制備血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的方法

專利名稱：制備血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的方法
技術領域：
本發明涉及制備血管緊張素II受體拮抗劑，特別是厄貝沙坦和用
于其制備的保護形式的方法。本發明還涉及可用于制備血管緊張素II 受體拮抗劑的新中間體。
背景技術：
厄貝沙坦是具有下式的血管緊張素II受體拮抗劑
血管緊張素II這種肽激素可作為強效的血管加壓藥。它是腎素-血管緊張素系統的生物活性產物。腎素作用于血漿的血管緊張素原而 生成血管緊張素I，后者通過血管緊張素I轉化酶的作用轉化為血管
緊張素n。
厄貝沙坦可以抑制血管緊張素II對其受體的作用，從而防止由激 素-受體相互作用導致的血壓升高。因此，厄貝沙坦可用于治療高血壓
和心衰竭。
現有文獻中已描述過數種合成路線用于制備厄貝沙坦。大部分路
線包括將溴甲基聯苯或氨甲基聯苯化合物與2-丁基-1, 3-二氮雜螺 [4， 4]壬-1-烯-4-酮化合物反應(例如EP454511 、 WO2005051943 、 W09906398、 WO2004007482)。上述前三篇專利申請所述方法中的最后一步相當于使用疊氮衍生物由氰基形成四唑環。
另外還描述了這樣制備厄貝沙坦的方法，其中最后 一 步相當于形
成聯苯部分。因此，WO2004065383A2描述了通過Suzuki偶聯反應制 備厄貝沙坦的方法，包括將溴節基螺雜化合物與2-(四唑-5-基)苯基 硼酸衍生物在鈀催化劑和三苯基膦存在下、在1，2-二曱氧乙烷(DME) 和四氫呋喃中反應。
WO2004072064A1 乂>開了合成厄貝沙坦的不同路線，其中最后一步 是形成螺環，接著脫保護。螺環的形成是這樣描述的
-將l-戊氨基環戊烷羧酰胺與5-(4'-溴曱基聯苯-2-基)-三苯曱 基-lF四唑反應，
-將氨基化合物與亞胺酸酯中間體在惰性氣氛下、在無水曱苯中 反應，
-將戊酰胺衍生物在草酰氯和2，6-二甲基吡啶存在下與胺在氬氣 下反應。
發明概述
本發明所要解決的技術問題在于提供制備厄貝沙坦的有效替代方法。
上述問題的解決基于本發明人發現了一種制備厄貝沙坦的簡便方 法。所述方法包括在嚅唑酮和伯胺、特別是在螺雜化合物2-丁基-3-氧雜-l—氮雜螺[4. 4]壬-l-烯-4-酮和氨甲基聯苯中間體之間進行反 應。發現所述螺雜化合物僅在論文1966中公開(參見Winters, G.等 人，Farmaco， Edizione Scientifica (1966)， 21(9)， 624-30)。出 人意料地發現其用于按照本發明方法制備厄貝沙坦是有利的。參見操 作實施例1-7，本文對其進一步描述。
因此，本發明第一方面涉及制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法其中G是H或四唑保護基團， 所述方法包括在式(II)中間體或其酸加成鹽(II)其中R1是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， 和式(III)中間體(III)之間在適宜溶劑體系中進行反應，隨后視需要將所述R1的中間體 或保護形式轉化為四唑基團，如果需要的話，將所述式(I)化合物轉化 為其可藥用鹽。本發明方法具有對于工業規模制備厄貝沙坦而言很重要的幾個優 勢。這種簡便方法使得厄貝沙坦可由中間體一步制備，由商購產品很 方便獲得。本反應對伯胺具有選擇性，且與四唑環的NH基團不發生相 互作用。因此，本反應可以有利地以高收率進行，甚至不使用任何保 護基團(例如保護四唑環的三苯曱基)。有利地是，當本方法不使用保護基團時，可以避免保護和脫保護的額外步驟，同時也不需要對反應物進行加壓，也不用隨后解壓。這 種原子經濟對于工業規模上的制備方法而言具有重要優勢。本方法另 一優勢在于厄貝沙坦可以由商購產品荻得，而不需要對 易爆炸和高毒性試劑例如疊氮化物衍生物進行操作。本發明第二方面涉及制備式(n)中間體的方法，所述方法包括i)將式(VII)中間體其中r2是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， l是離去基團，與六亞曱基四胺在適宜溶劑體系存在下反應，得到式(VIII)化合其中W定義同上，以及 l一是離去基團l的相應陰離子， 以及ii)將上述化合物在酸介質中轉化得到化合物(n)，然后任選將 所述r2的中間體或保護形式轉化為四唑基團，如果需要的話，將式(i i) 化合物轉化為其酸加成鹽。有利地是，本發明是一種由商購產品出發，使用廉價試劑即可得到式(n)化合物的簡便方法。