟲膠、氨化蟲膠、氨化蟲膠-薩羅、蟲膠-羊毛脂、蟲膠-乙酰醇、蟲膠-硬脂酸-妥魯香脂和蟲膠硬脂酸正丁酯的成員；(e)選自樅酸、樅酸甲酯、苯偶姻、妥魯香脂、山達脂、具有妥魯香脂的乳香、和具有妥魯香脂的乳香、和具有乙酰醇的乳香的成員；(f)作為由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子型聚合物代表的丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸烷基酯的共聚丙烯酸樹脂、烷基丙烯酸與烷基丙烯酸烷基酯的共聚物、丙烯酸樹脂如分子量為150,000的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、分子量為135,000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯50:50共聚物、分子量為135,000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯30:70共聚物、分子量為750,000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-丙烯酸乙酯、分子量為l，OOO，OOO的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、和分子量為550,000的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯，和(g)腸溶組合物，包括選自下列的成員乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯、二乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯、三乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸鈉、纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯一甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素酯-醚鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯的堿金屬鹽、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯的堿土金屬鹽、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯的鈣鹽、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的銨鹽、乙酸纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、其中垸基包含1至7個直鏈和支鏈垸基的鄰苯二甲酸二烷基酯、鄰苯二甲酸芳基酯、和本領域普通技術人員已知的其它材料。可以用于膠囊的衣料，例如腸溶衣料或拋光衣料內的增塑劑包括通常被摻入遞藥裝置的聚合衣料內的所有材料。增塑劑通常可改善聚合薄膜的機械性質并提高柔韌性。增塑劑通常可減少聚合物鏈的分子間內聚力并提高活動性，從而減少聚合物-聚合物相S作用。這種作用引起聚合物及其薄膜的性質變化如Tg(玻璃化轉變溫度)或軟化溫度和彈性模量減少，提高聚合物柔韌性，從而促進膜或薄膜的形成過程。優選的藥用增塑劑是無毒和無刺激的；具有減少的遷移、擠壓或揮發趨勢；并與薄膜內的聚合物具有良好的混溶性。可以用于衣料的增塑劑包括例如但不限于乙酰基檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰化的甘油一酯、甘油、聚乙二醇、三醋精、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸異丙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、dactylphthalate、癸二酸二丁酯、癸二酸二甲酯、蓖麻油、甘油單硬脂酸酯、分餾的椰子油、聚(乙二醇)(PEG)、其它材料或其組合。在一些實施方案中，所述增塑劑是分子量為200至8000的PEG、檸檬酸的酯、鄰苯二甲酸的酯。具體的增塑劑包括分子量為200至8000的PEG、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯。通過舉例而非限制，合適的增塑劑還包括低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、小的有機分子、具有脂族羥基的低分子量多元醇、酯型增塑劑、二醇酯、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、檸檬酸酯型增塑劑、三醋精、丙二醇和丙三醇。所述增塑劑還可以包括乙二醇、1，2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其它聚(乙二醇)化合物、單丙二醇單異丙基醚、丙二醇單乙基醚、乙二醇單乙基醚、二乙二醇單乙基醚、乳酸山梨酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯。所有這些增塑劑均可獲自商業來源如Aldrich或SigmaChemicalCo.。增塑劑的組合也可以用于本制劑。