專利名稱：：1-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途，該類化合物可作為CCR5拮抗劑。
背景技術：
：趨化因子是一類引導淋巴細胞定向遷移的細胞因子，在炎癥反應、白細胞外滲、組織浸潤、腫瘤發生、胚胎發育中有重要的作用。趨化因子屬于分泌型信號分子大家族，分子量大約8至14kD。目前這一家族大約有45個成員，它們的共同特征是含有四個位置保守的半胱氨酸(Cys)。根據其靠近N端的兩個Cys間是否含有其它氨基酸，這一家族被分為四類C-C、C-X-C、C-XrC和C。其中，CC類(又稱p-趨化因子)和CXC類(又稱a-趨化因子)是最重要的兩類。體內趨化因子的功能是通過趨化因子受體介導的。趨化因子受體的目前標準的命名是根據其特異結合的趨化因子的特征(例如，若其配基是CC類趨化因子亞家族，則它就被命名為CCR)。趨化因子的受體屬于7次跨膜的G蛋白偶聯受體家族(GPCR),這類受體N端在細胞外，C端在細胞內，含有七個非常保守的由a螺旋構成的跨膜區域。它們在與激動劑結合時能偶聯到G蛋白上，從而使細胞外的信號得以傳遞到細胞內。在激動劑的作用下，趨化因子受體能引起一系列的胞內信號及改變細胞的行為，如抑制腺苷酸環化酶(AC),動員細胞內4丐釋放，激活一系列的蛋白激酶，引導細胞定向遷移(趨化)，影響細胞因子的釋放等。目前發現的趨化因子受體有19個，它們是CCRl-ll，CXCRl-6，XCR1,CX3CR1。趨化因子受體被認為是炎癥反應和自身免疫性疾病的重要介導者(Gerardetal.,A^we/mm朋o/ogy，2,108-15(2001))，因此，趨化因子受體的調節劑(包括激動劑和拮抗劑)能夠用于多種疾病，如炎癥或過敏性疾病，過敏反應、自身免疫性疾病、炎癥性腸道疾病、硬皮病、嗜酸細胞性肌炎、胂瘤發生和轉移等。作為趨化因子受體家族一成員的CCR5，其內源性激動劑有RANTES、MIP-la、MIP-1(3，它表達于外周血來源的樹突狀細胞，T淋巴細胞，單核細胞，巨噬細胞以及參與維持長期炎癥反應的免疫細胞和炎癥細胞。因此，調節CCR5的功能可能調節T細胞向炎癥反應損傷處的募集，從而為治療炎癥反應和自身免疫性疾病提供了一個新的靶點，例如，CCR5缺失使得小鼠免于DSS誘導的嚴重的炎癥及黏膜的損傷(Andresetal.，/owma/0//mmw20/ogy,164，6303-12(2000));在小鼠上，CCR5的小分子拮抗劑TAK-779抑制了膠原誘導的關節炎(Yangetal.，五wra/e""Jowr""http://附附wwo/ogy,32,2124-32(2002))。所以，CCR5的拮抗劑可用于下述疾病的治療哮喘和局部紊亂(如局部性皮炎，局部過敏)，風濕性關節炎，動脈硬化，牛皮癬，肉狀瘤癥和其它纖維化疾病，自身免疫性疾病(如多發性硬化癥，炎癥性腸炎)。此外，由于CD8+T細胞與慢性梗阻性肺病(COPD)有關(Cosioetal.，C/7eW,121,160S-165S，(2002))，因此，CCR5的拮抗劑還可能用于COPD的治療。除了在炎癥和免疫反應中的作用，趨化因子受體還可能是某些寄生蟲和病毒入侵細胞的重要受體。例如，Duffy受體是癡原蟲進入紅細胞的受體，缺少Duffy受體的人群不容易患上瘧疾。更為重要的是，有幾個趨化因子受體參與了HIV的入侵，被稱為HIV進入宿主的共受體。研究表明，Th細胞上的CD4分子對于HIV的侵入必不可少，但僅CD4不足以介導HIV與細胞的融合。進一步的研究發現，另外的被稱為HIV侵入共受體的分子是趨化因子受體中的CCR5,CXCR4,CCR2b，CCR3，CCR8及孤兒受體V28,STRL-33，GPR1,GPR15,APJ(Domesetal.，Wra/ogy,235,179-90,(1997))。在體內，CCR5與CXCR4是HIV進入的主要共受體，CCR3也可能參與了一部分HIV的進入。CCR5是巨噬細胞向性(M-向性)HIV-1的共受體而CXCR4是T細胞向性(T-向性)的fflV-l的共受體。因此，CCR5對HIV的傳播起重要作用，調節CCR5的物質能影響M向性HIV-1在人群中的傳播及把疾病控制在早期。在體外實驗中發現能與CCR5結合的趨化因子RANTES，MIP-la及MIP-1卩都能通過抑制M向性的HIV-1進入細胞從而抑制HIV感染。一些能與CCR5結合及拮抗CCR5功能的小分子化合物也在體外非常有效地抑制HIV侵入細胞。綜上所述，本領域迫切需要開發作為具有潛在藥物用途的CCR5拮抗劑的化合物。
發明內容本發明人對具有CCR5拮抗活性的化合物經過廣泛而深入的研究，設計和合成了式I化合物。測試結果表明這些化合物是強效的CCR5拮抗劑，可作為HIV病毒的進入抑制劑，并可發展為抗艾滋病藥物，在此基礎上完成了本發明。因此，本發明的目的是提供一類作為CCR5拮抗劑的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物。本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。本發明的又一目的是提供一種包含治療有效量的一種或多種式I化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本發明的還一目的是提供該類化合物作為CCR5拮抗劑，在制備治療由CCR5介導的疾病的藥物中的應用。在本發明的第一方面，提供了一種式I所示的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，CI)式中，R,和R3各自獨立地為氫或者未取代的或被1-3個取代基取代的下列基團C廣C6烷基、C廣C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-Q炔基、(33-<:8環烷基、C3-Q環烷基氧基、胺基、苯基、芐基、萘基、C5-C1G芳香性雜環基或C4-C7飽和雜環基，所述的雜環包括1-3個選自N、O和S中的雜原子，所述的取代基選自下列原子或基團C廣Q烷基、d-C6烷氧基C,-C6烷基、CVC8環烷基、卣素、巰基、羥基、CF3、CN、N02、NRgR7、NReCOR^NRCOOR7、NR6S02R7、COOR7、COR7、CONR^,S02R7、SC^NRgR^OR7*OCOR7;G為OCO、CO、NR7CO或S02;R2為未取代的或被1-3個取代基取代的下列基團苯基、千基、萘基或CrCu)芳香性雜環基，所述的雜環包括l-3個選自N、O和S中的雜原子，所述的取代基選自下列原子或基團Q-C6烷基、C,-C6烷氧基、(VC6烯基、C2-C6炔基、CVC7環烷基、C廣C6烷巰基、卣素、巰基、羥基、CF3、CN、N02、NReR7、NR6COR7、NI^COOR^NR^SO^COOR7、COR7、CONR^S02R7、or和ocor7，其中c廣C6烷基、C2-C6烯基、cvc6炔基、<:3-(:7環烷基、d-c6烷氧基或d-C6烷巰基可選擇性地被卣素、羥基、氨基、C3-C7環烷基、氰基或巰基取代；X為不存在、O或NH;R4為未取代的或被l-3個取代基取代的下列基團d-C6亞烷基、C廣C6烷氧基C廣C6亞烷基、C廣Q亞烷氧基、CrC6亞烯基或C2-C6亞炔基，所述的取代基選自下列原子或基團Q-C6烷基、d-Ce烷氧基、卣素、氨基、硝基、腈基、巰基和羥基；Rs為未取代的或被1-3個取代基取代的下列基團C3-Q環烷基、金剛烷基、苯基、苯酚基、千基、萘基、Cs-d。芳香性雜環基或CrC7飽和雜環基，所述的雜環包括1-3個選自N、O和S中的雜原子，所述的取代基選自下列原子或基團C廣C6烷基、C廣C6烷氧基、卣素、巰基、羥基、CF3、CN、N02、NReR7、NR6COR7、NReCOOR"賤802117、COOR7、COR7、CONRgR^S02R7、S02NR6R7、OR7和OCOR7，且^117可共同組成環胺；R6為氫、羥基或者C,-C6烷基；R7為氫或者未取代的或被1-3個取代基取代的下列基團CpQ烷基、C廣C6烷氧基d-C6烷基、d-Q烷氧基、CVC6烯基、C2-Cs炔基、C3-Q環垸基、苯基、千基、萘基、C5-Cu)芳香性雜環基或C4-C7飽和雜環基，所述的雜環包括1-3個選自N、O和S中的雜原子，所述的取代基選自下列原子或基團d-C6烷基、C廣C6烷氧基C-C6烷基、面素、氨基、硝基、巰基、羥基、CN和CFs。在本發明優選的實施方案中，本發明的化合物為如下式II所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(II)其中，R3為氫、d-C6烷基、CrC6烯基、C2-Q炔基或(23-(:7環烷基，其中C廣Q烷基可選擇性地被卣素、羥基、C廣C4烷氧基、CVC7環烷基、氰基、巰基、氨基、硝基或C,-C4烷巰基取代；X、R4、Rs的定義如上所述；Rs和R9獨立地為氫、卣素、羥基、氰基、巰基、硝基、C「C6烷基、C2-C6烯基、CVC6炔基、Q-C7環烷基、C廣C6烷氧基或C廣C6烷巰基，其中d-C6烷基、C2-Q烯基、CrC6炔基、CVC7環烷基、C,-C6烷氧基或CVC6烷巰基可選擇性地被卣素、羥基、氨基、<:3-<:7環烷基、氰基或巰基取代。對于式II所示的化合物，更優選的是R3為C廣C4烷基；X為不存在；Rt為d-C4亞烷基；R5為未取代的或被l-3個取代基取代的下列基團苯基、苯酚基、萘基、金剛烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、吡喃基或吲哚基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并三唑基，所述的取代基選自下列原子或基團C,-C4烷基、C廣Q烷氧基、鹵素、羥基、CF3、N02、NR6R7、NR6COR7、NR6COOR7、NR6S02R7、COOR7、COR7、CONR^S02R7、SC^NI^R"OR7*OCOR7，且NR6R7可共同組成環胺，其中Re為氫或C廣C6烷基，117為氬、C廣Q烷基或C廣Q烷氧基；Rs為氫、鹵素或d-C4烷基；Rg為氫或卣素。在本發明中，特別優選的化合物是表1所列的化合物。本發明的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物藥學上可接受的鹽，按照藥學上常規成鹽的方法，為本發明的化合物物與鹽酸、酒石酸、枸櫞酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸或曱磺酸形成的鹽。在本發明的第二方面，提供了本發明化合物的制備方法，該方法可用下列所示流程進行制備通用流程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中，R。R2、R3、R4和R5的定義如上所述；P為氨基的常用保護基，例如叔丁氧羰基(Boc)、千氧羰基(Cbz)、節基(Bn)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、CH3CO或CH3OCO等。步驟a):在堿存在下，112順2與l-渙-3-氯丙烷進行親核取代反應，得到W-取代3-氯丙胺化合物I;步驟b):7V-取代3-氯丙胺化合物I與醛或酮發生還原氨化反應、或與酸發生偶聯反應、或與卣代烴發生親核取代反應，得到W-三取代的3-氯丙胺化合物II;步驟c):在堿存在下，伯胺或仲胺化合物與iV-三取代的3-氯丙胺化合物II發生親核取代反應，得到4-AM呆護的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基化合物III;步驟d):化合物III根據氨基的保護基采取酸水解(對Boc、Ac或CH3OCO)或;威水解(對Fmoc)或氫解(對Cbz或Bn),脫氨基保護基得到化合物IV;步驟e):游離胺化合物IV與酸發生偶聯反應(酰氯法、活化酯法或混合酸酐法)生成l-(3-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺VI;或者，步驟f):在》威存在下，游離胺化合物IV與氯乙酰氯生成氯乙酰胺化合物V;步驟g):石咸、氯乙酰胺化合物V與含雜原子化合物發生親核取代反應，得到l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺VI。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>上述步驟c)中的伯胺或仲胺化合物，即中間體4-iV-取代-4-氨基哌咬化合物的制備方法如下。中間體4-iV-取代-4-氨基哌啶的制備流程oP，VIIVIIIIX其中，R3的定義如上所述；P,和P2為氨基的常用保護基，例如Boc、Cbz、Bn、Fmoc、CH3CO或CH3OCO等；l-AM果護4-哌啶酮經還原氨化反應得到l-AT-保護-哌啶VII,經4-氨基上保護基(得到化合物VIII),和化合物VIII經1-氨基脫保護基得到中間體4-iV-取代-4-氨基哌p定IX。