本發明第三方面涉及式(vni)化合物(VIII)<formula>formula see original document page 12</formula>(VIII)其中:R'是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， L是離去基團L的相應陰離子。上述化合物可用作制備厄貝沙坦的中間體。更具體地說，可用于 制備式(II)化合物，如本發明公開方法示例說明的那樣，后者反過來 可用于制備式(I)化合物以及制備具有(2'-(1^"四唑-5-基)聯苯-4-基) 曱胺部分的其它血管緊張素II受體拮抗劑(例如他索沙坦)。本發明第四方面涉及如本發明第三方面及其相應實施方案中定義 的式(VIII)化合物用于制備具有(2'-(1^四唑-5-基)聯苯-4-基)曱胺 部分的血管緊張素II受體拮抗劑的用途。本發明第五方面涉及制備具有(2' - (1#-四唑-5-基)聯苯-4-基)甲 胺部分的血管緊張素II受體拮抗劑的方法，所述方法包括i)通過按照本發明第二方面或其相應實施方案的方法制備如上 定義的式(II)中間體，以及n)將所述式(n)化合物轉化為所述血管緊張素n受體拮抗劑。本發明第六方面涉及制備如本發明第三方面及其相應實施方案中 定義的式(VIII)化合物的方法，所述方法包括如本發明第二方面步驟 i)中及其實施方案所述，在式(VII)中間體與六亞曱基四胺之間在適宜溶劑體系存在下進行反應。本發明第七方面涉及制備式(II)中間體的方法，其中通過在式(IV) 中間體<formula>formula see original document page 12</formula>其中:R2是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， Rh和R"各自獨立地選自Cl、 Br、 (d-CJ-烷氧基、羥基，或者 R3a和R3b可以與B原子一起形成選自下述之一的環狀結構—B、 A 一 B、 Jl J其中A是(CH上以及n是整數2-4， 與式(V)中間體或其酸加成鹽(V)其中X是離去基團，之間在堿、金屬催化劑和適宜溶劑體系存在下進行反應，然后任 選將所述R2的中間體或保護形式轉化為四唑基團，如果需要的話，將 式(II)化合物轉化為其酸加成鹽。有利的是，上述方法可以由簡單的起始產物得到式(II)化合物， 且不需要使用保護基團或疊氮化物衍生物。定義式(II)或式(V)化合物的酸加成鹽是指與無機和有機酸形成的氨 基鹽，例如鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、有機磺酸 鹽等。可以轉化為四唑基團的中間體形式在本文中是指通過本領域技術 人員熟知的方法可以轉化為四唑基團的基團，例如氰基。可以轉化為四唑基團的保護形式在本發明中是指被四唑保護基團 4果護的四哇環。離去基團X在本發明中是指在反應條件下可解離的基團(例如在 Suzuki偶聯條件下X是良好的離去基團，L是可以被叔胺替代的良好 離去基團。因此，離去基團包括C1、 Br、 I原子、曱磺酰氧基、甲苯 磺酰氧基、苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。優選X是C1、 Br、 I原子或者三氟甲磺酰氧基。d-C6直鏈或支鏈烷基在本發明中是指含有至多6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基。因此，其包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，2-二甲基丙基、1,1-二曱基丙 基、2，2-二甲基丙基、2-乙基丙基、正己基、1，2-二曱基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基和l-甲基-2-乙基 丙基。(C廣CJ-烷氧基在本發明中是指含有至多4個碳原子的直鏈或支 鏈烷氧基。因此，其包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。(2' - (1^-四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺部分在本文中是指(2' - (1F 四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺，其中所述胺基團的N原子可以形成雜環 基團的一部分。具體實施方案的詳細描述如上所述，在根據本發明第一方面的方法中，可以將式(III)中間 體與式(II)中間體或其酸加成鹽反應。優選將式(III)中間體與式(II) 中間體或其鹽酸鹽反應。完成上述方法的最佳條件取決于本領域技術人員所考慮的各種因 素，例如溶劑、溫度和類似條件。