PEG基增塑劑是市售的，或者可以通過各種方法，例如在尸o/少「W/^/e脫g/yc^C/em/幼y腸&c/m/ca/",7t/腸mWcc//^pp/fcc^/o/is(丄M.Harris,Ed.;PlenumPress,NY)中公開的方法制備，該文獻的內容據此被納入本文作為參考。在ffl于本文時，術語"機氧化劑"用于指抑制氧化并因此用十防止制劑被氧化過程破壞的物質。通過舉例而非限制，所述化合物包括抗壞血酸、抗壞血酸檸檬酸酯、維生素E、維生素E衍生物、丁基化的羥基茴香醚、丁基化的羥基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉和本領域普通技術人員己知的其它這些材料。盡管不必需，但本發明的劑型可以包括螯合劑、防腐劑、吸附劑、酸化劑、堿化劑、消泡劑、緩沖劑、著色劑、電解質、調料、拋光劑、鹽、穩定劑、甜味劑、張力調節劑、抗粘劑、粘合劑、稀釋劑、直接壓片賦形劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、遮光劑、拋光劑、增塑劑、其它藥用賦形劑、或其組合。在用于本文時，術語"螯合劑"用于指可螯合溶液中的金屬離子的化合物。示例性的螯合劑包括EDTA(乙二胺四乙酸四鈉)、DTPA(二亞乙基三胺五乙酸五鈉)、HEDTA(N-(羥基乙基)-乙二胺三乙酸的三鈉鹽)、NTA(次氮基三乙酸三鈉)、乙醇二甘氨酸二鈉(Na2EDG)、二乙醇甘氨酸鈉(DEGNa)、檸檬酸和本領域普通技術人員已知的其它化合物。在用于本文時，術語"吸附劑"用于指能夠通過物理或化學(化學吸附)方式將其它分子保持在其自身表面上的試劑。通過舉例而非限制，所述化合物包括粉末化和活化的炭和本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"堿化劑"用于指用于提供堿性介質的化合物。通過舉例而非限制，所述化合物包括氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、和三乙醇胺(trolamii]e)以及本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"酸化劑"用于指用于提供酸性介質的化合物。通過舉例而非限制，所述化合物包括乙酸、氨基酸、檸檬酸、富馬酸和其它a-羥基酸、氫氯酸、抗壞血酸和硝酸以及本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"抗粘劑"用于指在制備過程中防止片劑組成成分粘著到壓片機的沖頭和模具上的物質。通過舉例而非限制，所述化合物包括硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鈣、山崳酸甘油酯、聚乙二醇(PEG)、氫化植物油、礦物油、硬脂酸和本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"粘合劑"用于指用于引起制粒中粉末顆粒粘合的物質。通過舉例而非限制，所述化合物包括阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈉、聚(乙烯基吡咯烷酮)、可壓的糖(例如NuTab)、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、聚維酮和預膠化淀粉以及本領域普通技術人員已知的其它材料。示例性的粘合劑包括阿拉伯膠、黃芪膠、明膠、淀粉、纖維素材料如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、藻酸及其鹽、聚乙二醇、瓜爾膠、多糖、斑脫土、糖、轉化的糖、泊洛沙姆(PI」URONICtmF68、PLURONICF127)、膠原、白蛋白、明膠、非水溶劑內的纖維質、其組合等。其它粘合劑包括例如聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯失水山梨醇酯、聚環氧乙垸、其組合和本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"消泡劑"用于指防止或減少在填充組合物表面上形成的泡沫量的化合物或多種化合物。通過舉例而非限制，合適的消泡劑包括二甲硅油、SIMETHICONE,octoxy加l和本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"緩沖劑"用于指用于在稀釋或添加酸或堿時抵抗pH變化的化合物。通過舉例而非限制，所述化合物包括偏磷酸鉀、磷酸鉀、一堿價乙酸鈉(monobasicsodiumacetate)以及無水和脫水的檸檬酸鈉和本領域普通技術人員已知的其它這些材料。在用于本文時，術語"稀釋劑"或"填充劑"用于指被用作填充劑以在制備片劑和膠囊吋產生期望的體積、流動性和壓縮性的惰性物質。通過舉例而非限制，所述化合物包括磷酸氫鈉、高嶺土、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末化的纖維素、沉淀的碳酸鈣、山梨醇、和淀粉以及本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"直接壓片賦形劑"用于指被用于直接壓片制劑內的化合物。通過舉例而非限制，所述化合物包括磷酸氫鈣(例如Ditab)和本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"助流劑"用于指被用于片劑和膠囊制劑以促進顆粒流動性的物質。