在本發明的第三方面，提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種式I化合物或其藥學上可接受的鹽，并可進一步包含藥學上可接受的載體，還可以包含蛋白酶抑制劑和/或逆轉錄酶抑制劑。在本發明的第四方面，提供了一種本發明式I化合物或藥學上可接受的鹽的用途，其作為CCR5的拮抗劑，在制備治療由CCR5介導的疾病的藥物中的應用。具體而言，用于制備治療HIV感染、哮喘、風濕性關節炎、自身免疫性疾病和慢性梗阻性肺病(COPD)的藥物。具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步描述。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不限制本發明的范圍。制備實施例實施例1化合物1:l-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-苯基乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌啶-4-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>步驟l:l-節基-4-乙基氨基哌啶向l-千基-4-哌啶酮(5.67g,30mmol)的THF(50mL)溶液中加入乙胺鹽酸鹽(2.74g，33mmo1)和曱醇(10mL)，并將得到的混合物室溫攪拌IO分鐘。然后分批加入三乙酰氧基硼氬化鈉(8.90g,42mmo1),并將反應混合物室溫攪拌1.5小時。之后加入2M氫氧化鈉溶液(50mL)淬滅反應，并將得到的混合物用乙醚(30mL)萃取3次，合并萃取得到的有機相，用無水Na2S04干燥，然后旋轉蒸發除去溶劑得到黃色油狀的l-節基-4-乙基氨基哌啶(5.03g，收率77%)，不需要純化，可直接進行下一步反應。步驟2:N-(l-節基-4-哌咬基)->^-乙基-2-苯基乙酰胺攪拌下向l-節基-4-乙基氨基哌啶(4.59g,21mmol)在二氯曱烷的溶液中加入三乙胺(7.3mL)以保證完全溶解。混合物在冰浴下滴加苯乙酰氯(4.3mL)，之后反應混合物在此溫度下繼續攪拌2小時。蒸干溶劑，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋殘留物，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，并旋轉蒸發除去溶劑。定量得到的白色固體不需純化可直接進行下一步反應。步驟3:TV-(4-哌咬基)-iV-乙基-2-苯乙酰胺向AT-(l-千基-4-哌啶基)-iV-乙基-2-苯基乙酰胺(440mg,1.3mmol)在乙醇(10mL)的溶液中，加入甲酸銨(589mg,9.1mmo1)。再向混合物加入10%鈀碳(88mg)并充入氮氣。將形成的混合物回流攪拌12小時，然后冷卻并過濾。將濾液蒸發得到淺黃色濃稠的油，即為小標題化合物(225mg,收率70%)。'HNMR(CDC13，300MHz)7.33-7.23(m,5H),3.75-3.70(d,J=14.4Hz，2H)，3.32-3.24(m，2H),3.16-3.03(m,J=15.3Hz，12.3Hz，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.48-2.41(m，3H),1.71-1.53(m,3H),1.36-1.24(d,J=12.3Hz，1H),1.21-1.11(m，3H);EI-MS:m/z247[M+l]+，246[M]+，164，155,127,98，91,83，72。步驟4:N-(3-氯丙基)-3-氯苯胺在3-氯苯胺(1.05mL,10mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入1-溴-3-氯丙烷(5.08mL,5Ommo1)和碳酸鉀(4.14g)。混合物在回流攪拌15小時后再加入l-溴-3-氯丙烷(3.0mL)，之后持續回流攪拌72小時。然后蒸干溶劑，向殘留物中加水(20mL),并用乙酸乙酯(30mL)稀釋。分離有機相后，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的有機相用飽和食鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(石油醚/乙酸乙酯-25/l(v/v))，得到產物為淡黃色的油(1.66g,收率82%)。1HNMR(CDC13,300MHz)7.09-7.04(t,J=8.1Hz，1H),6.67-6.65(d,J=8,lHz，IH)，6.59(s,1H),6.49-6.46(dd,J=2.4Hz,5.7Hz,1H),3,84(br畫s，IH)，3.66-3.62(t，J=6.3Hz，2H)，3.33-3,29(t,J=6.6Hz,2H),2.13-2.01(m，2H)。步驟5:l-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-4-。泉。定甲酰*N-(3-氯丙基)-3-氯苯胺(144mg，0.71mmol)溶解于二氯曱烷(5mL),并在水冷卻下依次向該溶液中加入三乙胺(0.4mL，2.84mmol)和1-乙酰基-4-哌啶曱酰氯(400mg，2.11mmol)。在相同溫度下攪拌該混合物1小時。在冰浴下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL),并用乙酸乙酯(20mL)稀釋，分離有機相，硫酸鈉干燥，濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(二氯曱烷/乙酸乙酯=l/l(v/v))，得到產物為白色的固體(211mg，收率84%)。'HNMR(CDC13，300MHz)7.42-7.41(d，J=4.5,2H)，7.20(s，1H)，7.10-7.08(t,J-4.2Hz,3.6Hz,1H)，4.54-4.50(d，J=12.6Hz，1H),3.81-3.77(t，J=6.0Hz，7.8Hz,4H),3.56-3.52(t,J=6.6Hz,2H)，3.52-3.44(m,1H),2.89-2.80(m，1H)，2.39-2.32(t,J-10.2Hz，ll,lHz，2H)，2.12-1.97(m,4H),2.05(s,3H);EI-MS:m/z356[M]+，338，295，247,204,149，127,112，82，57;Mp:129-132。C。步驟6:1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-苯基乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌啶-4-曱酰胺(化合物1)l-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-4-哌咬甲酰胺(79mg，0.22mmol),N-(4-哌。定基)-N-乙基-2-苯基乙酰胺(60mg，0.24mmol)，碘化鉀(40mg,0.24mmol)和碳酸鉀(91mg，0.66mmol)的混合物溶于乙腈(5mL)中，溶液回流攪拌12小時。然后蒸干溶劑，用乙酸乙酯(15mL)稀釋，并分別用飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗，分離的有機相用硫酸鈉千燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(二氯曱烷/曱醇-30/l(v/v)至15/1(v/v)),得到產物為白色泡沫狀物(66mg,收率53%)。iHNMR(CDC13,300MHz)7.39-7.06(m,9H)，4.55-4.50(d,J-13.2Hz，1H),3.78-3.62(m，5H),3.58-3.46(m,1H)，3.31-3.23(m,2H),3.07(br-s,1H),2.87-2.79(t，J=11.4Hz，2H),2.47(br-s，1H)，2.36-2.21(m,3H),2.05(s，3H),1.77-1.54(m，10H),1.30-1.09(m，5H);EI-MS:m/z566[M]十,523,475，447,259，82,57;HREI計算值C32H43C1N403(M+):566.3024，測量值566.3012。實施例2化合物2:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-苯基乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-曱酰胺步驟l:l-節基哌啶基-4-乙基曱氨酸叔丁酯粗產物l-芐基-4-乙基氨基哌啶(參見實施例1步驟1)溶于1,4-二氧六環(80mL)和水(30mL),在攪拌的同時分別分批加入三乙胺(13.0mL，100mmol),和Boc20(10.9g，50mmol)，之后在室溫下持續攪拌6小時。然后蒸干溶劑，用乙醚(100mL)稀釋，并用食鹽水洗，分離的有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。得到的產物(14.15g,兩步收率89%)，不需進一步純化，可直接進行下一步反應。'HNMR(CDC13，300MHz)51.06-1.10(3H,t，J=6.9Hz),1.46(9H,s),1.61-1.77(4H,m)，1.98-2.06(2H，t，J-ll.lHz)，2.90-2.94(2H,br國d，J=11.7Hz)，3.12-3.15(2H，br國d,J=6.6Hz)，3.48(2H，s),3.95(1H，br誦s)，7.30(5H,m)。步驟2:N-(4-哌啶基)-N-乙基甲氨酸叔丁酯向N陽(l-千基-4-哌啶基)-N-乙基曱氨酸叔丁酯(14.15g,44.46mmol)在曱醇(120mL)的溶液中，加入曱酸銨(28.03g，440mmol)。再向混合物加入10%鈀碳(1.41g)并充入氮氣。將形成的混合物回流攪拌12小時，反應過程中不時減壓，放出產生的氣體。然后冷卻并過濾，將濾液蒸發得到無色濃稠的油，即小標題化合物(IOg，收率70%)。'HNMR(CDC13,300MHz)51.07-1.12(3H，t,J=6.9Hz),1.46(9H,s),1.50-1.70(5H，m),2.09(1H，s)，2.61-2.68(2H，t，J=11.7Hz),3.10-3,13(4H，br匪d，J=10.5Hz)。步驟3:N-(3-氯丙基)-3-氯-4-曱基苯胺在3-氯-4-曱基苯胺(14.16g，100mmol)的DMF(10mL)溶液中加入l-溴-3-氯丙烷(30.5mL,30Ommo1)，石典化鉀(1.66g,10mmol)和三乙胺(60mL)。該混合物在室溫下攪拌3天。然后蒸千溶劑，用乙醚(150mL)稀釋，并用食鹽水洗，分離的有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(石油醚/乙酸乙酯-25/l(v/v))，得到產物為淡棕色的油(18.64g，收率86%)。'HNMR(CDC13，300MHz)52.01-2.09(2H,m),2.45(3H，s),3.27-3,31(2H,t,J=6.6Hz)，3.62-3.66(2H，t,J=6.3Hz)，6.42-6.46(1H,dd，J=2.4Hz,5.7Hz),6.63-6.64(1H，d，J=2.4Hz),6,98-7,01(1H,d,J-8,lHz)。步驟4:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-氯丙基)-4-旅咬曱酰胺在攪拌下，N-(3-氯丙基)-3-氯-4-曱基苯胺(18,64g，85.9mmol)溶解于二氯甲烷(350mL)，并在水冷卻下向該溶液中加入三乙胺(47.9mL，343.6mmol)，然后在此溫度分批加入1-乙酰基-4-哌咬曱酰氯(48.72g,257.7mmol)。加料完畢在相同溫度下攪拌該混合物1小時，升到室溫繼續攪拌3小時。在冰冷卻下加入飽和石友酸氫鈉水溶液(lOOmL)，分離有4幾相，水相用乙酸乙酯(60mL)萃取3次。合并有機相，硫酸鈉干燥，濃縮。濃縮物經柱層析色語分離(二氯曱烷/乙酸乙酯^/l(v/v)),得到產物為淺棕色的油(26.37g，收率83%)。'