這類反應條件可以方便地由本領域 技術人員通過常規試驗以及結合本文獻所包括實施例給予的教導加以 確定。上述反應可以在不同溶劑體系中進行。優選該溶劑體系是有機溶劑或有機溶劑的混合物。有機溶劑可以選自脂肪族或芳香族(c6-c8)烴類例如甲苯、二甲苯；脂肪族醚類例如二甲氧乙烷、二乙氧乙烷、二 甘醇二甲醚、二氧雜環己烷和四氫呋喃；以及脂肪族(d-Cs)醇類例如 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基 和叔戊基醇；酮類例如丙酮、曱基乙基酮；或者極性疏質子溶劑。溶 劑體系優選包括極性疏質子溶劑，這是因為特別是當^是H時，如果在極性疏質子溶劑存在下進行可以促進反應更快進行。適合上述反應的極性疏質子溶劑包括N-二烷基化酰胺例如乂^二曱基甲酰胺 (DMF)、 l-曱基吡咯烷酮(NMP)、鳳^二甲基乙酰胺(DMA)、 二氧雜環己 烷和二甲亞砜(DMSO)。在優選實施方案中，反應在DMF或NMP存在下 進行。式(n)中間體或其酸加成鹽與式(ni)中間體之間的反應優選在 中性介質仲或者在酸催化劑存在下進行。中性介質在本文中是指不存 在任何酸性或堿性試劑的介質。在優選實施方案中，上述反應在酸催 化劑存在下進行，這是因為這樣的話通常可以獲得更高的收率。適宜的酸催化劑包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸和硼 酸；有機磺酸例如曱磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、吡啶對曱苯磺酸 鹽等；以及劉易斯酸例如三氯化鋁、三氟化硼、二氯化鋅、三氯化錫 等。在更優選實施方案中，酸催化劑選自甲磺酸、對甲苯磺酸和鹽酸。 在優選實施方案中，上述反應在100。C-180'C之間的溫度下進行。 當式(II)中間體中的W是可以轉化為四唑基團的中間體形式時， 上述方法進一步包括將所述中間體形式轉化為四唑基團。在一實施方 案中，所述中間體形式是氰基。但是也可以使用其它可以轉化為四唑 基團的中間體形式，例如肼亞胺曱基。這些中間體形式可以通過本領 域技術人員已知的方法轉化為四唑。例如，當其為氰基時，可以通過 使用疊氮酸經數個步驟轉化(例如如J. P. Hurwitz y A. J. Tomson， /. C力e瓜，(1961)， 26， 3392所述，通過加熱疊氮化鈉和氯化銨)。優選，如例如EP475898或WO9906398中所述，通過將三烷基錫 或三芳基錫疊氮化物1， 3-二極性環加成至腈類制備得到四唑。當式(II)中間體中的W是可以轉化為四唑基團的保護形式，以及 G是H時，上述方法包括另外由四唑環裂解除去保護基團的步驟。四 唑環的保護基團可以通過本領域已知的步驟除去(參見Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience， (1999))。 例 如，當使用三苯曱基作為四唑環的保護基團時，其可以在酸性或堿性 條件下脫保護。脫保護優選在酸性條件下進行，例如HCl在適宜溶劑如曱醇或二氧雜環己烷/水混合物中的溶液。根據本發明第一方面的方法優選在不使用保護基團的情況下進行。因此，在優選實施方案中，G是H以及W是四唑。根據本發明第 一方面的方法得到的式(I)化合物可以通過本領域 技術人員熟知的方法轉化成其可藥用鹽。式(III)中間體可以通過文獻中描述的方法制備(參見Winters, G. 等人，Farmaco， Edizione Scientifica (1966)， 21(9)， 624-30)。 其中所述方法包括由環亮氨酸出發經兩步法得到低收率的產物。本發 明人發現了一種簡便的新方法，可以一步得到高收率的式(III)中間 體。因此，本發明一單獨的新方面涉及制備式(III)中間體的方法，其 通過在環亮氨酸和戊酰氯之間進行反應制備。上述反應在適宜的溶劑 體系、優選疏質子溶劑例如甲苯或四氫呋喃(THF)中，在能夠俘獲反應 過程中釋放出的鹽酸的堿存在下進行，所述堿例如三烷基胺、Hiinig 堿或無機堿如碳酸鹽或氫氧化物，優選三乙胺或二異丙基乙基胺。上 述反應可以在20-150°C、優選50-110。C的溫度下進行。在本發明第一方面的優選實施方案中，式(III)中間體按照上述本 發明的單獨方面制備。式(II)中間體可以通過文獻中描述的多種方法制備，例如 WO9906398、 W09308169、 WO9316049、 EP540356和EP542554中描述的 方法。本發明人還發現了一種通過Suzuki偶聯反應制備式(II)中間體的新方法。