通過舉例而非限制，所述化合物包括膠態硅石、玉米淀粉、滑石、硅酸鈣、硅酸鎂、膠態硅、硅水凝膠和本領域普通技術人員己知的其它材料。在用于本文時，術語"潤滑劑"用于指被用于本制劑以減少壓縮或其它加工過程中的摩擦的物質。通過舉例而非限制，所述化合物包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸、和硬脂酸鋅以及本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"遮光劑"用于指被用于賦予膠囊或片劑衣料不透明性的化合物。遮光劑可以單獨使用或與著色劑組合。通過舉例而非限制，所述化合物包括二氧化鈦、滑石和本領域普通技術人員己知的其它材料。在用于本文時，術語"崩解劑"用于指被用于固體劑型以促進將固體團塊分裂成更易于分散或溶解的較小顆粒的化合物。通過舉例而非限制，示例性的崩解劑包括淀粉如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、其預膠化和改性的淀粉、甜味劑、粘土，例如斑脫土、微晶纖維素(例如Avicel)、羧甲基纖維素鈣、纖維素polyacrilin鉀(例如Amberiite)、藻酸鹽、淀粉羥乙酸鈉、樹膠如瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠、黃芪膠；交聯聚維酮和本領域普通技木人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"防腐劑"用于指用于防止微生物生長的化合物。通過舉例而非限制，所述化合物包括苯扎氯銨、芐索氯鉸、苯甲酸、苯甲醇、西吡氯銨、三.氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、間甲酚、氯甲十四垸基吡啶、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、麝香草酚、和對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯以及本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"拋光劑"用于指用于賦予劑型表面亮度的化合物。通過舉例而非限制，所述化合物包括巴西棕櫚蠟、白蠟、其組合和本領域普通技術人員已知的其它這些材料。在用于本文時，術語"著色劑"用于指用于賦予藥物制劑顏色的化合物。通過舉例而非限制，所述化合物包括FD&C紅No.3、FD&C紅No.20、FD&C黃No.6、FD&C藍No.2、FD&C綠No.5、FD&C橙No.5、FD&C紅No.8、焦糖和氧化鐵(黑色、紅色、黃色)、其它FD&C染料和天然著色劑如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、卩-胡蘿卜素、胭脂樹紅、胭脂紅、姜黃、紅辣椒、其組合和本領域普通技術人員已知的其它這些材料。在用于本文時，術語"調料"用于指用于賦予藥物制劑令人愉悅的味道并且通常是香味的化合物。示例性的調味劑或調料包括合成調味油和調味香料和/或天然油、來自植物、葉、花、果實等的提取物及其組合。這些化合物還可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、麝香草油、香柏葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏油和肉桂油。其它有用的調料包括香草、柑橘類的油，包括擰檬、橙、葡萄、酸橙和柚子、和果實精華，包括蘋果、梨、桃、草莓、懸鉤子、櫻桃、李子、菠蘿、杏等。發現特別有用的調料包括市售的橙、葡萄、櫻桃和樹膠調料及其混合物。調味劑的量可以取決于許多因素，包括期望的感官效果。調料將以本領域普通技工期望的任何量存在。特別優選的調料是葡萄和櫻桃調料以及柑橘類調料如橙。在用于本文時，術語"穩定劑"用于指用于穩定活性劑避免物理、化學或生化過程的化合物，否則這些過程將減少活性劑的治療活性。通過舉例而非限制，合適的穩定劑包括白蛋白、唾液酸、肌酐、甘氨酸和其它氮基酸、煙酰胺、乙酰基色氨酸鈉、氧化鋅、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸鈉和糖精鈉以及本領域普通技術人員已知的其它材料。在用于本文時，術語"甜味劑"用于指用于賦予制劑甜味的化合物。通過舉例而非限制，所述化合物包括阿司帕坦、右旋糖、丙三醇、甘露醇、糖精鈉、山梨醇、M糖、果糖、糖替代物、人造甜味劑、和本領域普通技術人員已知的其它這些材料。在用于本文時，術語"張力調節劑"用于指能夠用于調整液體制劑的張力的化合物或多種化合物。合適的張力調節劑包括丙三醇、乳糖、甘露醇、右旋糖、氯化鈉、硫酸鈉、山梨醇、海藻糖和本領域普通技術人員己知的其它材料。還能夠包括增塑劑以修改用于藥物劑型內的聚合物的性質和特征。在用于本文時，術語"增塑劑"包括能夠增塑或軟化用于本發明的聚合物或粘合劑的所有化合物。所述增塑劑應該能夠降低聚合物或粘合劑的熔化溫度或玻璃化轉變溫度(軟化點溫度)。增塑劑如低分子量PEG通常擴寬它們被包括在內的聚合物的平均分子量，從而降低其玻璃化轉變溫度或軟化點。增塑劑通常還降低聚合物的粘度。增塑劑將可能賦予本發明的滲透裝置一些特別有益的物理性質。