HNMR(CDC13，300MHz)51,54-1.84(4H,m),2.00(3H，m)，2.05(3H，s),2.34-2.41(2H,m),2.43(3H，s),2.85(1H,br-s)，3.51-3.55(2H,t，J=6.3Hz),3.74-3.79(2H，t,J=7.2Hz),4.50-4.53(1H,m),6.96-6.99(1H，dd，J=1.8Hz，6.0Hz)7.18(1H,d,J=2.1Hz)，7.30-7.33(1H，d，J=8.1Hz)。步驟5:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-N-乙基曱氨酸叔丁酯-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-氯丙基)-4-哌啶曱酰胺(10.3g，27.8mmol)，N-(4-哌啶基)-N-乙基曱氨酸叔丁酯(6.3g，27.8mmol),碘化鉀(4.6g，27.8mmol)和三乙胺(7.75mL,55.6mmol)的混合物溶于乙腈(70mL)中，溶液回流攪拌13小時。然后蒸干溶劑，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并分別用飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗，分離的有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(二氯甲烷/曱醇=100/1至50/1(v/v)),得到產物為白色泡沫狀物(9.3g，收率60%)。'HNMR(CDC13，300MHz)S1.05-1.09(3H,t，J=6.9Hz),1.45(9H，s),1.45-1.80(12H，m)，1,91-1.99(2H，m)，2.04(3H,s)，2.26-2.39(4H，m),2.42(3H，s),2.80-3.12(4H，m)，3.62-3.67(2H,q,J-5.4Hz，3.0Hz),3.74-3.78(1H，br匿d，J=13.2Hz)，4.49-4.53(1H，br-d,J=13.5Hz),6.94-6鄰(1H,dd,J=2.4Hz,5.7Hz)，7.18(1H,d,J=2.1Hz)，7.28-7.30(1H,d，J-8.1Hz)。EI掘m/z562[M]+,416,378，364，335，241,227，154，98,82。步驟6:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-乙基胺-l-哌咬基)丙基)哌啶-4-甲酰胺在攪拌下，步驟5產物(9.4g,16.63mmol)溶解于四氬呋喃(40mL),并在室溫下向該溶液中滴加4N鹽酸(40mL)，然后在4(TC溫度下攪拌該混合物8.5小時。之后，蒸干溶液中的THF，水相用乙酸乙酯(60mL)萃取之后用2N氫氧化鈉溶液調整溶液的pH值至10。接著水相用二氯曱烷(30mL)萃取三次，合并的有機相(只包括二氯曱烷相)用疏酸鈉干燥，濃縮得到產物為白色固體(5.73g,收率74%)，不需要純化，可直接進行下一步反應。步驟7:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-苯乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺(化合物2)攪拌時，在步驟6產物(95mg，0.2mmol),苯乙酸(27mg，0.2mmol),和三乙胺(0.08mL，0.6mmol)的DMF(4mL)溶液中加入HBTU(152mg,0.4mmol)。此混合物在室溫下攪拌24小時。然后用乙酸乙酯(15mL)稀釋，并分別用水和食鹽水洗，分離的有機相用疏酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(二氯甲烷/甲醇-30/l(v/v)),得到產物為白色泡沫狀物(71mg,收率60%)。'HNMR(CDCb，300MHz)S1.08-U6(3H,m),1.45-1.79(11H,m),2.04(3H，s)，2.17-2.51(5H,m),2.41(3H，s)，2.79-2.87(2H，m)，3.07-3.11(1H,br畫d,J=10.5Hz)，3.17-3.26(2H，m),3.48-3.77(6H，m),4.48-4.53(1H，br-d,J=14.1Hz)，6.93-6.99(1H,m)，7.14-7.33(7H,m);EI-MS:m/z580[M]+,489,416，378,364，335,259，154,141,98,82;HREI計算值C33H45C1N403(M+):580.3180，測量值580.3185。以下實施例3-16的反應條件與實施例2的相似，最后一個步驟用苯乙酸的衍生物來代替苯乙酸。實施例3化合物3:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N誦(3-(4-(N畫乙基畫2國(3,4-二氯苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺采用3，4-二氯苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到白色泡沫狀物(82mg，收率71%)。'HNMR(CDCl3，300MHz)51.20-1.25(3H，t，J=6.9Hz),1.57-1.81(IIH，m)，2.04(3H,s),2.30-2.42(4H，m)，2.42(3H，s),2.63(1H，br國s),2.80-2.88(1H,t,J=11.7Hz)，2.97(1H，br-s)，3.13-3.20(1H,m),3,25-3.34(2H,m)，3.63-3.78(6H，m)，4.50-4.54(1H，br-d，J=12.9Hz)，6.96-7.12(2H，m)，7.19(1H,br-s)，7.28-7.39(3H,m);EI-MS:m/z648[M]+,489,416，378,364,335，327,236,160,112，98，82;HREI計算值C33H43C13N403(M+):648.2401，測量值648.2395。實施例4化合物4:1-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌梵-4-曱酰胺采用3，4,5-三曱氧基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到微黃色泡沫狀固體(72mg，收率49%)。JHNMR(CDCl3，300畫z)51.18-1.23(3H,t,J=6.9Hz)，1.11-1.25(2H，m)，1.62-1.84(8H，m)，2:04(3H,s),2.29-2.42(2H,m)，2.42(3H,s),2.49-3.03(5H，m),3.19-3.35(2H，m),3.44-3.51(2H，q,J=6.9Hz),3.63-3.79(6H,m)，3.81(3H，s)，3.83(6H，s)，4.48-4.53(1H,br-d，J=13.2Hz)，6.45-6.50(2H,d,J=15.3Hz)，6.97-7.05(1H，br畫s),7.18-7.22(1H，m)，7.30-7.34(1H,m);EI-MS:w/z670[M]+,489，416，378，349,335,236，208，181，141，112，98，82;HREI計算值C36H51C1N406(Nf):670.3497,測量值670.3501。實施例5化合物5:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(3,4-二曱氧基苯基)乙酰胺基)-l-哌"定基)丙基)哌咬-4-甲酰胺采用3，4-二甲氧基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到微黃色泡沫狀固體(82mg，收率65%)1HNMR(CDC13，300MHz)51.10-1.23(3H，m)，1.60-1.81(11H,m),2.04(3H，s),2.29-2.39(4H，m),2.39(3H，s),2.67(1H，br-s)，2.80-2.96(2H,m)，3.15-3.34(3H,m)，3.63-3.79(6H，m)，3.86(6H,s)，4.50-4.54(1H,br-d，J=12.6Hz),6.72-6.83(3H,m)，6.96-7.04(1H，m)，7.18-7.19(1H,m),7.29-7.34(1H，m);EI-MS:m/z640[M]+，489，416，364，335,319，236,151,141,112，98，82;HREI計算值C35H49C1N405(M+):640.3391,測量值640.3383。實施例6化合物6:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-甲酰胺采用4-三氟曱基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淡黃色泡沫狀固體(64mg，收率52%)。'HNMR(CDC13，300MHz)S1.20-1.25(4H,m),1.57-1.82(IOH，m)，2.04(3H,s)，2.33-2.42(4H,m)，2.42(3H,s),2.46-2.58(1H,m),2.68-2.88(1H,m),2.96-3.00(1H，br-s)，3.20-3.36(3H,m),3.59-3.79(6H,m),4.50-4.54(1H,d,J=12.9Hz)，6.97-7.05(1H,q，J=7.5Hz),7.19(1H,br-s),7.28-7.41(3H，m)，7.56-7.58(2H，d,J=8.1Hz);EI-MS:w/z648[M]+,550，489，416,364，327，284,236，167，112,98,82;HREI計算值C34H44C1F3N403(M+):648,3054，測量值648.3062。實施例7化合物7:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基笨基)-N-(3-(4-(N-乙基-2.(4隱羥基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-曱酰胺采用4-羥基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淡黃色泡沫狀固體(120mg，收率67%)。^HNMR(CDC13，300MHz)S1.08-1.25(4H，m),1.62-1.78(11H,m),2.05(3H,s)，2.36-2.42(4H,m),2.42(3H,s),2.56(1H，br-s)，2.80-2.93(2H,m),3.09-3.13(1H，m)，3.21-3.28(2H,m),3.59-3.79(6H,m)，4.49-4.54(1H，br-d,J=13.5Hz)，6.75-6.78(2H，m)，6.96-7.09(3H，m)，7.18-7.19(1H,m),7.26-7.33(1H，m);EI-MS:m/z596[M〗+,489,364，335，319,275,141,127,98,57;HREI計算值C33H45C1N404(M+):596.3129，測量值596.3144。實施例8化合物8:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺采用4-曱氧基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淡黃色泡沫狀物(59mg，收率42%)。'HNMR(CDC13,300MHz)S1.10-1.25(3H，m)，1.58-1.88(11H,m)，2.04(3H，s),2.20-2.42(5H，m),2.42(3H,s)，2.70-2.88(2H，m)，3.02-3.04(1H,m),3.22-3.32(2H,m),3.62-3.78(6H,m),3.78(3H,s)，4.50-4.55(1H,br-d,J=13.2Hz),6,83-6.86(2H，d，J=8.4Hz)，6.99-7.08(1H，m)，7.12-7.20(3H，m),7.27-7.36(1H，m);EI-MS:m/z610[M]+,489,416，364,335，319，289,236,141,121，112，98,82，57;HREI計算值C34H47C1N404(M+):610.3286，測量值610.3288。實施例9化合物9:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(3-。引哚基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌。定-4-甲酰胺采用3-吲咮基乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到微棕色泡沫狀物(45mg,收率43%)。'HNMR(CDC13,300腿z)51.18-1.25(3H,m)，1.29-1.34(1H，br誦d，J=12.3Hz),1.61-1.90(IOH，m)，2.04(3H,s)，2.22-2.41(5H，m),2.41(3H,s),2.79-2.88(2H,m)，2.95-2.99(1H,m)，3.23-3.35(2H,m),3.56-3.84(6ti，m),4.49-4.54(1H，br-d,J=13.5Hz)，6.93-7.02(1H，ddd，J=2,lHz,7.8Hz，9.6Hz),7.10-7.21(4H，m)，7.26-7.38(2H,m)，7.54-7.64(1H,dd,J=7.2Hz,17.4Hz),8.21-8.41(1H，br-d);EI曙MS:m/z619[M]+,489，463,364，335,298，202,141，130，112,98,57;HREI計算值C35H46C1N503619.3289,測量值619.3287。實施例10化合物10:l-乙酰基-N-(3-氯4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-甲酰胺采用4-氟苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到微黃色泡沫狀物(83mg，收率68%)。'HNMR(CDC13，300MHz)51.14-1.26(4H，m)，1.57-1.82(10H,m),2,04(3H，s)，2.29-2.42(5H，m),2.42(3H，s)，2.79-2.97(2H,m)，3.11-3.18(1H，br-s),3.22-3.31(2H，m)，3.58-3.78(6H，m)，4.49-4.54(1H，m)，6.97-7.02(3H，t，J=8.4Hz),7.18-7.24(3H，m)，7.28-7.33(1H,m);EI-MS:炕/z598[M]+，489,416，364,335，291,277,98，82,57;HREI計算值C33H44C1FN403(M+):598.3086，測量值598.3077。實施例11化合物11:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-氯苯基)乙酰胺基)-l-派咬基)丙基)哌啶-4-曱酰胺采用4-氯苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淡黃色泡沫狀物(77mg，收率62%)'HNMR(CDC13,300MHz)51.18-1.25(3H，m),1.42(1H,m)，1.57-l,84(IOH，m)，2,04(3H，s)，2.29-2.47(4H，m)，2.42(3H，s)，2.62-2.69(1H,br-s),2.79-2.88(1H,m),2.94-2.99(1H，br-s),3.15-3.33(3H,m),3.58-3.79(6H,m),4.48-4.54(1H，m)，6.96-7.04(1H,ddd，J=1.8Hz,8.4Hz,6.3Hz),7.14-7.21(3H，m),7.26-7.33(3H,m);EI-MS:m/z614[M]+，489,416，364,335,293，112，98,82,57;HREI計算值C33H44Cl2N403(M^:614.27卯，測量值614.2773。實施例12化合物12:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-硝基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-曱酰胺采用4-硝基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到紅棕色泡沫狀物(143mg，收率59%)。1HNMR(CDC13，300MHz)S1.11-1.28(4H，m),1.53-1.87(10H,m),2.04(3H，s),2.13-2.45(3H,m),2.41(3H，s),2.58-2.87(4H,m)，3.23-3.38(3H,m)，3.62-3.86(6H,m)，4.49-4.53(IH，br-d,J=13.2Hz)，7.01-7.04(1H,m)，7.19-7.20(1H，d，J=1.8Hz)，7.31-7.34(1H,d，J=8,lHz),7.40-7.50(2H,m)，8.16-8.19(2H，dJ=8.7Hz);EI-MS:w/z625[M]+,489,416,364，335,304，236,141，137，112,98，82;HREI計算值C33H44C1N505(M+):625.3031,測量值625.3036。實施例13化合物13:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(1^-乙基-2-(1-萘基)乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌咬-4-甲酰胺采用l-萘基乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淡黃色泡沫狀物(82mg，收率65%)。iHNMR(CDC13,400MHz)51.04-1.24(4H,m)，1.44-1.93(固，m)，1.97(3H，s)，1.98-2.12(2H，m)，2.23-2.34(3H,m)，2.34(3H,s)，2.66-2.92(3H,m),3.21-3.27(2H，m)，3,39-3.81(4H,m)，4.05-4.08(2H，d,J=13.6Hz)，4.41-4.45(1H:d,J=17.6Hz)，6.83-6.91(1H，m),7.07-7.10(IH，m)，7.19-7.23(2H,m)，7.28-7.49(3H，m)，7.60-7.99(3H,m);EI-MS:m/z631[M+l]+，489，416,335,309,141,85，57;HREI計算值C37H48C1N403(M+1+):631.3415，測量值631.3400。實施例14化合物14:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-硝基小萘基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺采用4-硝基-l-萘基乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淺棕色泡沫狀物(72mg，收率53%)。'HNMR(CDC13，300MHz)51.12-1.33(3H，m)，1.60-1.卯(11H,m),2.04(3H,s)，2.09-2.34(5H,m)，2.42(3H,s),2.78-2.88(2H,m),3.02-3.09(1H,m),3.27-3.51(3H，m)，3.55-3.78(3H,m),4.11-4.20(2H,m),4.49-4.54(1H，m)，6.92-7.03(1H，m)，7.17-7.19(1H，m),7.28-7.31(1H，m)，7.38-7.78(3H,m),7.85-7.96(1H，m)，8.03-8.59(2H，m);EI-MS:w/z675[M]+，645，630,489,462，416,364，335,309,141,112,98,82;HREI計算值C37H46C1N505(M+):675.3187,測量值675.3188。實施例15化合物15:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(2-萘基)乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌"定-4-甲酰胺采用2-萘基乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淡黃色泡沫狀物(77mg,收率61%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S1.11-1,33(4H，m),1.59-1.77(IOH，m),2.03(3H，s),2.19-2.41(4H，m),2.41(3H,s)，2.78-2,86(3H，m)，3.00-3.03(1H,m)，3.25-3.36(2H，m),3.56-3.68(3H,m),3.72-3.77(1H，d,J=13.5Hz),4.10-4.15(2H，d,J=15.6Hz)，4.48-4.53(1H，d，J=13.2Hz),6.92-7.01(1H,m)，7.14-7.18(1H,m)，7.26-7.56(5H,m),7.75-8.05(3H，m);EI-MS:m/z630[M]+,489,416，335，309,268,141,98,85,71,57;HREI計算值C37H47C1N403(M+):630.3337，測量值630.3339。實施例16化合物16:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2.(1-金剛烷基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺采用l-金剛烷基乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到白色泡沫狀物(96mg，收率78%)。'HNMR(CDC13,300顧z)S1,08-1.16(1H,m),1.61-1.83(24H，m)，1.90-2.05(5H，m)，2.05(3H，s)，2.05-2.11(3H,m)，2.32-2.42(4H，m),2.42(3H,s)，2.80-2.96(3H，m),3.24-3.30(2H，q，J=6.6Hz)，3.60-3.79(3H，m)，4.49-4.54(1H,d,J=13.8Hz)，6.96-6.98(1H，d,J=8.1Hz)，7.18(1H,s),7.28-7.31(IH，d,J=8.4Hz);EI-MS:Wz638[M]+，540，416，335，331，317，221，141,135，98，82;HREI計算值C37H55C1N403(M+):638.3963，測量值638.3956。實施例17化合物17:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-(2-氧代乙氧基)苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌^-4-曱酰胺攪拌時，在化合物7(120mg，0.2mmol)和三乙胺(0.08mL，0.6mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加醋酸酐(0.03mL,0.3mmol)。此混合物在室溫下攪拌過夜。然后用乙酸乙酯(20mL)稀釋，并分別用水和食鹽水洗，分離的有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色鐠分離(二氯曱烷/曱醇=30/1至25/l(v/v))，得到產物為白色泡沫狀物(53mg，收率41%)。'HNMR(CDC13，300MHz)S1.10-1.25(4H，m),1.56-1.93(IOH，m),2.04(3H，s)，2.26-2.41(3H，m)，2.28(3H,s)，2.41(3H,s)，2.79-2.95(4H，m)，3.20-3.35(3H,m)，3.62-3.79(6H，m),4.48-4.52(1H，d，J=12.9Hz),6.99-7.02(2H,d，J=8.1Hz)，7.08-7.10(1H，m)，7.18-7.26(3H，m),7.34-7.36(1H,m);EI隱MS:m/z638[M]+,489，416,364,335,317，179，141，112，108,82，57;HREI計算值C35H47C1N405(1VO:638.3235,測量值638.3249。實施例18化合物18:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基笨基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4誦乙酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌咬-4-曱酰胺步驟l:4-乙酰基苯乙酸乙酯苯乙酸乙酯(3.35g，20mmo1)溶于干燥的二硫化碳(15mL),所得溶液用水浴冷卻，在攪拌時慢慢加入無水的三氯化鋁(6.67g，50mmo1)。