因此，如上所述，式(n)中間體可以通過在式(iv)中間體其中R2是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， R"和IT各自獨立地選自Cl、 Br、 (C廣Cj-烷氧基、羥基，或者 R"和R"可以與B原子一起形成選自下述之一的環狀結構其中A是(CH丄以及n是整數2-4， 與式(V)中間體或其酸加成鹽(V)<formula>formula see original document page 17</formula>其中X是離去基團，之間在堿、金屬催化劑和適宜溶劑體系存在下進行反應制備，然 后任選將所述R2的中間體或保護形式轉化為四唑基團，如果需要的話， 將式(II)化合物轉化為其酸加成鹽。在本發明第一方面的優選實施方案中，式(n)中間體按照上述本 發明的單獨方面制備。不同的溶劑體系均可以適合上述反應。上述溶劑體系優選選自水、 有機溶劑和水與一種或多種有機溶劑的混合物。所述溶劑優選選自C廣G醇、DMF、 DME、 THF以及它們與水的混合物。在更優選實施方案 中，溶劑體系選自DMF和DME。各種堿均可用于上述方法中。適宜的堿可以選自有才幾和無才幾堿。 所述堿優選選自堿金屬(alkaline)氫氧化物和堿堿金屬(alkaline) 碳酸鹽。所述堿更優選選自氫氧化鈉和氬氧化鉀。適宜的金屬催化劑包括鈀(0)或鎳的催化劑，例如四(三苯基膦) 4巴(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、由醋酸鈀或氯化鈀或Pd/C與任 選被取代的三芳基或三烷基膦形成的絡合物、(1， 3-雙[二苯基膦基] 丙烷)二氯化鎳(II) (Ni(dppp)CU、 二氯化[l，l，-雙(二苯基膦基) 二茂鐵]鎳(n) (Ni(dppf)CU。所述金屬催化劑優選選自四(三苯基 膦)鈀(O)、由氯化鈀與三苯基膦形成的絡合物。離去基團X優選選自卣素原子(C1、 Br、 I)和三氟甲磺酰氧基。 在優選實施方案中，R"和R"是羥基以及f是四唑基團。 適合四唑環的保護基團以及引入和除去其的步驟描述在Greene和Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis， Wiley and Sons1999)中。在優選實施方案中，W是四唑基團。當R'是四唑基團時的式(IV)中間體可以按照文獻中描述的方法獲 得(例如按照DE431 3747專利中的實施例11)。 在更優選的實施方案中，式(IIa)中間體(IIa)其中^是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的保護形式，按照" 一鍋"法由式(VI)中間體制備得到其中G定義同上。因此，根據上述實施方案的制備式(IIa)中間體 的方法在更優選的實施方案中，進一步包括預先"原位"制備式(IV)中 間體，即將式(VI)中間體與式R4-Li的烷基鋰化合物及式B(0R"3的硼 酸酯反應，其中R'是C廣C6直鏈或支鏈烷基，RS是(d-C4)-烷基。上述反應可以在無水疏質子溶劑例如THF、 二乙基醚或1，2-二甲 氧乙烷中進行。所述烷基鋰化合物R2-Li優選選自己基鋰和丁基鋰。硼酸酯中的 R5優選是甲基或異丙基。式(VI)化合物中的G優選是H。本發明人還發現了通過將離去基團有效轉化為伯胺而制備式(II) 中間體的另一新方法。因此，如上所述，式(II)中間體可以如下制備 得到，即通過將式(VII)中間體(VII)其中R2是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， L是離去基團，與六亞甲基四胺在適宜溶劑體系存在下進行反應，得到式(VIII)其中W定義同上，以及 I/是離去基團L的相應陰離子，并將所述化合物在酸介質中轉化得到化合物(II)，以及任選將所 述R2的中間體或保護形式轉化為四唑基團，如果需要的話，將式(II) 化合物轉化為其酸加成鹽。在本發明第一方面的優選實施方案中，式(n)中間體按照上述本 發明的單獨方法制備。不同的溶劑體系均適合上述反應。所述溶劑體系優選是疏質子溶 劑，選自例如丙酮、甲基乙基酮；脂肪族醚例如二曱氧乙烷、二乙氧 甲烷、二甘醇二甲醚、二氧雜環己烷和四氫呋喃；脂肪族或芳香族(C6-C8) 烴類例如甲苯、二甲苯；酯類例如乙酸乙酯或丁酯。所述溶劑體系更 優選包括極性疏質子溶劑，最優選酮。上述反應優選在25-IOO'C、更優選40-70'C的溫度下進行。離去基團優選選自cr、 Br—、 r、甲磺酸酯、對曱苯磺酸、任選被 硝基取代的苯磺酸酯以及三氟甲磺酸酯。其更優選選自Cl、 Br、 I。 所述離去基團還別優選是Br。式(VI11)化合物可以在酸介質中轉化為式(II)化合物。所述酸介 質可以通過加入無機酸實現，例如卣化氫(如氯化氫、溴化氫、碘化氫)。 更優選為氯化氳。上述轉化在適宜的溶劑體系中進行。