通過舉例而非限制，可用于本發明的增塑劑可以包括低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、小的有機分子、具有脂族羥基的低分子量多元醇、酯型增塑劑、二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、檸檬酸酯型增塑劑、三醋精、丙二醇和丙三醇。所述增塑劑還可以包括乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其它聚(乙二醇)化合物、單丙二醇單異丙基醚、丙二醇單乙基醚、乙二醇單乙基醚、二乙二醇單乙基醚、乳酸山梨酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、豐寧檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯。所有這些增塑劑均可獲自商業來源如Aldrich或SigmaChemicalCo.。還預期并處于本發明范圍內的是，增塑劑的組合也可以用于本制劑。PEG基增塑劑是市售的，或者可以通過各禾中方法，例如在尸o(yf(0^Weweg(yco/jCT/e/w/rfyi/0"c/7m'ca/朋dfi/cwe^〖ca/爿邵/Zc油'om'(J.M.Harris,Ed.;PlenumPress,NY)中公開的方法制備，該文獻的內容據此被納入本文作為參考。本發明的組合物可以被包括在任何劑型中。具體的劑型包括固體或液體劑型。示例性的合適劑型包括片劑、膠囊、丸劑、囊片、錠劑、藥囊、和藥劑科學領域的普通技工已知的其它這些劑型。實施例3和6描述了示例性的膠囊劑型。實施例12描述了示例性的片劑劑型。本發明的組合物還可以被包括在油中，例如不揮發性油、花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄欖油；脂肪酸如油酸、硬脂酸和異硬脂酸；和脂肪酸酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化的脂肪酸甘油酯。所述組合物還可以被包括在醇中，例如乙醇、異丙醇、十六醇、甘油和丙二醇；甘油縮酮如2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇；醚如聚(乙二醇)450;石油烴如礦物油和礦脂；水；藥學合適的表面活性劑、助懸劑或乳化劑；或其混合物。應該理解fl用十藥劑領域的化合物通常可起到各種功能或目的。因此，如果本文所稱的化合物只被提及一次或被用于定義多于一個本文的術語，則其目的和功能不應被理解為僅限于該所稱的目的或功能。在用于本文時，除非另有說明，術語"夾竹桃苷"用于指夾竹桃苷的所有已知形式。夾竹桃苷可以以外消旋的、旋光純的或旋光富集的形式出現。歐洲夾竹桃(Akr/M,"oZe"rtcfer)植物材料可以獲自商業植物供應商如AldridgeNursery,Atascosa,Texaso所述制劑的一種或多種組分可以以其游離堿或藥學可接受的鹽形式出現。在用于本文時，術語"藥學可接受的鹽"指已經通過使其與需要的酸反應以形成離子結合對而改性的化合物。藥學可接受的鹽的實例包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的常規無毒鹽。合適的無毒鹽包括源自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸的那些鹽和本領域普通技術人員已知的其它鹽。所述鹽由有機酸如氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、葡糖酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸和本領域普通技術人員已知的其它酸制得。其它合適的鹽的列表可以在7e"H'"g/o"^P/7orwflcew〃'co/5We"ces,17th.ed.,MackPublishingCompany,Easton，PA,1985，p.1418中找到，該文獻的相關內容被據此納入本文作為參考。短語"藥學可接受的"在本文中用于指在合理醫學判斷的范圍內，適合用于與人類和動物組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或任何其它問題或并發癥的、具有合理的利益/風險比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。慘入本發明單位劑量中的夾竹桃苷的量將是至少一個或多個劑型并可以根據藥學領域的已知原則選擇。治療化合物的有效量是明確預期的。術語"有效的量"關于例如藥品被理解為，藥學有效的量是預期的。藥學有效的量是足以產生需要或期望的治療響應的夾竹桃苷量或數量，或者換句話說，所述量在給予患者時足夠弓I起可感知的生物學響應。所述可感知的生物學響應可以作為給予活性物質的單個或多個單位劑量的結果發生。單位劑量可以包括一個或多個劑型，例如膠囊。應該理解對于任何患者，具體的劑量水平將取決于各種因素，包括所治療的適應癥、所述適應癥的嚴重性、患者健康、年齡、性別、重量、飲食、藥理學響應、所用的具體劑型和其它這些因素。口服給予的期望劑量是高至5個劑型，盡管可以給予少至一個和多至十個劑型。對于每個劑量為總共38.5至385mg(l至0個劑型)，示例性劑型的每個劑型包含38.5mgSCF提取物。夾竹桃苷在劑型屮的含量足夠為受試者提供0.5至5mg夾竹桃苷的起始齊ll量。所述劑型的一些實施方案沒有進行腸溶包衣并在0.5至1小時或更少時間內釋放它們負載的夾竹桃苷。所述劑型的--些實施方案經過腸溶包衣并在胃的下游如空腸、回腸、小腸和/或大腸(結腸)釋放它們負載的夾竹桃苷。