之后保持在0。C攪拌的同時加入乙酰氯(1.85mL，26mmo1)，混合物回流反應12小時后用碎冰淬滅。混合物用乙醚(50mL)稀釋，再分別用飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗，分離的有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。殘留物放進冰箱冷凍，然后過濾得到的固體即為產物。4-乙酰基苯乙酸乙酯用石油醚重結晶得到白色針狀晶體(500mg,收率12%)。iHNMR(CDC13，300MHz)51.22-1.27(3H，dt，J=7.2Hz，1.2Hz),2.59(3H，s),3.67(2H,s)，4.12-4.19(2H，q,J=7.2Hz，6.9Hz)，7.37-7,39(2H,d，J=8.1Hz)，7.90-7.93(2H，d，J=8.1Hz);Mp:62-64°C。步驟2:4-乙酰基苯乙酸4-乙酰基苯乙酸乙酯(234mg，U3mmol)溶于50%的硫酸溶液(10mL)中室溫下攪拌過夜。然后過濾得到的固體，并用少量冰水洗，烘干得到白色粉狀固體(198mg,收率98%)。Mp:106-109°C步驟3:l-乙酰基-N-(3畫氯-4-甲基苯基)畫N-(3-(4-(N-乙基畫2-(4-乙酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺(化合物18)用4-乙酰基苯乙酸代替實施例2步驟7的苯乙酸，該步驟反應過程與實施例2步驟7相同，得到白色泡沫狀物(60mg，收率48%)。'HNMR(CDC13,300MHz)51.10-U4(1H，m)，1.18-1.25(5H,m)，1.57-1.85(10H,m),2.04(3H，s),2,30-2.42(3H,m)，2.42(3H,s),2.59(3H，s)，2.79-2.92(2H，m),3.09-3.17(1H,br-s),3.24-3.33(2H，m)，3.46-3.78(6H,m),4.49-4.54(1H,d,J=12.9Hz)，6.94-7.06(1H,m)，7.17-7.19(1H，m),7.28-7,37(3H:m),7.89-7.92(2H,d，J=8.1Hz);EI-MS:m/z622[M]+,489，416,364,335,301,236，141，98，82;HREI計算值C33H47C1N404(W):622.3286，測量值622.3289。實施例19化合物19:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基J-(4-氨基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-甲酰胺化合物12(1.52g，2.5mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入二氯亞錫(2.37g，12.5mmol)。該混合物在氮氣保護下回流攪拌3小時后用IN燒堿溶液稀釋，用乙酸乙酯(25mL)萃取，并過濾掉不溶物。分離有機相，并用乙酸乙酯(25mL)再次萃取水相。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色語分離(二氯曱烷/曱醇=30/1至25/l(v/v)),得到產物為微棕色泡沫狀物(926mg，收率64%)。'HNMR(CDC13，300MHz)S1.07-1.32(4H，m)，1.56-1.79(IOH，m)，2.04(3H,s)，2.23-2.42(5H,m)，2.42(3H，s)，2.80-3.01(5H,m)，3.21-3.28(2H，q，J=6.9Hz)，3.51-3.78(6H，m)，4.48-4.53(1H，d,J=13.5Hz)，6.60-6.65(2H，m),6.93-7.03(3H,m)，7.17-7.18(1H,t，J=2.1Hz)，7.25-7.30(1H，d，J=8.4Hz);EI-MS:m/z595[M]+，463,416,364,335,274,141，85，71,57;HREI計算值C33H46C1N503(]VT):595.3289,測量值595.3285。實施例20化合物20:l-乙酰基-N隱(3-氯-4-曱基苯基)-N國(3-(4-(N國乙基-2畫(4-曱烷磺酰氨基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺在化合物19(93mg，0.156mmol)的二氯曱烷(4mL)溶液中加入三乙胺(0.043mL，0.312mmo1)。混合物冷卻到0。C后滴加甲磺酰氯(0.014mL，0.187mmo1)，升到室溫繼續攪拌l小時。反應物用二氯曱烷(10mL)稀釋，食鹽水洗，有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色i普分離(二氯曱烷/曱醇=25/1至15/1(v/v))，得到產物為淡黃色泡沫狀物(79mg,收率75%)。'HNMR(CDC13,300固z)S1.10-1.43(4H,m),1.57-1.88(11H,m),2.04(3H,s)，2.30-2.42(3H，m),2.42(3H,s),2.79-2.89(1H,m),3.06-3.13(1H，m),3.24-3.39(2H，m)，3.39(6H，s)，3.61-3.80(5H,m),4.48-4.54(1H，m),6.96-7.08(1H,br誦d)，7.17-7.23(1H，m)，7.26(1H,s),7.29-7.39(5H,m);EI畫MS:m/z673[M]+，489，416，352，335，184，154,106，82;HREI計算值C34H48C1N505S(Nf):673.3065,測量值673.3087。實施例21化合物21:1-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺在化合物19(106mg,0.178mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三乙胺(0.05mL,0.356mmol)。混合物冷卻到0。C后滴加乙酰氯(0.014mL，0.195mmol),升到室溫繼續攪拌0.5小時。反應物用二氯曱烷(15mL)稀釋，食鹽水洗，有機相用硫酸鈉千燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(二氯曱烷/曱醇=20/1至15/1(v/v))，得到產物為微黃泡沫狀物(89mg,收率78%)。'HNMR(CDC13,300畫z)51.08-1.36(5H,m)，1.57-1.84(11H,m),2.04(3H，s)，2.15(3H,s),2.24-2.42(4H，m)，2.42(3H,s)，2.79-2.98(3H，m),3.23-3.29(2H,m)，3.52-3.79(5H,m)，4.49-4.54(1H，m),6.94-7.00(1H，m)，7.15-7.18(3H,d，J=7.8Hz)，7.26-7.31(1H，m),7.41-7.46(2H,m),7.58-7.67(1H,m);EI-MS:m/z637[M]+,489,416,335,316，154,149,141,106，82;HREI計算值C35H48C1N504(MO:637.3395，測量值637.3401。實施例22化合物22:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-曱氧基甲酰氨基苯基)乙酰胺基)-1-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺在化合物19(88mg，0.147mmol)的二氯曱烷(4mL)溶液中加入三乙胺(0.04mL)。混合物冷卻到0。C后滴加氯曱酸曱酯(0.17mL,0.22mmol),升到室溫繼續攪拌過夜。反應物用二氯甲烷(10mL)稀釋，食鹽水洗，有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(二氯甲烷/甲醇=25/1至10/1(v/v))，得到產物為微黃泡沫狀物(66mg,收率68%)。'HNMR(CDC13，300MHz)51.08-1.342(4H,m)，1,60-1.81(15H，m)，2.04(3H,s)，2.24-2.41(3H,m)，2.41(3H,s)，2.80-2.88(2H,m),3.22-3.29(2H，q,J=6.9Hz),3.59-3.67(6H,m)，3.76(3H,s),4.52-4.53(1H，m),6.63-6.67(1H,m),6,93-7.01(1H，m)，7.16-7.19(1H,d,J=7.5Hz),7,27-7.33(3H，m);EI-MS:w/z621[M-32]+,489，463，416，364,335，300,274,141，112，98，82。實施例23化合物23:1-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-(1-吡咯烷基)磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)派咬-4-甲酰胺步驟l:4-氯磺酰基苯乙酸乙酯在40。C時，向攪拌的苯乙酸乙酯(8.2g,50mmo1)中滴加氯磺酸(16.6mL，250mmo1)。滴加完畢，混合物在室溫繼續攪拌0.5小時。之后反應物倒在碎水上，并用二氯曱烷(50mL)萃取3次，合并的有機相用食鹽水洗，硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(石油醚/乙酸乙酯=6/l(v/v))，得到黃色的油(7.4g,收率56%)。步驟2:4-(l-吡咯烷基)磺酰基苯乙酸乙酯4-氯磺酰基苯乙酸乙酯(524mg,2mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液冷卻到0。C后滴加吡咯烷(0.2mL,2.4mmo1)和三乙胺(0.84mL)。混合物升到室溫繼續攪拌l小時。反應物用二氯曱烷(20mL)稀釋，食鹽水洗，有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(石油醚/乙酸乙酯=3/l(v/v))，得到產物為黃色的油(378mg,收率63%)。步驟3:4-(l-吡咯烷基)磺酰基苯乙酸4-(l-吡咯烷基)磺酰基苯乙酸乙酯(352mg，1.18mmo1)溶于2N的氬氧化鈉溶液(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，室溫下攪拌1.5小時。蒸干曱醇，用少量水稀釋，乙酸乙酯(10mL)萃取后的水相用1N鹽酸調整pH值至2，再用二氯曱烷(10mL)萃取3次。合并的有機相(只包括二氯甲烷相)用食鹽水洗，硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮產生的固體經重結晶(石油醚/二氯曱烷混合溶劑)得到白色針狀晶體(200mg,收率98%)。!HNMR(CDC13,300MHz)51.74-1.79(4H，p,J=3.3Hz)，3.22-3.26(4H，t，J=6.6Hz),7.43-7.46(2H，d，J=7.8Hz),7.78-7.81(2H,d,J=8.1Hz);Mp:123-124°C。步驟4:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)國N-(3-(4-(N-乙基-2-U-(l-吡咯烷基)磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)咪咬-4-曱酰胺(化合物23)采用4-(l-吡咯烷基)磺酰基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淡黃色泡沫狀物(50mg,收率35%)。'HNMR(CDC13，300顧z)51.12-1.25(4H，m)，1.63-1.76(10H,m),1.76-2.04(3H,m),2.04(3H，s)，2.15-2.25(2H，m),2.34-2.55(4H,m)，2.42(3H，s),2.76-2.88(3H，m),3.24(4H,br-s)，3.33-3.35(3H，d,J=6.0Hz)，3.67-3.79(5H,m),4.49-4.53(1H，d，J=12.9Hz),6.98-7.09(1H,m)，7.19(1H，br-s)，7.27-7,30(1H，m)，7.38-7.41(2H，d,J=8.4Hz),7.76-7.79(2H，d,J=7.8Hz);EI-MS:m/z713[M]+,578，392,335，225,154,112，70;HREI計算值C37H52C1N505S(1VT):713.3378，測量值713.3355。