所述溶劑體系化合物:(VIII)優選包括脂肪族(d-C5)醇例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、叔丁基、戊基、異戊基和叔戊基醇以及它們與水的混合物。上 述反應更優選在含水醇介質中進行。在優選實施方案中，其中W是四唑基團的式(n)化合物由其中R2 是三笨甲基保護的四唑的式(vin)化合物出發，使用氯化氬在含水醇 介質中經過唯一的水解/脫保護步驟制備得到。如果需要的話，式(n)中間體可以轉化為其酸加成鹽。如果適用 的話，所述加成鹽可以通過使用酸例如鹽酸、氫溴酸、疏酸、硝酸、 磷酸、烷基或芳基磺酸在水或有機溶劑例如乙醚、醇類、酮類、酯類 或者溶劑混合物中處理制備得到。化合物vin可用于制備式(n)中間體，如本發明所公開方法示例 說明的那樣，后者又可用于制備式(i)化合物，還可用于制備具有(2'-(1#-四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺部分的血管緊張素II受體拮抗劑。因此，根據本發明第四方面的化合物(vin)可用于制備具有(2'-(1F四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺部分的血管緊張素II受體拮抗 劑。所述具有(2' - (1#-四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺部分的血管緊張素 II受體拮抗劑優選選自厄貝沙坦和他索沙坦。式(n)中間體可以通過本領域已知的方法轉化為具有(2'-a^"四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺部分的血管緊張素II受體拮抗劑(例如在 EP454511中針對厄貝沙坦以及在EP539086針對他索沙坦所述的方 法)。在根據本發明第五方面的方法中，優選將式(II)中間體轉化為厄 貝沙坦或他索沙坦。更優選將其轉化為厄貝沙坦。在式(VIII)化合物中，L—優選選自cr、 Br-、 r、曱磺酸酯、對甲 苯磺酸酯、苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。優選的式(VIII)化合物是那些 其中L—是Br-以及R'是四唑基團或者被三苯曱基保護的四唑基團的化 合物。如上所述，式(VIII)中間體可以通過將式(VII)中間體與六亞曱基四胺在適宜溶劑體系存在下反應制備得到。式(vn)化合物可以商購得 到，也可以方便地由商購產品通過本領域熟知的方法制備得到。在本說明書和權利要求書通篇中，詞語"包括"及其各種變型例如" 含有"并不意味著排除其它技術特征、附加物、組分或步驟。本發明其 它的目的、優勢和特征對于本領域技術人員來說在對上述描述進行測 驗之后將是顯而易見的，或者也可以通過實踐本發明而認識得到。下 面的實施例僅僅是為示例說明而提供的，并不意味著對本發明構成限 制。實施例 實施例1(2'-(lf四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺鹽酸鹽將0.42g (2. 21mmo1) 2-(1F四唑-5-基)苯基硼酸(按照DE4313747 專利實施例II獲得)、0.49 g (2.20隨ol) (4-溴苯基)曱胺鹽酸鹽、 0.53 g (13.25 ramol)氫氧化鈉和0.13 g (0.112 mmol)四(三苯基膦) 鈀(0)加入至5 mL DMF和0. 5 mL水的混合物中。向所得到的混合物中 鼓泡通過氮氣持續1 min，反應在氮氣氛下加熱至IO(TC,持續7 h。 一 旦減壓蒸餾除去DMF后，加入5 mL水，混合物使用5 mL乙酸乙酯(每 次)洗滌2次。水相用濃鹽酸調節至pH 1，再次使用5 raL乙酸乙酯洗滌 3次。蒸餾除去水相中的殘余乙酸乙酯，混合物在室溫下放置沉淀1 h， 隨后在(TC下放置沉淀1 h。固體過濾后，用冷水洗滌，在60'C下減壓 真空千燥得到(2'-(1^四唑-5-基)聯苯-4-基)曱胺鹽酸鹽。RMNH (DMSO)， 5 (ppm): 4.00 (d， 2H, Ar-CH廣);7.14 (d, 2H， ArH); 7.40 (d， 2H， ArH); 7.52 (d， 1H， ArH); 7.59 (d， 1H， ArH); 7.65-7.72 (m， 2H， ArH); 8.37 (sa， 3H， -NH3+C—)。M. P. = 283。C (分解)實施例2(2' -(1^四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺鹽酸鹽在氮氣氛下，將6. 6 mL 1， 2-二曱氧乙烷加入至0. 66 g (4. 