來自腸溶包衣劑型的夾竹桃苷將在口服給予2-3小時后釋放進入全身循環。基于初期動物給藥數據，預期50至75%所給予的夾竹桃提取物劑量將是可口服利用的，因此每個劑型可提供0.25至0.4mg夾竹桃苷。如果成人的平均血液容量為5升，則預期的夾竹桃苷血漿濃度將為0.05至2|xg/ml。存在于SCF提取物中的夾竹桃苷的推薦每日劑量通常為每天兩次或約每12小時約0.9至5mg，其中最大劑量為約1.8至10mg/天。如果期望，本發明的劑型可以用拋光衣料包衣，這在本領域中通常用于提供期望的光澤、顏色、味道或其它美學特征。適合制備拋光衣料的材料對本領域普通技術人員是公知的。根據用于腸溶衣劑型的USP溶出度方法，評價包含制劑#2或制劑#3的腸溶衣膠囊(根據實施例6包衣)的體外釋放曲線。圖2描繪溶出度曲線。USP漿法被用于溶出度實驗，其中漿速設置為50卬m。在最初兩小時內，使用750mL0.1N鹽酸溶液作為溶出介質。在2小時后，將250mM磷酸鈉溶液添加到750mLO.lN鹽酸溶液中，以將pH調整至6.8。結果暗示小于5%的藥物在酸階段釋放，大于75%的藥物在調整溶出介質后一小時內釋放。實施例通過上面的描述和下面的實施例，本領域普通技術人員將能夠實施所要求保護的發明而無需進行過度的實驗。參考下面的實施例將會更好地理解上面的描述，這些實施例詳述了用于制備本發明實施方案的某些程序。對這些實施例的所有參考都是為了說明。下面的實施例不應被認為是窮舉的，而僅僅說明本發明預期的許多實施方案中的極少數。實施例1粉末化夾竹桃葉的超臨界流體提取方法A.用二氧化碳提取通過收獲、洗滌和干燥夾竹桃葉材料，然后使夾竹桃葉材料通過粉碎和脫水設備如美國專利No.-5,236,132、No,5,598,979、No,6,517，015和No,6,715,705所述的那些，制備了粉末化的夾竹桃葉。所用起始材料的重量為3.94kg。在提取裝置內，在300巴(30MPa，4351psi)的壓力和50。C(122下)的源度下.將起始材料與純C02合并。總共使用了197kgC02，以使溶劑與原材料比率為50:1。然后使C02和原材料的混合物通過分離裝置，該裝置改變混合物的壓力和溫度并從二氧化碳中分離提取物。所得的提取物(65g)為褐色、粘稠的粘性材料，具有美好的香氣。顏色可能是由葉綠素和復雜的多糖引起的。對于確切的產率確定，用丙酮漂洗各管和分離器并將丙酮蒸發以得到另外9g提取物。提取物總量為74g。基于起始材料的重量，提取物的產率為1.88%。使用高壓液相色譜法和質譜法計算，夾竹桃苷在提取物內的含量為560.1mg，或產率為0.76%。方法B.用二氧化碳和乙醇的混合物提取通過收獲、洗滌和干燥夾竹桃葉材料，然后使夾竹桃葉材料通過粉碎和脫水設備如美國專利No,5,236,132、No,5，598,979、No,6，517，0〗5和No,6,715,705所述的那些，制備了粉末化的夾竹桃葉。所用原材料的重量為3.85kg。在提取裝置內，在280巴(28MPa，4061psi)的壓力和50。C(122。F)的溫度下，將起始材料與純C02和作為改性劑的5%乙醇合并。總共使用了160kgC02和8kg乙醇，以使溶劑與原材料的比率為43.6:1。然后使C02、乙醇和原材料的混合物通過分離裝置，該裝置改變混合物的壓力和溫度并從二氧化碳中分離提取物。在除去乙醇后，所得的提取物(207g)為暗綠色、粘稠的粘性團塊，明顯包含一些葉綠素。基于起始材料的重量，提取物的產率為5.38%。使用高壓液相色譜法和質譜法計算，夾竹桃苷在提取物內的含量為1.89g，或產率為0.91%。實施例2粉末化夾竹桃葉的熱水提取(比較例)通常使用熱水提取來從夾竹桃葉中提取夾竹桃苷和其它活性組分。熱水提取方法的實例可以在美國專利No,5,135,745和No,5,869,060中找到。使用5g粉末化夾竹桃葉進行熱水提取。將十倍體積的沸水(按夾竹桃起始材料的重量計)添加到粉末化夾竹桃葉中并將混合物持續攪拌6小時。然后將混合物過濾，收集葉殘余物并在相同的條件下再提取。將濾液合并和凍干。提取物的外觀為棕色。干燥的提取物材料重量為約1.44g。將34.21mg提取物材料溶于水中并使用高壓液相色譜法和質譜法進行夾竹桃苷含量分析。夾竹桃苷的量確定為3.68mg。按提取物的量計，夾竹桃苷產率計算為0.26%。下面的表1顯示來自實施例1的兩種超臨界二氧化碳提取和所述熱水提取的夾竹桃苷產率之間的比較。表l.產率的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實施例3藥物組合物的制備在下列各方法中，SCF提取物在每克提取物中包含約25mg夾竹桃苷。方法A.Cremophor基遞藥系統以所示的量提供下列成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>將賦形劑分散到廣口瓶中，在60°C下在NewBrunswickScientificC24KC冷凍溫育振搖機中搖動24小時以保證均勻。然后將樣品倒出并視覺檢查溶解性。對于所有制劑，API和剩余的提取物在24小時后均完全溶解。方法B.GMO/Cremophor基遞藥系統以所示量提供下列成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>采用方法A的程序。方法C.Labrasol基遞藥系統按所示量提供下列成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>采用方法A的程序。方法D.