實施例24化合物24:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-N,N-二曱胺磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-派咬基)丙基)哌咬-4-曱酰胺步驟l:4-N，N-二曱胺磺酰基苯乙酸步驟2中采用二曱胺代替吡咯啉，反應過程與實施例23步驟1、2、3相同，得到白色針狀晶體(450mg，收率53%)。'HNMR(CDC13,300MHz)52.71(6H,s),3.74(2H,s),7.45-7.48(2H,d，J-8.1Hz),7.73-7.76(2H，d，J=8.4Hz);Mp:120-121。C。步驟2:1-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-N，N-二曱胺磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-甲酰胺(化合物24)采用4-N,N-二曱胺磺酰基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淡黃色泡沫狀物(77mg,收率49%)。■HNMR(CDC13，300MHz)51.18-1.28(4H，m),1.61-1.89(10H,m)，2.04(3H，s)，2.20-2.42(4H，m)，2.42(3H，s)，2.45-2.50(1H,m)，2.69(3H，s),2.70(3H，s)，2.80-2.91(2H，m),3.05-3.08(1H,br國s)，3.29-3.33(2H，m),3.50-3.68(3H，m)，3.74-3.80(3H，m)，4.48-4.54(1H，m)，6.95-7.01(1H,m),7.17-7.19(1H，m),7.29-7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.40-7.45(2H，m)，7.71-7.73(2H，d,J=7.8Hz);EI-MS:m/z687[M]+,644，489，419，366，335,199，154，112，98，82,57;HREI計算值C35H5()C1N505S(Nf):687.3221,測量值687.3204。實施例25化合物25:1-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-(1-哌啶基)磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺步驟l:4-(l-哌。定基)磺酰基苯乙酸步驟2中采用哌啶代替吡咯啉，反應過程與實施例23步驟1、2、3相同，得到白色片狀晶體(323mg,收率34%)。'HNMR(CDC13，300MHz)S1.40-1.45(2H，m),1.60-1.67(4H,m)，2.97-3.00(4H，t,J=5.7Hz，5.1Hz),3.73(2H,s),7.43-7.46(2H,d,J=7.8Hz),7.70-7.73(2H,d,J=7.8Hz);Mp:114-115。C。步驟2:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-(1-哌啶基)磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺(化合物25)采用4-(l-哌啶基)磺酰基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到黃色泡沫狀物(35mg,收率24%)。!HNMR(CDC13，300MHz)5U3-1.25(5H，m),1.63-1.70(IIH，m),1.75-1.92(5H，m),2.05(3H,s),2.19-2.42(4H,m)，2.42(3H,s),2.75-2.89(3H，m)，2.97-3.01(4H，m)，3.27-3.38(3H，m)，3,64-3.85(5H，m),4.50-4.55(1H，m)，7,03-7.07(1H,m),7.21(1H，s),7.33-7.35(1H，m),7.39-7.41(2H,d,J=7.8Hz),7.68-7.71(2H,d,J=7.8Hz);EI畫MS:m/z727[M]+，684，406,364,335，239,154,112,98,84;HREI計算值C38H54C1N505S(M+):727.3534，測量值727.3560。實施例26化合物26:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基J-(4-嗎啉基磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺步驟l:4-(l-嗎啉基)磺酰基苯乙酸步驟2中采用嗎啉代替吡咯烷，反應過程與實施例23步驟1、2、3相同，得到白色針狀晶體(207mg，70%)。1HNMR(CDC13,300MHz)S2.98-3.02(4H，t，J=4.8Hz),3.73-3.76(4H,t),3.74(2H，s)，7.47-7.49(2H，d,J=8,4Hz)，7.71-7.73(2H，d，J=8.1Hz);Mp:71-73。C。步驟2:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2.(4-嗎啉基磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌咬-4-甲酰胺(化合物26)采用4-(l-嗎啉基)磺酰基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到微黃色泡沫狀物(56mg,收率42%)。1HNMR(CDC13,300MHz)51.20-1.26(3H，m)，1.38-1.45(1H,m),1.61-1.83(11H,m)，2.04(3H,s),2.25-2.42(4H，m)，2.42(3H,s),2.80-2.88(2H，m),2.96-3.01(5H,m)，3.26-3.33(2H，m)，3.61-3.80(IOH，m),4.49-4.54(1H,br-d，J=13.2Hz),6.93-7.01(1H，m),7.17-7.20(1H，m),7.26-7.31(1H，m),7.42-7.45(2H，d，J=8.1Hz)，7.68-7.71(2H,d,J=8.1Hz);EI-MS:m/z729[M]+,489，408，364，335，319，236,141，112，98,82,57;HREI計算值C37H52C1N506S(M+):729.3327,測量值729.3351。實施例27化合物27:l-乙酰基-N陽(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基國2-(4-正丙胺磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-甲酰胺步驟l:4-正丙胺磺酰基苯乙酸在實施例23步驟2中采用正丙胺代替吡咯烷，反應過程與實施例23步驟l、2、3相同,得到白色粒狀晶體(190mg,收率24%)。'HNMR(CDC13,300MHz)50.84-0.89(3H,t,J=7.5Hz),1.43-1.55(2H,hex,J=7.2Hz),2.88-2.94(2H,q，J=6.6Hz)，3.73(2H，s),4,79-4.83(1H，t，J=6.0Hz),7.42-7.44(2H，d，J=7.8Hz)，7.81-7.84(2H，d，J=7,8Hz);Mp:99-100°C。步驟2:l-乙酰基-N隱(3-氯國4-曱基苯基)-N-(3誦(4-(N-乙基-2-(4畫正丙胺磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌啶-4-曱酰胺(化合物27)采用4-正丙胺磺酰基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淡黃色泡沫狀物(65mg,收率46%)。1HNMR(CDC13，300MHz)50,83-0.89(4H，m)，1.10-1.25(4H,m),1.43-1.52(3H,m),1.57-1.84(8H,m)，1.88-2.00(2H,m)，2.04(3H，s)，2.28-2.45(3H，m)，2.41(3H，s),2.50-2.63(1H,m)，2.85-2.92(3H,m),2.98-3.12(2H，m),3.25-3.34(2H,m)，3.60-3.81(5H，m)，4.49-4.53(1H,m),4.83(1H，br畫s)，6.97-7.02(1H，m)，7.19(1H,br-s)，7.30-7.44(3H，m)，7.78-7.80(2H,d，J=8.1Hz);EI國MS:w/z701[M]+，489，462，419，380,364,335，319,255，226,213，154，112,98，82;HREI計算值C36H52C1N505S(M+):701.3378，測量值701.3373。實施例28化合物28:1-乙酰基-N國(3-氯-4-曱基苯基)-N國(3陽(4-(N-乙基-2-(4-叔丁胺磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-甲酰胺步驟l:4-叔丁胺磺酰基苯乙酸在實施例23步驟2中采用叔丁胺代替吡咯烷，反應過程與實施例23步驟l、2、3相同，得到白色晶體(180mg,收率21%)。'HNMR(CDC13，300MHz)S1.21(9H,s),3.72(2H,s),5.04(1H,s),7.39-7.42(2H，d，J=8.4Hz)，7.84-7.86(2H,d，J=8.4Hz);Mp:133-135。C。步驟2:1-乙酰基畫N陽(3-氯-4-曱基苯基)-N畫(3-(4-(N-乙基-2.(4-叔丁胺磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺(化合物28)采用4-叔丁胺磺酰基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到微黃色泡沫狀物(87mg,收率56%)。'HNMR(CDC13，300MHz)51.10-1.21(2H,m),1.21(9H，s),1.35-1.42(1H,m)，1.65-1.82(12H，m)，2.04(3H，s)，2.22-2.42(5H，m),2.42(3H，s),2.80-2.95(3H，m)，3.27-3.29(2H，m)，3.44-3.51(1H，q,J=6.6Hz),3.63-3.65(2H,m)，3.75-3.78(3H,d,J=9.6Hz),4.40-4.54(1H,m),6,96-6.98(1H,m),7.18(1H,s),7.28-7.31(1H，d，J=7.8Hz)，7,35-7.38(2H，d,J=7.8Hz),7.82-7.84(2H，m);EI-MS:w/z715[M]+,462,419，394,364,335,283,238,181，141,112,98，82;HREI計算值C37H54C1N505S(M+):715.3534，測量值715,3520。實施例29化合物29:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(1^-乙基-2-(4-曱烷磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌p定基)丙基)哌咬-4-甲酰胺步驟l:4-巰基苯乙酸乙酯向攪拌的4-氯磺酰基苯乙酸乙酯(2.62g，10mmol)和鋅粉(3.27g，50mmol)的乙醇(5mL)溶液中滴加濃鹽酸(2mL)。滴加完畢，混合物回流攪拌3小時。之后反應物倒在碎冰上，并用二氯曱烷(10mL)萃取3次，合并的有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1(v/v))，得到無色的油(1.38g,收率70%)。步驟2:4-曱巰基苯乙酸乙酯向攪拌的4-巰基苯乙酸乙酯(1.05g,5.34mmol)和碳酸鉀(1.48g，10.68mmol)的DMF(15mL)溶液中滴加缺甲烷(0.5mL，8.01mmol)。滴加完畢，混合物在室溫繼續攪拌15小時。