專利名稱：呋塞米口服溶液及其在超聲檢查中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及呋塞米口服溶液，及其作為輔助膀胱、輸尿管、前列腺、子宮及附件等盆腔臟器疾病的超聲檢查的應用。
背景技術：
在臨床上，對盆腔內的臟器進行超聲檢查時，要求有充盈的膀胱作為透聲窗才能形成良好的顯像條件。目前，最常用的方法是自然憋尿法，但患者需要大量飲水，需等待1～2小時或更長時間，部分患者通過自然憋尿法獲得的超聲圖像質量較差，甚至不能一次完成超聲檢查，需重新預約，給患者造成很多麻煩。
有的醫療單位也用肌注速尿法或經導尿管向膀胱內注入生理鹽水法使膀胱充盈，進行加速排尿使膀胱充盈。肌注會給患者帶來機體的創傷和痛苦，有些患者不愿接受這種方法。經導尿管向膀胱內注入生理鹽水法主要用于急癥的超聲診斷，這種方法易致尿路感染，患者痛苦大，還易產生氣泡影響圖像清晰度。
口服呋塞米片劑在超聲檢查過程中也可有效地縮短膀胱充盈時間，并且能得到較為清晰的超聲圖像，易于診斷。但是作為速尿片的呋塞米片劑屬于治療藥物，目前我國尚沒有專門用于使膀胱快速充盈協助超聲檢查診斷的制劑。
發明內容
本發明的技術任務之一是提供一種呋塞米口服溶液。
本發明的進一步的技術任務是提供上述口服溶液在輔助膀胱、輸尿管、前列腺、子宮及附件等盆腔臟器疾病超聲檢查的應用。
本發明一種呋塞米口服溶液，每100ml藥液中包括呋塞米10～30mg。
為了調整口味，降低味覺缺陷，可以采用在所述呋塞米口服溶液的每100ml藥液中，包括呋塞米10～30mg，轎味劑10～50mg。
所述呋塞米口服溶液，優選在每100ml藥液中包括呋塞米20mg，甜菊糖甙30mg。
所述呋塞米口服溶液，按如下步驟制備得到a將呋塞米加入蒸餾水中，邊攪拌邊逐漸加入氫氧化鈉溶液，使PH值為9.5～10.5并繼續攪拌至呋塞米全部溶解；b將轎味劑，溶于蒸餾水中；c將a、b所得溶液混合均勻；d緩慢滴入鹽酸溶液，調節溶液的pH值約為8.5～9.0e罐裝、在保持100℃以上，進行30分鐘以上的滅菌處理。
由于呋塞米在冷水和熱水中均不溶解，因此呋塞米口服溶液制備工藝中溶解條件的選擇與控制至關重要。經試驗證明，在pH為9.5～10.5的蒸餾水中迅速溶解，故制備時先用氫氧化鈉將其pH值調為10.0左右，使其溶解后再用鹽酸將其pH值調回8.5～9.0。
溶液的抑菌與防腐在制劑穩定性中起到關鍵作用，由于本品的pH值為偏堿性，很難選擇合適的抑菌劑，因此，可以采用在普通條件下分裝于玻璃輸液瓶中，進行110℃30分鐘滅菌處理。
一種所述呋塞米口服溶液的應用，可用于輔助盆腔臟器疾病的超聲檢查，包括輔助膀胱、輸尿管、前列腺、子宮及附件等盆腔臟器的檢查。
本發明呋塞米口服溶液劑型比呋塞米片劑起效迅速，而且服用方便、口感好、無痛苦，能夠較好地滿足臨床需求。
本發明對呋塞米口服溶液與呋塞米片劑進行了對比試驗詳述如下。
受試藥物組和陽性對照組各100人，分20組，試驗時間3個月。排除孕婦、低血鉀癥、超量服用洋地黃、肝昏迷患者禁用。小兒、痛風病患者、糖尿病患者、嚴重腎功能不全患者、晚期肝硬化患者慎用。
呋塞米片劑的給水量應與呋塞米口服溶液的容量保持一致，即呋塞米口服溶液100ml，每20mg呋塞米片劑給水量100ml。呋塞米受試藥物組受試者在試驗前后均進行血生化、尿常規、肝功能、腎功能檢查，比較呋塞米口服溶液服藥前后機體的變化。