維生素E-TPGS基膠束形成系統按所示量提供下列成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>采用方法A的程序。方法E.多組分遞藥系統按所示量提供下列成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>采用方法A的程序。實施例4體外溶出度測定方法A.用于鑒別適用作增溶劑的材料的篩選研究進行篩選測定以確定哪些材料可能適合用于液體組合物。通過制備包含賦形劑和SCF提取物的二元混合物進行初期溶解性研究。合適的單一賦形劑可增溶大部分的提取物所含的夾竹桃苷和其它組分。在20mL閃爍瓶中，將SCF提取物以每mL賦形劑77mgSCF提取物的濃度置于增溶劑中。在稱量瓶內的增溶劑和提取物后，使用渦旋混合器混合樣品。將在環境條件下渦旋后仍未溶解的那些樣品在IO(TC的熱水浴中加熱15分鐘，渦旋，超聲IO分鐘，然后在IO(TC再加熱15分鐘。然后將樣品冷卻至環境條件24小時，并視覺檢査顆粒的存在。示例性的合適水溶性溶劑包括乙醇、Lauroglyco190、Pharmaso]ve、SoluphorP和三醋精。示例性的水不溶性溶劑包括Captex350、Captex355、甘油單油酸酯、Miglyol810、橄欖油、芝麻油和Softisan645。示例性的表面活性劑包括CremophorEL、CremophorRH40、Geluci'e33/01、Gelucire43/01、Gducire44/14、Gelucire50/13、labrafilM1944、labrafilM2125、labrasol、lutrolL44NF、plurololeique、span20、span80禾卩Tween80。方法B.用于鑒別適合用于液體組合物的增溶劑的篩選研究進行篩選測定以確定哪些材料可能適合用作液體組合物中的增溶劑。合適的增溶劑能夠溶解SCF提取物以制備澄清的液體組合物。方法C.用于評價增溶劑的性能的溶出度測定在攪拌和環境溫度下，將包含SCF提取物和增溶劑的液體組合物等分試樣(l滴到幾滴)置于200ml磷酸鹽緩沖液(pH6.8，50mM)中。然后確定溶液的澄清度。實施例5澄清度的確定方法A.用裸眼視覺檢察將包含待分析樣品的小瓶舉到光源下。視覺確定懸浮固體的存在。方法B.用顯微鏡視覺檢察將等分試樣的液體組合物置于顯微鏡載玻片上并在1000x放大率下觀察。視覺確定懸浮固體的存在。實施例6腸溶包衣膠囊的制備步驟I:液體填充膠囊的制備用實施例3的液體組合物填充硬明膠膠囊(50個，00號)。給這些膠囊人工填充800mg制劑，然后用50%乙醇/50%水溶液手工密封。然后用包含所示量的下列成分的22%明膠溶液手工包箍(band)膠囊。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>將明膠溶液充分混合并使之膨脹l-2小時。在膨脹期后，將溶液牢牢蓋住，置于55。C的烘箱中并使之液化。一旦整個明膠溶液為液體，就進行包箍。使用帶尖的圓3/0畫筆將明膠溶液刷到膠囊上。使用由Shionogi提供的包箍試劑盒(bandingkit)。在包箍后，將膠囊在環境條件下保持12小時使包箍固化。步驟II:液體填充膠囊的包衣由下表所列的成分制備包衣分散體<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>如果使用步驟I的已包箍膠囊，則將分散體在膠囊上應用到20.0rng/cm2的包衣水平。使用下列條件將膠囊包衣。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>*噴嘴的設置使得噴嘴和噴霧路徑均處于入口空氣的流路下。實施例7皮膚相關疾病如癌癥的治療，包括但不限于黑素瘤、基底細胞癌和鱗狀細胞癌以及非癌性炎性皮膚疾病包括但不限于光化性角化病、銀屑病和濕疹的預防和治療將所述SCF提取物給予患有惡性或非惡性增殖性皮膚疾病如上述那些的受試者。所述SCF提取物作為乳膏或油膏或被包含在每單位劑量含有O.Olmg至10mgSCF提取物的皮膚貼片內給予。所述受試者在1至14天期間被給予高至每天三次的單位劑量，或者直到皮膚疾病好轉。期望所述治療將明顯減輕或消除導致疾病進程的炎癥和惡性病進程。所述受試者應該經歷皮膚損傷嚴重性的減輕和皮膚疾病本身的最終解決。應該期望惡性疾病的生長速率降低或抑制疾病的嚴重性增加。可以期望已有惡性損傷的真實消退。實施例8皮膚相關疾病如皮膚癌的預防將所述SCF提取物給予易形成皮膚癌的受試者如經常暴露于紫外線(來自日光)或化學品致癌物質的那些人。所述SCF提取物作為乳膏或油膏或被包含在每單位劑量含有0.01mg至10mgSCF提取物的皮膚貼片內給予。在每次暴露至致癌促進事件前(暴露于日光)，給予所述受試者高至每日三次的單位劑量。所述給予能例如作為防曬劑以阻斷H光UV暴露，且SCF提取物預防皮膚組織內的腫瘤誘導。可期望SCF在皮膚產品中的這種應用將阻斷形成和/或促進其中增殖會導致疾病過程惡化的惡性皮膚疾病或非惡性皮膚病癥(例如光化性角化病、銀屑病和/或濕疹)。實施例9人或其它脊椎動物的實體瘤的治療SCF提取物能夠用于治療直腸、肛門、結腸直腸組織、頭和頸組織、食道組織、肺(非小細胞和小細胞癌)、乳腺、胃、胰腺、前列腺、肝、腎、膀胱、輸尿管、卵巢組織的癌，類癌瘤，骨的肉瘤，間皮瘤和中樞神經系統的腫瘤。將所述SCF提取物給予患有實體惡性疾病如上述那些的受試者。所述SCF提取物作為每單位劑量包含1至50mgSCF提取物的口服劑型給予。在28天/治療周期內，以高至每天兩次給予受試者單位劑量。可能需要高至三個治療周期。所述受試者應該經歷腫瘤生長的增殖速率減慢或衰退。