52 mmol) 5-苯基-1^"四唑中。懸浮液冷卻至0°C,然后緩慢加入4. 7 mL (10.81mmol) 2. 3M己基鋰的己烷溶液，保持溫度為0-10°C。在(TC下放置lh 后，加入l.lmL (9. 81 ramol)硼酸三甲酯，反應在室溫下繼續》文置攪拌 2 h。依次加入1 mL水、1. 08 g (27 mmol)氫氧化鈉、1 g (4. 49 mmol) (4-溴苯基)甲胺鹽酸鹽和0. 208 g (0. 18 mmol)四(三苯基膦)鈀(O)，混 合物在氮氣氛下加熱至回流，持續5h。此后加入5mL水，所得到的水 相用5 mL乙酸乙酯洗滌3次。水相用濃鹽酸調節至pH 1，再次用5 mL 乙酸乙酯洗滌3次。蒸餾除去水相中的殘余乙酸乙酯，混合物在室溫下 放置沉淀l h,隨后在0。C下放置沉淀1 h。固體過濾后，用冷水洗滌， 在6(TC下減壓干燥得到0. 64 g粗產物，由2. 5 mL水結晶得到純(2'-(l^ 四唑-5-基)聯苯-4-基)曱胺鹽酸鹽。實施例3(2'-(1-三苯甲基-1#-四唑-5-基)聯苯-4-基)甲基六亞甲基四 銨溴化物在20-25。C下，向10 g (17.94 mraol) 5-(4'-(溴甲基)聯苯-2-基)-l-三苯甲基-lF四唑在100 mL丙酮的懸浮液中加入2.66 g (18. 97 raniol)六亞甲基四胺。混合物在氮氣氛下加熱至回流，持續2 h。 冷卻至20-25。C后，混合物過濾后，所得到的固體用20mL丙酮洗滌2 次，在45。C下減壓干燥得到12.25 g (97.9%) (2'-(1-三苯曱基-li^ 四唑-5-基)聯苯-4-基)甲烷六亞曱基四銨溴化物。RMN ^ (DMSO)， 5 (ppm): 4.01 (d， 2H， Ar—CH2-); 4.34 (d， 3H， N-CH廣N); 4.56 (d， 3H， N-CH廣N); 5.02(s， 6H, N+—CH2-N); 6.84(d， 6H，三苯曱基)；7.21(d， 2H， ArH); 7.27-7.43 (m， IIH，三苯甲基+ ArH); 7.48 (d， 1H， ArH); 7.52—7.72 (m， 2H， ArH); 7.86 (d， 1H， ArH)。RMN"C (DMSO)， 5 (ppm): 48.79， 59.00， 70.05， 77.99， 82.51， 124.41， 125.81， 128.11， 128.57， 129.71， 1 30.54, 1 30.81， 132.31， 140.76， 141.00， 142.14， 163.50。M. P. = 142°C (分解)實施例4(2'-(l^四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺鹽酸鹽 向加熱回流的12.25 g (17.55 mmol) ^ (2'- (l-三苯 四唑-5-基)聯苯-4-基)甲基六亞曱基四銨溴化物在110 mL乙醇中的懸 浮液中加入IO. 2 mL (122.85 mmol) HC1 37%。混合物放置回流1 h， 然后直接冷卻至Q'C,過濾后用10mL乙醇洗滌2次。濾液減壓蒸餾， 殘余物用60 mL丙酮洗滌。沉淀過濾后，用10 mL丙酮洗滌2次，在 45。C下減壓真空干燥得到5.11 g粗(2'-(1^四唑-5-基)聯苯-4-基) 曱胺鹽酸鹽。將2. 5g粗產物由25 mL乙醇結晶得到1. 87 g (74.8%) 純(2' - (1^"四唑-5-基)聯苯-4-基)曱胺鹽酸鹽。實施例52-正丁基-3-氧雜-1-氮雜螺-[4. 4]-壬-1-烯-4-酮 將9. 2 mL (77. 5 mmol)戊酰氯加入至5 g (38. 7 mmol) 1-氨基環 戊羧酸在50 mL曱苯中的懸浮液中。混合物加熱至80。C，在l小時內 緩慢加入11.9 mL (85.4 mmol)三乙胺。反應在80X:下放置4 h，冷 卻至室溫后，用50 mL水洗滌，用25 mL 10°/。碳酸鉀水溶液洗滌2次， 用25 mL飽和氯化銨溶液洗滌1次，最后用25 mL水洗滌。所得到的 有機相在200 mbar壓力下蒸發，得到10. 16 g淺黃色油狀物，通過在 10 mbar (130-140 。C)下蒸餾純化得到5.62 g (74.4 %) 2-正丁基-3-氧雜-l-氮雜螺-[4. 4]-壬-1-烯-4-酮。RMN (CDCU， 5 (ppm): 0.94 (t， 3H， -CH2-CH2-CH2-qy; 1.32-1.47 (m， 2H， -CHfCH2-CI2-CH3); 1.61-1.73 (m， 2H， -CH廣C旦2-CH廣CH3); 1.82-2.08 (m， 8H，環戊烷)；2.46 (t， 2 H， -C旦廣CH2-CH2-CH3)。