受試者在服藥前排空尿液，服藥后記錄時間，每隔10分鐘進行1次超聲觀察，測量膀胱容量，觀察膀胱及需要檢查臟器的顯像情況。當受試者尿意頻急時，則隨時檢查。記錄膀胱顯像最佳時間和膀胱容量。膀胱顯像最佳標準定為膀胱外形飽滿，有張力感，膀胱壁各層顯示清晰。膀胱容量(V)的測定方法采用超聲儀固定程序，即面積長軸法。
呋塞米口服溶液臨床觀察表如下
上述100例，最高值34，最低值20，平均值為26.8
呋塞米片劑臨床觀察表如下
上述100例，最高值39，最低值30，平均值為35上述試驗數據可知，呋塞米口服溶液比呋塞米片劑使膀胱充盈速度快，大大縮短超聲檢查的候診時間，而且能獲得清晰的超聲圖像。
本發明對呋塞米口服溶液進行了質量標準、制劑穩定性等方面的試驗及分析，詳述如下。
滅菌試驗在普通條件下按處方配制部分樣品分裝于玻璃輸液瓶中，隨機分為兩組，一組不進行滅菌處理，另一組進行110℃30分鐘滅菌處理。均在25℃恒溫箱中存放，結果前者在放置1個月后不少瓶中即出現大小不等的霉點和絮狀物，后者表觀檢查合格，經微生物限度檢查完全符合規定。因此，將本品的包裝定為玻璃輸液瓶包裝，并進行110℃30分鐘滅菌。
鑒別試驗參照《中國藥典》2000年版二部呋塞米注射液的鑒別方法，經研究制定了試管化學反應法和紫外最大吸收波長法兩種呋塞米口服溶液的鑒別方法。
分解產物檢測方法研究試驗分別配制了兩種濃度相差50倍的適宜濃度的樣品，在含量測定色譜條件相同而靈敏度不同的條件下制定了分解產物檢測方法，并將有關物質的含量定為小于2％。經對特殊條件下破壞性試驗后的樣品檢測表明，該方法能用于呋塞米口服溶液中分解產物的定量控制。
甜菊糖甙對呋塞米含量測定影響試驗試驗分別配制了適宜濃度的呋塞米口服溶液稀釋液及其陰性對照液，在200～400nm進行紫外掃描，吸收圖譜表明，甜菊糖甙在271nm波長處無吸收。說明甜菊糖甙對使用紫外法測定呋塞米的含量無影響。
紫外分光光度法測定呋塞米含量的方法學研究對紫外分光光度法測定呋塞米含量的方法學進行了研究，線性關系范圍為2.55～20.4μg/ml，r＝0.99998。方法精密度(A)X＝0.590，RSD＝0％；方法重復性X＝20.07mg/100ml，RSD＝0.59％；方法穩定性(6小時)X＝19.97mg/100ml，RSD＝0.32％；加樣回收率X＝99.80％，RSD＝0.16％。
pH值選擇研究試驗分別配制pH值為7.5、8.5、9.5的呋塞米口服溶液各200ml，均加熱回流3小時，于0、1、2、3小時檢測其含量、性狀、分解產物、澄清度。結果，在上述條件下呋塞米均很穩定。
質量標準制定依據呋塞米口服溶液質量研究結果，擬定了試管法和紫外法兩項鑒別反應。檢查項除pH值外，還制定了有關物質檢查法。參考《中國藥典》2000年版二部呋塞米注射液含量測定方法制定了紫外分光光度法，用吸收系數E1cm1%=580]]>計算呋塞米的含量。標準切實可行，能夠較好地控制呋塞米的含量。
初步穩定性試驗呋塞米口服溶液初步穩定性試驗主要進行了三個方面的試驗，影響因素試驗，包括-1℃～5℃低溫試驗、60℃高溫試驗，4500lx±500lx強光照射試驗；加速試驗，條件為40℃±2℃放置6個月；長期試驗，條件為25℃±2℃放置24個月。