可能發生腫瘤的完全消除。用SCF提取物治療可以被用作單一的藥物或與細胞毒性化療或放療組合，或者可以與合適的免疫療法組合而不會引起對常規療法的期望抗腫瘤效果的有害干擾。實施例10在兩種人腫瘤細胞系內比較歐洲夾竹桃(A^7V/"lofert"&A0的熱水提取物與使用超臨界C02制備的SCF提取物的細胞毒性將兩種提取物的潛在細胞毒性直接與夾竹桃苷的潛在細胞毒性進行比較。所述樣品包含相同量的夾竹桃苷，即使它們的夾竹桃苷濃度由于提取物所含的夾竹桃苷濃度而不同。將BRO(人黑素瘤)和Pam;-1(人胰腺癌)細胞(810V孔)鋪在96孔平板上并使其附著過夜。然后將藥物或提取物添加到細胞中。在72小時的溫育后，通過結晶紫染色法評價相對細胞增殖(相對于未治療的對照細胞)。實施例11包含夾竹桃苷的溶液的HPLC分析使用下列條件在HPLC(Waters)上分析樣品(夾竹桃苷標準品、SCF提取物和熱水提取物)SymmetryC18柱(5.0fam'150x4.6mmI.D.;Waters);MeOH:水流動相=54:46(v/v)，流速為1.0ml/min。檢測波長設置為217nm。如下制備樣品將化合物或提取物溶于固定量的HPLC溶劑中以獲得夾竹桃苷的近似目標濃度。實施例12SCF提取物的抗病毒活性的評價該試驗由在人外周血單核細胞(PBMC)內確定夾竹桃提取物或陽性對照(AZT)抑制HIV-1的ROJO毒株增殖的相對能力組成。將受感染的細胞對藥物或提取物暴露48小時。該試驗用于確定夾竹桃提取物的IC5Q(產生50%病毒增殖抑制的提取物濃度)相對于能夠殺滅人PBMC的提取物濃度。事實上，這是確定提取物的治療指數。這實質上是確定提取物是否能夠殺滅HIV-1而不會殺滅PBMC細胞本身。應該觀察到對抗病毒增殖的IC5Q為約5.0叱/ml或更小，而即使在高至100嗎/ml的濃度下也不應達到殺滅細胞所需的濃度。所得的數據提示夾竹桃提取物在抑制聚藏于PMBC細胞內的HIV-1病毒增殖方面應該是有用的。實施例13包括SCF提取物的片劑的制備將3°/。Syloid244FP和97^微晶纖維素(MCC)的初始壓片混合物混合。然后，通過濕法制粒將按照實施例3制備的已有組合物批料摻入Syloid/MCC混合物中。該混合物在下表中標記為"初始壓片混合物"。在顆粒外添加額外的MCC以提高可壓性。這種對初始壓片混合物的添加被標記為"顆粒外添加"(Extra-granularAddition)。來自顆粒外添加的所得混合物的組成與"最終壓片混合物"相同。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>泰終/S7f源合激簡化游<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>Syloid244FP是由GraceDavison制造的膠態二氧化硅。膠態二氧化硅通常被用于提供幾種功能，例如作為吸附劑、助流劑和片劑崩解劑。由于它能夠吸附其重量3倍的油且具有5.5微米的粒度而選擇Syloid244FP。上面是本發明具體實施方案的詳述。應該理解，盡管本文為了說明的目的已經描述了本發明的具體實施方案，但在不背離本發明精祌和范圍的情況下可以進行各種修改。因此，本發明只受所附權利要求書的限制。可以根據本公開進行和執行本文公開和要求保護的所有實施方案而無需進行過度的實驗。權利要求1.一種藥物組合物，包括夾竹桃屬(Nerium)物種的超臨界流體提取物；和提取物增溶量的至少一種增溶劑。2.權利要求1的組合物，其中所述藥物組合物包括夾竹桃屬(#er/Wm)物種的超臨界流體提取物；和提取物增溶量的至少一種增溶劑，該增溶劑包括選自水溶性(混溶的)助溶劑、水不溶性(不混溶的)助溶劑、抗氧化劑和表面活性劑中的至少一種組分。3.權利要求2的組合物，其中所述藥物組合物包括夾竹桃屬(Wer/w")物種的超臨界流體提取物；和提取物增溶量的增溶劑，該增溶劑包括選自水溶性(混溶的)助溶劑、水不溶性(不混溶的)助溶劑、抗氧化劑和表面活性劑中的至少三種組分。4.權利要求3的組合物，其中所述表面活性劑選自增溶試劑、乳化劑及其組合。5.權利要求4的組合物，其中所述藥物組合物包括-夾竹桃屬物種的超臨界流體提取物；至少一種水混溶的溶劑；至少一種抗氧化劑；和至少一種增溶試劑。6.權利要求1-4或5中任一項的組合物，其中所述夾竹桃屬(Ww/ww)物種是歐洲夾竹桃(iVer/w"o/eam/e;')，且所述提取物包括夾竹桃苷。7.權利要求6的組合物，其中所述至少一種水混溶的溶劑選自二醇、醇和聚(乙二醇)。8.權利要求6的組合物，其中所述至少一種增溶試劑是選自PEG化的表面活性齊U、維生素E-TPGS、chremophor、labrasol、labrafil、泊洛沙姆的表面活性劑。9.權利要求6的組合物，其中所述至少一種抗氧化劑選自維生素E、BHT、維生素C棕櫚酸酯。10.權利要求6的組合物，其還包括至少一種乳化劑。11.權利要求10的組合物，其中所述至少一種乳化劑選自維生素E-TPGS、chremophor、labrafil、Iabrasol、泊洛沙姆。12.權利要求10的組合物，其還包括至少一種水不混溶的溶劑。13.權利要求12的組合物，其中所述至少一種水不混溶的溶劑選自甘油單油酸酯、甘油三酯、油酸及其組合。14.權利要求6的組合物，其還包括至少一種水不混溶的溶劑。15.權利要求13的組合物，其中所述至少一種水不混溶的溶劑選自甘油單油酸酯、甘油三酯、油酸及其組合。16.權利要求6的組合物，其中所述組合物是無水的或只包括內生水。17.—種膠囊制劑，其包括膠囊殼、和以上任一權利要求的藥物組合物。18.