實施例62-正丁基-3- [ U'-(四唑-5-基)聯苯-4-基]-甲基]-1， 3-二氮雜螺[4. 4]壬-1-烯-4-酮在氮氣氛下，將1.03 g (5.27 mmol) 2-正丁基-3-氧雜-l-氮雜 螺-[4. 4]-壬-l-蹄-4-酮在1 raL N-甲基吡咯烷酮中的溶液在30 min 內加入至1.Q g (3.47 mraol) (2'-(1#-四唑-5-基)聯苯-4-基)曱胺鹽 酸鹽在3mLN-甲基吡咯烷酮中的混合物(在140。C下加熱)中。反應 在140。C和200 mbar下放置5 h，冷卻至室溫后，加入15 mL 10%氫 氧化鈉水溶液。然后加入15 mL乙酸乙酯，混合物用濃鹽酸酸化至pH 4-5。片刻混合物開始析出沉淀，在20-25。C下放置1 h后，過濾固體， 用水和乙酸乙酯洗滌，最后將固體在65'C下減壓干燥得到0.90 g (60.4 %) 2-正丁基-3-[[2'-(四唑-5-基)聯苯-4-基]-甲基]-l， 3-二 氮雜螺[4. 4]壬-l-烯-4-酮。RMN力(CDCU， 5 (ppm): G. 82 (t， 3H， -CH廣CH廣CH廣C旦3); 1.18—1.33 (m， 2H， -CH2-CHfC]i2-CH3); 1.40-1.52 (m， 2H， -CH2-C旦廣CH廣CH3); 1.62-1.86 (m， 8H，環戊烷)；2.17 (t， 2 H， -q[2-CH2-CH2-CH3); 4.65 (s， 2H， Ar-CH廣);7.04 (d， 2H， ArH); 7.15 (d， 2H， ArH); 7.44 (dd， 1H， ArH); 7.49-7.65 (m， 2H, ArH); 7.87 (dd， 1H， ArH)。 M.P. = 182°C。實施例72-正丁基-3- [ [2'-(四唑-5-基)聯苯-4-基]-甲基]-1， 3-二氮雜螺 [4. 4]壬-1-烯-4-酮將O. 44g (2.25mmo1) 2-正丁基-3-氧雜-1-氮雜螺-[4. 4]-壬-l-烯-4-酮在0. 4 mL N-曱基吡咯烷酮中的溶液在IO min內加入至O. 4 g (1.39 mmol) (2'- (1H-四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺鹽酸鹽和0. 08 g (0. 83 mmol)曱磺酸在l. 6 mL N-甲基吡咯烷酮中的混合物(在160。C下 加熱)中。反應在160。C和200 mbar下放置2.5 h，減壓蒸餾除去N-甲 基吡咯烷酮后，冷卻至室溫，加入4 mL 10%氫氧化鈉水溶液。隨后加 入6 mL乙酸乙酯，混合物用濃鹽酸酸化至pH 4-5。片刻混合物開始析出沉淀，在20-25。C下放置l h后，過濾固體，用水和乙酸乙酯洗滌， 最后將固體在60。C下減壓干燥得到0.42 g (70,5 %) 2-正丁基 -3-[[2'-(四唑-5-基)聯苯-4-基]-甲基]-l， 3-二氮雜螺[4. 4]壬-l-烯-4-酮。
權利要求
1.制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法其中G是H或四唑保護基團，所述方法包括在式(II)中間體或其酸加成鹽其中R1是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式，與式(III)中間體之間在適宜溶劑體系中進行反應，隨后視需要將所述R1的中間體或保護形式轉化為四唑基團，如果需要的話，將所述式(I)化合物轉化物其可藥用鹽。
2. 根據權利要求l的方法，其中W是四唑基團以及G是H。
3. 根據權利要求1或2中任意一項的方法，其中所述反應在酸催 化劑存在下進行。
4. 根據權利要求3的方法，其中所述酸催化劑選自甲磺酸、對 甲苯磺酸和鹽酸。
5. 根據權利要求1-4中任意一項的方法，其中所述溶劑體系包括 極性疏質子溶劑。
6. 根據前述權利要求中任意一項的方法，其中式(in)中間體通過在環亮氨酸與戊酰氯之間進行反應制備得到。
7. 根據前述權利要求中任意一項的方法，其中式(n)中間體或其 酸加成鹽通過在式(iv)中間體其中w是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式，R"和R"各自獨立地選自Cl、 Br、 (d-Cj-烷氧基、羥基，或者 R3a和R3b可以與B原子一起形成選自下述之一的環狀結構其中X是離去基團，之間在堿、金屬催化劑和適宜溶劑體系存在下反應制備，然后任選 將所述R2的中間體或保護形式轉化為四唑基團，如果需要的話，將式(II) 化合物轉化為其酸加成鹽。
8. 根據權利要求7的方法，其中R"和R"是羥基以及112是四唑基團。