之后反應物用乙酸乙酯(30mL)稀釋,并用水洗，食鹽水洗，硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色鐠分離(石油醚/乙酸乙酯=10/1(v/v))，得到無色的油(725mg，收率64%)。步驟3:4-曱烷磺酰基苯乙酸乙酯向冰冷卻的4-甲巰基苯乙酸乙酯(725mg,3.45mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液中加入m-CPBA(間-氯過氧苯甲酸)(1540mg,7.59mmo1)。混合物在室溫攪拌3小時之后用二氯曱烷(20mL)稀釋，用10%的亞硫酸鈉溶液洗，再用飽和的碳酸氫鈉溶液洗，硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(石油醚/乙酸乙酯=4/1(v/v))，得到的殘留物再重結晶(石油醚/乙酸乙酯)生成白色晶體(224mg,收率26%)。'HNMR(CDC13，300MHz)51.24-1.29(3H,t,J=7.2Hz)，3.05(3H,s)，3.71(2H,s)，4.14-4.21(2H,q,J=7.2Hz)，7.48-7.51(2H，d，J=8.1Hz)，7.89-7.92(2H,d，J-8.1Hz)。步驟4:4-曱烷磺酰基苯乙酸采用4-曱烷磺酰基苯乙酸乙酯代替4-(l-吡咯啉基)磺酰基苯乙酸乙酯，反應過程與實施例23步驟3相同，得到白色晶體(198mg，100%)。'HNMR(CDC13,300MHz)S3.05(3H，s)，3.77(2H,s)，7.49-7.51(2H,d，J-8.1Hz),7.90-7.93(2H，d,J=8.4Hz)。步驟5:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N國乙基-2-(4-曱烷磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺(化合物29)采用4-曱烷磺酰基苯乙酸代替苯乙酸，反應過程與實施例2步驟7相同，得到淡黃色泡沫狀物(54mg，收率36%)。'HNMR(CDC13，300MHz)51.10-1.25(3H,m),1.44-1.50(1H，m)，1.56-1.88(10H,m),2.01-2.09(1H，m)，2.04(3H，s),2.31-2.40(4H，m)，2.42(3H，s)，2.79-2.99(3H,m),3.04(3H,s)，3.27-3.35(2H,m),3.44-3.52(1H，m)，3.65-3.68(2H，m)，3.71-3.82(3H，m)，4.47-4.53(1H，m)，6.94-6.98(1H,m)，7.18(1H，s),7.29-7.31(1H，d，J=5.4Hz)，7.44-7.47(2H,d，J=8.1Hz)，7.87-7,90(2H，d,J=8.1Hz);EI-MS:m/z658[M]+，489,462,419，364,337,335，196,170，141，112,98,82;HREI計算值C34H47C1N405S(M+):658.2956,測量值658.2960。實施例30化合物30:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-嗎啉乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-甲酰胺步驟1:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-氯乙酰胺基)-卜哌啶基)丙基)哌咬-4-曱酰胺實施例2步驟6的產物(987mg,2.13mmol)溶于二氯曱烷(15mL)溶液，加入三乙胺(0.9mL，6.4mmol),冷卻至0。C，再逐滴加入氯乙酰氯(0.25mL,3.2mmol)。混合物緩慢升到室溫后繼續攪拌2小時。二氯曱烷(20mL)稀釋，并分別用水和食鹽水洗，分離的有機相用^5克酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色語分離(二氯曱烷/曱醇=30/1至15/1(v/v))，得到產物為淡黃色泡沫狀物(l.Olg，收率88%)。'HNMR(CDC13，300MHz)SU0-1.24(3H，m)，1.56-1.85(12H，m),1,94-2.04(2H，m),2.04(3H，s)，2.30-2.42(4H,m)，2.42(3H,s)，2.80-2.98(2H,m),3.26-3.36(2H，m)，3.61-3.68(2H,m)，3.74-3.78(1H,d，J=13.5Hz)，4.06(2H，s),4,48-4.55(1H，m),6.96-6.98(1H,d,J=7.5Hz),7.18-7.19(1H，d,J=1.8Hz)，7.28-7.31(1H，d,J=8.1Hz);EI-MS:m/z504，416,370,335,327,274,272,217,183，154，112，98，82，57。步驟2:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N國(3-(4-(N-乙基-2-嗎啉乙酰胺)-l-哌啶基)丙基)-4-哌啶曱酰胺(化合物30)步驟1產物(110mg,0.2mmol)、嗎啉(0.02mL,0.24mmol)和碳酸鉀(55mg,0.4mmol)的乙腈(5mL)溶液加熱回流下攪拌1.5小時。然后蒸干溶劑，用二氯曱烷(10mL)稀釋，并用食鹽水洗，分離的有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(二氯甲烷/甲醇=20/1至10/l(v/v))，得到產物為微黃色的泡沫狀物(67mg，收率55%)。1HNMR(CDC13,300MHz)S1.09-1.24(2H，m),1.59-1.74(12H,m)，2.03(3H,s),2.06-2,16(1H，m)，2.29-2.39(4H，m)，2.41(3H，s)，2.47-2.55(4H,m),2.80-2.99(3H，m),3.15-3.16(2H，d,J=3.6Hz)，3.22-3.38(2H，m)，3.60-3.81(8H，m)，4.46-4.54(1H，m)，6.94-7.00(1H，dt，J=7.8Hz,1.8Hz),7.18(1H，d,J=2.1Hz),7.27-7.30(1H，d，J=8.1Hz);EI-MS:m/z589[M]+,489,416,378，335，112,100;HREI計算值C31H48C1N504(M+):589.3395，測量值589.3390。實施例31化合物31:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基冬(N-曱基哌溱)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-甲酰胺在實施例30的步驟2中采用l-甲基哌。秦代替嗎啉，反應過程與實施例30的步驟1、2相同，得到淡黃色泡沫狀物(31mg,收率26%)。，HNMR(CDC13,300MHz)51.08-1.25(3H，m)，1.57-1.83(IOH，m),1,87-2.01(2H，m),2.05(3H,s)，2.26-2.38(8H，m),2.42(3H,s)，2.47-2.60(8H，m)，2.80-2.98(3H，m),3.15-3.17(2H,m)，3.21-3.36(2H,m)，3.60-3.83(3H，m),4.50-4.54(1H,m),6.95-6.99(1H，d，J=2.1Hz，5,7Hz)，7,19(1H,m)，7.28-7,31(1H,d,J=8.1Hz);ESI-MS:m/z603.3[M+l]+。實施例32化合物32:1-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-甲酸曱酯哌啶-l-基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-曱酰胺在實施例30的步驟2中釆用哌啶-4-曱酸曱酯代替嗎啉，反應過程與實施例30的步驟1、2相同，得到淡黃色泡沫狀物(15mg，收率11%)。'HNMR(CDC13，300MHz)51.09-1.25(5H，m),1.59-1.97(15H，m),2.05(3H，s),2.17-2,39(7H，m),2,42(3H，s),2.84-2.91(4H，m),3.19(2H，s),3.27-3.44(3H，m)，3.68(3H，s),3.69-3.78(3H,m)，4.50-4.55(1H，m),7.04-7.17(1H,m),7.22-7.23(1H,m),7.33-7.35(1H,m);EI-MS:Wz645網+,489，463，416,335，156;HREI計算值C34H52C1N505(M+):645.3657，測量值645.3629。實施例33化合物33:l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(N-叔丁氧羰基哌嗪)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-甲酰胺在實施例30的步驟2中采用哌溱-l-碳酸叔丁酯代替嗎啉，反應過程與實施例30的步驟1、2相同，得到淡黃色泡沫狀物(100mg，收率20%)。'HNMR(CDC13，300MHz)51.08-1.25(3H，m),1.45(9H，s),1.57-1.95(12H，m),2.04(3H，s),2.28-2.50(9H,m)，2.42(3H，s),2.80-2.98(3H,m)，3.16-3.18(2H，d，J=3.9Hz)，3.23-3.36(2H，m)，3.41-3.49(4H，m),3.63-3.68(2H，m)，3.74-3.79(1H,m),4.49-4.53(1H，m)，6.98(1H,m)，7.18(1H，s),7.28-7.31(1H，d,J=8.4Hz);EI-MS:m/z688[M]+，489，463,416,335,199，143,99，57;HREI計算值C36H57C1N605(M+):688.4079,測量值688.4054。實施例34化合物34:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-哌嗪乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)p泉咬-4-曱酰胺在攪拌下，化合物33(658mg,0.95mmol)溶解于四氬呋喃(5mL)，并在室溫下向該溶液中滴加4N鹽酸(5mL)，然后在室溫下攪拌該混合物5小時。之后，蒸干溶液中的THF,水相在乙酸乙酯(5mL)萃取之后用2N氯氧化鈉溶液調整溶液的pH值至10。該溶液再用二氯曱烷(5mL)萃取三次，合并有機相(僅二氯曱烷相)，硫酸鈉干燥，濃縮物經柱層析色i普分離(二氯曱烷/曱醇=10/1至5/1(v/v))得到產物為白色泡沫狀物(185mg,收率33%)。"HNMR(CDC13,300MHz)S1.06-1.24(4H，m),1.55-1.98(IOH，m),2.03(3H,s)，2.24-2.54(7H,m),2.41(3H,s),2.79-2.93(8H,m)，3.13-3.15(2H,d，J=5.4Hz),3.19-3.35(2H,m),3.42-3.50(2H,m)，3.65-3.78(4H，m),4.47-4.52(1H,m),6.94-6.97(1H，d,J=7.8Hz),7.18(1H，s)，7,27-7.30(1H,d，J=8.1Hz);EI隱MS:m/z588[M〗+,489,463，416,335，141,99，71，57;HREI計算值C31H49C1N603(M+):588.3555,測量值588.3561。實施例35化合物35:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(N曙甲烷磺酰基哌溱)乙酰胺基-1-哌啶基)丙基)哌。定-4-曱酰胺在化合物34(95mg,0.16mmo1)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(0.044mL，0.32mmol),混合物冷卻到O"C后滴加曱烷磺酰氯(0.015mL，0.19mmo1),升到室溫繼續攪拌半小時。反應物用二氯曱烷(10mL)稀釋，食鹽水洗，有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色譜分離(二氯曱烷/曱醇-30/1至15/1(v/v))得到產物為白色泡沫狀物(83mg，收率77%)。"