權利要求7的制劑，其還包括處于膠囊外并圍繞膠囊的腸溶衣。19.權利要求18的制劑，其中所述腸溶衣包括可在pH為5或更大的水中溶解或溶蝕的聚合物。20.—種包括夾竹桃苷的超臨界流體提取物。21.權利要求20的超臨界流體提取物，其中所述提取物是通過對包含夾竹桃苷的植物物料進行超臨界流體提取來制備的。22.權利要求21的超臨界流體提取物，其中用包括二氧化碳的超臨界流體進行所述超臨界流體提取。23.權利要求22的超臨界流體提取物，其中所述超臨界流體還包括改性劑。24.權利要求21的超臨界流體提取物，其中所述包含夾竹桃苷的植物為夾竹桃屬O")物種或黃花夾竹桃屬(7T;eve〃a)物種。25.權利要求24的超臨界流體提取物，其中所述夾竹桃屬(臉n'訓O物種為歐洲夾竹桃(臉"'w附0/纖der)。26.權利要求24的超臨界流體提取物，其中所述黃花夾竹桃屬(r&veto)物種為黃花夾竹桃(77!ev"/a"e〃yb//a)。27.—種包括強心苷的超臨界流體提取物。28.權利要求27的超臨界流體提取物，其中所述提取物是通過對包含強心苷的植物物料進行超臨界流體提取來制備的。29.權利要求28的超臨界流體提取物，其中用包括二氧化碳的超臨界流體進行所述超臨界液體提取。30.權利要求29的超臨界流體提取物，其中所述超臨界流體還包括改性劑。31.權利要求27的超臨界流體提取物，其還包括通過超臨界流體提取獲得的至少一種其它超臨界流體可提取的藥理學活性劑。32.權利要求31的超臨界流體提取物，其中當將所述提取物給予受試者時，所述至少一種其它超臨界流體可提取的藥理學活性劑促迸強心苷的治療功效。33.權利要求32的超臨界流體提取物，其中當將所述提取物給予受試者時，所述至少一種其它超臨界流體可提取的藥理學活性劑可相加或協同地促進強心苷的治療功效。34.—種藥物劑型，包括以上任一項權利要求的超臨界流體提取物。35.—種在有此需要的受試者中治療對強心苷療法有治療響應的疾病或病癥的方法，該方法包括給予該受試者治療有效量的包括強心苷的超臨界流體提取物。36.—種抑制或減少癌細胞內的Akt磷酸化程度的方法，該方法包括用有效量的包括強心苷的超臨界流體提取物治療所述細胞。37.—種增強癌細胞內的pERK表達的方法，該方法包括用有效量的包括強心苷的超臨界流體提取物治療所述細胞。38.—種抑制癌細胞增殖的方法，該方法包括用有效量的包括強心苷的超臨界流體提取物治療所述癌細胞。39.權利要求35-37或38中任一項的方法，其中所述超臨界流體提取物是包含強心苷的植物物料的超臨界流體提取物。40.權利要求39的方法，其中所述強心苷包括夾竹桃苷。41.權利要求40的方法，其中所述超臨界流體提取物還包括至少一種其它藥理學活性劑。42.權利要求41的方法，其中當將所述提取物給予受試者時，所述至少一種其它藥理學活性劑促進強心苷的治療功效。43.權利要求42的方法，其中當將所述提取物給予受試者時，所述至少一種其它藥理學活性劑可相加或協同地促進強心苷的治療功效。44.權利要求39的方法，其中所述包含夾竹桃苷的植物物料為夾竹桃屬(Wer/wm)物種或黃花夾竹桃屬(7T;eve"fl)物種。45.權利要求44的方法，其中所述夾竹桃屬(iWr/wm)物種為歐洲夾竹桃(yVer/ww46.權利要求44的方法，其中所述黃花夾竹桃屬(77^v幼'")物種為黃花夾竹桃(7T("m》//(7)。47.權利要求44的方法，其中所述強心苷包括夾竹桃苷。48.權利要求47的方法，其中所述超臨界流體提取物還包括至少一種其它超臨界流體可提取的藥理學活性劑。49.一種超臨界流體提取方法，包括用超臨界流體將包含強心苷的植物物料處理足以從所述植物物料中提取強心苷的一段時間；從所述超臨界流體中分離所述植物物料；和除去所述超臨界流體，從而形成包括強心苷的超臨界流體提取物。50.權利要求49的方法，其中所述提取物還包括至少一種其它超臨界流體可提取的藥理學活性劑。51.權利要求50的方法，其中所述超臨界流體包括二氧化碳。52.權利要求51的方法，其中所述超臨界流體還包括改性劑。53.權利要求52的方法，其中所述改性劑選自乙醇、丙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮和二氯甲垸。54.權利要求50的方法，其中當將所述提取物給予受試者時，所述至少一種其它超臨界流體可提取的藥理學活性劑促進強心苷的治療功效。55.權利要求54的方法，其中當將所述提取物給予受試者時，所述至少一種其它超臨界流體可提取的藥理學活性劑可相加或協同地促進強心苷的治療功效。56.權利要求49的方法，其中所述包含強心苷的植物物料為夾竹桃屬(Mr/wm)物種或黃花夾竹桃屬(r/wve/7'fl)物種。57.權利要求56的方法，其中所述夾竹桃屬(JVen'鵬)物種為歐洲夾竹桃(臉rfw"58.權利要求56的方法，其中所述黃花夾竹桃屬(Thevetia)物種為黃花夾竹桃59.權利要求56的方法，其中所述強心苷包括夾竹桃苷全文摘要本發明提供了包含強心苷的植物物料的超臨界流體(SCF)提取物。所述提取物可以被包括在包含提取物增溶量的增溶劑的藥物組合物內。當通過SCF提取來提取包含強心苷的植物如歐洲夾竹桃(Neriumoleander)時，所述提取物內包括夾竹桃苷。所述提取物還可以包含一種或多種其它SCF可提取的藥理學活性劑。所述組合物可以用于治療對強心苷有治療響應的廣泛的病癥。文檔編號A61K36/18GK101400358SQ200680027549公開日2009年4月1日申請日期2006年7月26日優先權日2005年7月28日發明者C·阿丁頓,F·張,J·J·科倫申請人:菲尼克斯生物技術公司