9. 根據權利要求7的方法，所述方法進一步包括預先"原位"制備 式(IV)中間體，即通過將式(VI)中間體一B、 A 0'其中A是(CH丄以及n是整數2_4， 與式(V)中間體或其酸加成鹽<formula>formula see original document page 4</formula>(VI)其中G定義同上，與式R4-Li的烷基鋰化合物和式B(OR5)3的硼酸酯反應，其中114是 C廣C6直鏈或支鏈烷基，其中W是(C廣C4)-烷基。
10. 根據權利要求9的方法，其中G是H。
11. 根據權利要求1-6中任意一項的方法，其中中間體(II)或其酸 加成鹽制備如下通過將式(VII)中間體其中W是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， L是離去基團，與六亞曱基四胺在適宜溶劑體系存在下反應得到式(VIII)化合物:然后將所述化合物在酸介質中轉化得到化合物(II)，任選將所述R2 的中間體或保護形式轉化為四唑基團，如果需要的話，將式(II)化合物 轉化為其酸加成鹽。
12.制備式(II)中間體的方法，所述方法包括i)將式(VII)中間體(VII)(VIII)(VII)其中W是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， L是離去基團，與六亞甲基四胺在適宜溶劑體系存在下反應得到式(VIII)化合物:<formula>formula see original document page 5</formula>其中Rs定義同上，以及 L一是離去基團L的相應陰離子， 以及ii)然后將所述化合物在酸介質中轉化得到化合物(n)，任選將所 述r2的中間體或保護形式轉化為四唑基團，如果需要的話，將式(n) 化合物轉化為其酸加成鹽。
13.式(VIII)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(VIII)其中R'是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， L一是離去基團L的相應陰離子。
14. 根據權利要求13的化合物，其中L—是Br以及R'是四唑基團或 者被三苯曱基保護的四唑基團。
15. 如權利要求13-14中任意一項定義的式(VIII)化合物用于制 備具有(2'-(1^"四唑-5-基)聯苯-4-基)曱胺部分的血管緊張素II受體拮抗劑的用途。
16. 根據權利要求15的用途，其中所述血管緊張素II受體拮抗劑 選自厄貝沙坦和他索沙坦。
17. 制備具有(2'-(lf四唑-5-基)聯苯-4-基)甲胺部分的血管緊 張素II受體拮抗劑的方法，所述方法包括i)按照權利要求12的方法制備制備定義同上的式(II)中間體，以及u)將所述式(n)化合物轉化為所述血管緊張素n受體拮抗劑。
18. 制備如權利要求13中定義的式(VIII)化合物的方法，所述方 法包括i)將式(VII)中間體其中W是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， L是離去基團，與六亞曱基四胺在適宜溶劑體系存在下反應。
19.制備式(n)中間體的方法，其制備如下將式(IV)中間體其中R2是四唑基團或者可以轉化為四唑基團的中間體或保護形式， R"和R"各自獨立地選自Cl、 Br、 (C廣CJ-烷氧基、羥基，或者 R"和R"可以與B原子一起形成選自下述之一的環狀結構<formula>formula see original document page 6</formula>(VII)其中A是(CH上以及n是整數2-4,<formula>formula see original document page 7</formula>與式(v)中間體或其酸加成鹽其中X是離去基團，之間在堿、金屬催化劑和適宜溶劑體系存在下反應，任選將所述R2 的中間體或保護形式轉化為四唑基團，如果需要的話，將式(II)化合物 轉化為其酸加成鹽。
全文摘要
本發明涉及制備血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，特別是厄貝沙坦、用于制備厄貝沙坦的保護形式或其可藥用鹽的方法，所述方法包括在聯苯氨基衍生物和噁唑酮衍生物之間進行反應。本發明還涉及用于制備血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的新中間體。
文檔編號A61K31/41GK101268065SQ200680034419
公開日2008年9月17日 申請日期2006年8月3日 優先權日2005年8月4日
發明者J·貝薩貝爾蒙特 申請人:醫藥項目公司