上述試驗結果表明，在試驗期內定期取樣檢驗各項指標，包括性狀、pH值、澄清度、含量、有關物質、微生物限度與0時比較未見明顯差異，制劑穩定性良好。
具體實施例方式具體實施方式
1組成每100ml藥液中包括呋塞米10mg。
制備方法將呋塞米加入蒸餾水中，邊攪拌邊逐漸加入氫氧化鈉溶液，使PH值為10，并繼續攪拌至呋塞米全部溶解；緩慢滴入鹽酸溶液，調節溶液的pH值約為8.5；在保持120℃，進行30分鐘的滅菌處理裝于200ml規格的玻璃瓶中。
具體實施例方式
2組成每100ml藥液中包括呋塞米25mg。
制備方法將呋塞米加入蒸餾水中，邊攪拌邊逐漸加入氫氧化鈉溶液，使PH值為9.5，并繼續攪拌至呋塞米全部溶解；緩慢滴入鹽酸溶液，調節溶液的pH值約為9.0；在保持110℃，進行40分鐘的滅菌處理裝于200ml規格的玻璃瓶中。
具體實施例方式
3組成每100ml藥液中包括呋塞米25mg，甜菊糖甙30mg。
制備方法將呋塞米加入蒸餾水中，邊攪拌邊逐漸加入氫氧化鈉溶液，使PH值為9.5，并繼續攪拌至呋塞米全部溶解；將甜菊糖甙溶于蒸餾水中；將所得兩溶液混合均勻；緩慢滴入鹽酸溶液，調節溶液的pH值約為9.0；在保持120℃，進行35分鐘的滅菌處理裝于300ml規格的玻璃瓶中。
具體實施例方式
4組成每100ml藥液中包括呋塞米30mg，甜菊糖甙50mg。
制備方法將呋塞米加入蒸餾水中，邊攪拌邊逐漸加入氫氧化鈉溶液，使PH值為10.5，并繼續攪拌至呋塞米全部溶解；將甜菊糖甙溶于蒸餾水中；將所得兩溶液混合均勻；緩慢滴入鹽酸溶液，調節溶液的pH值約為8.5；在保持110℃，進行30分鐘的滅菌處理裝于100ml規格的玻璃瓶中。
具體實施例方式
5呋塞米口服溶液，應用于輔助盆腔臟器疾病的超聲檢查，包括輔助膀胱、輸尿管、前列腺、子宮及附件等盆腔臟器的檢查。
權利要求
1.呋塞米口服溶液，其特征在于每100ml藥液中包括呋塞米10～30mg。
2.如權利要求1所述呋塞米口服溶液，其特征在于每100ml藥液中包括呋塞米10～30mg，轎味劑10～50mg。
3.如權利要求2所述呋塞米口服溶液，其特征在于每100ml藥液中包括呋塞米20mg，甜菊糖甙30mg。
4.如權利要求1或2或3所述呋塞米口服溶液，其特征在于，按如下步驟制備a將呋塞米加入蒸餾水中，邊攪拌邊逐漸加入氫氧化鈉溶液，使PH值為9.5～10.5并繼續攪拌至呋塞米全部溶解；b將轎味劑，溶于蒸餾水中；c將a、b所得溶液混合均勻；d緩慢滴入鹽酸溶液，調節溶液的pH值約為8.5～9.0；e罐裝、在保持100℃以上，進行30分鐘以上的滅菌處理。
5.一種權利要求1所述呋塞米口服溶液的應用，其特征在于，用于輔助盆腔臟器疾病的超聲檢查，包括輔助膀胱、輸尿管、前列腺、子宮及附件等盆腔臟器的檢查。
全文摘要
本發明呋塞米口服溶液及其在超聲檢查中的應用，其組成為每100ml藥液中包括呋塞米10～30mg，通過調節pH值等步驟將呋塞米加入蒸餾水中制成口服溶液。該溶液應用于超聲圖像檢查，使之快速利尿，充盈膀胱，獲得清晰的超聲圖像。
文檔編號A61K49/00GK101032466SQ20071001440
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月16日 優先權日2007年4月16日
發明者賈恩禮 申請人:賈恩禮