HNMR(CDC13,300MHz)51.08-1.23(4H,m),1.54-2.09(10H,m),2.04(3H,s)，2,31-2.52(6H,m),2.42(3H，s),2.73(3H，s),2.79-3.16(10H,m),3.19-3.35(2H，m),3.42-3.50(2H,m),3.65-3.78(4H，m),4.47-4.48(1H，m)，7.13-7.16(1H，m)，7,25(1H，m),7.34-7.36(1H，d，J=8.4Hz);EI國MS:Wz666[M]+,489，463，416,335,177;HREI計算值C32H51C1N605S(M+):666.3330，測量值666.3327。實施例36化合物36:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(l-p引咮)乙酰胺基-l-哌梵基)丙基)哌^-4-曱酰胺攪拌下，吲哚(22mg,0.18mmol)的DMF(1mL)溶液緩慢加入到鈉氬(8mg，0.18mmo1,含量60%)的DMF(1mL)溶液中，加料完畢繼續在室溫攪拌半小時。然后加入實施例30步驟1產物(100mg,0.18mmol)的DMF(3mL)溶液，并在室溫連續攪拌反應8小時。反應物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，分別用水和食鹽水洗滌，有機相用^^酸鈉干燥并在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析色語分離(二氯曱烷/曱醇=20/1(>))，得到產物為白色泡沫狀物(30mg，收率26%)。'HNMR(CDC13,300MHz)51.08-1.27(2H,m)，1.53-1.83(10H,m)，1.94-2.00(2H，m),2.04(3H，s)，2.17-2.24(1H，m)，2.31-2.42(4H，m)，2.42(3H，s)，2.74-2.95(3H，m)，3.24-3.41(3H，m)，3.58-3.67(2H,m),3.73-3.78(1H,m)，4.49-4.53(1H,d,J=12.9Hz)，4.90-4.91(2H,d,J=5.1Hz),6.54-6.55(1H，d，J=2,7Hz)，6.92-6.97(1H，m)，7.07-7.11(2H，m),7.15-7.23(3H,m),7.27-7.31(1H，m),7.60-7.63(1H,d，J=7.8Hz);EI-MS:w/z619[M]+，489，416,335，298,202，130,112;HREI計算值C35H46C1N503(M+):619.3289，測量值619.3280。實施例37化合物37:l國乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3腸(4-(N-乙基-2-(l-吡咯)乙酰胺基-1-哌咬基)丙基)旅咬-4-甲酰胺采用吡咯代替p引咮，反應過程與實施例36相同，得到淡黃色泡沫狀物(29mg，收率25%)。1HNMR(CDC13，300麗z)51.10-1.38(4H，m)，1.60-1.90(11H,m),2.04(3H，s),2.30-2.42(4H，m)，2.42(3H,s)，2.90-3.05(3H,m)，3.24-3.32(2H,m)，3.39-3.51(1H，m),3.63-3.78(3H，m),4.50-4.54(1H，m)，4.69-4.71(2H,d，J=5.4Hz)，6.16-6.18(2H,d,J=6.3Hz),6.66(2H，s)，6.95-7.01(1H,m)，7.18(1H，s)，7.28-7.31(1H，d，J=8.4Hz);EI國MS:w/z569[M]+，489,416,335，248，112，82;HREI計算值C31H44C1N503(M+):569,3133，測量值569.3122實施例38化合物38:l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(3-硝基苯酚基)乙酰胺基-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-甲酰胺采用3-硝基苯酚代替吲哚，反應過程與實施例36相同，得到微黃色泡沫狀物(12mg，收率10%)。'HNMR(CDC13,300MHz)S1.10-1.30(1H，m),1.60-2.01(14H，m),2.04(3H，s),2.34-2.42(4H，m)，2.42(3H，s),2.80-2.93(1H,m)，2.96-3.01(2H,tn),3.29-3.35(2H,m)，3.44-3.51(1H，m),3.61-3.68(2H，m)，3.72-3.80(1H，m)，4.48-4.54(1H，m)，4.77-4.79(2H，m)，6.95-6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.18(1H,s)，7.29-7.31(2H，d，J=7.8Hz)，7.42-7.47(1H,t,J=8.1Hz),7.69-7.72(1H,d，J=7.2Hz),7.84-7.87(1H,d,J=8,lHz);EI-MS:m/z641[M]+,624,489，416，335，320,277,154,112,82;HREI計算值C33H44C1N506(M+):641.2980，測量值641.2975。實施例39化合物39:l畫乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(l-乙酰基旅咬-4-基)乙酰胺基-l-哌咬基)丙基)哌啶-4-曱酰胺反應過程與實施例2的相似，最后一個步驟用(l-乙酰基哌啶-4-基)乙酸(根據JC/zew.2003,46，5512-5532合成)來代替苯乙酸，得到淡黃色泡沫狀物(14mg,收率11%)。'HNMR(CDC13，300MHz)S1.18-1.29(4H，m),1.56-1,69(13H,m)，1.69-1.74(2H，m)，1.97-2.07(5H,m)，2.06(3H，s)，2.12(3H，s),2.33-2.46(4H,m)，2.42(3H,s)，2.80-2.91(1H,m)，2.96-3.21(3H，m),3,28-3.35(2H,m),3.51-3.64(3H,m)，3.74-3.81(2H,m),4.51-4.58(1H,m)，7.10-7.13(1H，d,J-8.1Hz),7.27(1H，s),7.36-7.39(1H，d,J=8.1Hz);EI國MS:Wz504，416,406，335，197，183,140,82。實施例40化合物40:l-(3-(l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺基)丙基)哌啶基-4-(乙基)曱氨酸爺酯反應過程與實施例2的相似，最后一個步驟用節氧曱酰氯代替苯乙酸和胺發生酰胺化反應，得到白色泡沫狀物(27mg，收率40%)。1HNMR(CDC13,300MHz)S1.08-1.16(3H,m),1.45-1.79(IIH，m)，2.04(3H,s)，2.17-2.51(5H,m)，2.41(3H,s)，2,79-2.87(2H,m)，3.07-3.11(1H,br-d,J=10.5Hz),3.48-3.77(6H，m),4.48-4.53(1H，br-d，J=14.1Hz),5.17-5.26(2H，m),6.68-6.70(1H,m),6.93-6.99(2H，m),7.33-7.39(5H,m);EI誦MS:m/z596(W)。實施例41化合物41:3-氯-4-曱基苯基(3-(4-(N-乙基-2-苯基乙酰氨基)哌啶-l-基)丙基)曱氨酸環己酯反應過程與實施例2的相似，只是步驟4用環己氧曱酰氯代替1-乙酰基-4-哌啶曱酰氯。最后得到白色泡沫狀物(30mg，收率50%)。'HNMR(CDC13，300顧z)51.08-1.16(3H,m),1.45-1.79(IIH，m),2.17-2,51(5H，m),2.41(3H，s)，2.79-2.87(2H,m),3.17-3.26(2H,m)，3.48-3.77(6H，m)，3.87-3.91(1H,br-d,J=10.5Hz)，4.48-4.53(1H,br曙d，J=14.1Hz)，6.93-6.99(1H，m),7.14-7.33(7H，m);EI-MS:m/z553(M+)。實施例42化合物42:^(1-(3-(^(3-氯-4-曱基苯基)苯磺酰胺基)丙基)哌啶-4-基)-:^-乙基-2-苯乙酰胺反應過程與實施例2的相似，只是步驟4用苯磺酰氯代替1-乙酰基-4-哌啶曱酰氯。最后得到淡黃色泡沫狀物(55mg，收率60%)。EI-MS:m/z596(1VT)。實施例43化合物43:^(1-(3-(1-(3-氯-4-曱基苯基)-3-環己脲基)丙基)哌啶-4-基)->^-乙基-2-苯乙酰胺反應過程與實施例2的相似，只是步驟4用環己基異氰酸酯代替1-乙酰基-4-哌啶曱酰氯。最后得到淡黃色泡沫狀物(35mg,收率50%)。EI-MS:/w/z552(M+)。生物學活性的測試例CCR5屬于G-蛋白偶聯受體(GPCR)家族。針對GPCR的藥物開發技術發展較為完善，其中受體配體結合法、GTPyS結合法和Ca"流檢測法等實驗技術廣泛應用于趨化因子受體相關的藥物篩選。本發明中的化合物采用了抽濾式["S]GTPYS結合實驗、SPA-WGA法[35s]GTP丫S結合實驗和4丐內流檢測實^r三種方法測試其CCR5抑制活性。A.[35S]GTPyS結合實驗CCR5與激動劑結合后，發生構象變化，從而使得CCR5與G蛋白發生相互作用，激活了G蛋白。G蛋白是由a亞基，^亞基共同組成的三聚體。由于a亞基與GTP結合的能力取決于CCR5與激動劑的作用，測定a亞基結合的GTP量就能反映激動劑對CCR5的激活能力。在GTPyS結合實驗中，為了排除由于GTP酶水解GTP造成與G蛋白結合的GTP量不能準確反映CCR5的激活，同時也為了檢測方便，采用35S標記的GTP的結構類似物GTPyS替代GTP，GTP丫S可與被活化的a亞基結合但不能被水解。這樣，在CCR5未被激活時，a亞基結合GDP;CCR5激活后，a亞基結合GTPyS,GTPyS不可逆地結合在a亞基上。因此，測定a亞基結合["S]-GTPYS的數量就能反映出CCR5被激動劑激活的程度。當加入拮抗劑時，將使得激動劑激活CCR5的能力下降。這類實驗中游離的G蛋白結合的["S]-GTPyS可以使用薄膜抽濾的方法分離出來，稱之為抽濾式GTPyS實驗。或者利用SPA(ScintillationProximityAssay)技術來檢測同G蛋白結合的["S]-GTPyS,就稱為SPA-WGA法["S]GTPyS結合實驗。SPA技術的原理是放射性原子的衰變過程釋放出的亞原子粒子，例如p射線(電子)在足夠近的距離下可以激發微球發光而被測光儀器檢測到。水相溶液中這類射線的能量大部分被溶劑吸收，傳播距離十分有限。因此，如果通過麥胚凝集素(WGA)將發光微球連接到細胞膜上，則只有同G蛋白結合的["S]-GTPyS才具有足夠短的距離激發微球發光，從而反映受體的激活。CCR5對G蛋白的激活按以下實驗進行測定。表達CCR5的CHO(中國倉鼠卵巢細胞)永久細胞系(CHO-CCR5)用裂解緩沖液(5mMTris-HCl,pH7.5,5mMEDTA和5mMEGTA)裂解，以15,000xg離心10min。細胞膜用反應緩沖液(5mMTris-HCl，pH7.5，5mMMgCl2，1mMEGTA，100mMNaCl)重懸后，用Bio-Rad的Bioford法定蛋白。然后，在反應緩沖液中進行GTPYS結合實驗，其中，反應體系為lOOpL，含10嗎膜蛋白，40pMGDP，0.5nM[35S]-GTPyS(1200Ci/mmol)，加入待測的化合物后，振蕩混勻后，將反應的試管于30。C孵育1小時。反應結束后，將試管置于冰上，用PBS稀釋以中止反應，并馬上用GF/C濾膜真空抽濾。結合的放射性活性加入閃爍液后用液體閃爍計數儀測定，這就是抽濾式GTPyS實驗方法。SPA-WGA測定方法的前面步驟同GTPyS實驗方法，只是在反應結束加入PBS終止反應后，在反應體系中加入SPA-WGA微球，再加入待測的化合物，體系混勻后于30。C孵育1小時，然后放水上部分終止反應。室溫離心，1000rpm，15min。隨后使用液體閃爍計數儀測定。結合的放射性活性用液體閃爍計數儀測定。基礎結合(basal)在無激動劑的情況下測定，非特異性結合(non-specific)在有10非同位素的GTPyS存在的情況下測定。[35S]-GTPYS結合百分比按100x[c.pn^ample-c.p.m—speciflc]/[C.p.m.basa廣C.p.m.咖-specific]來計算。ICs。是抑制lOnM的RANTES(—種對單核-巨噬細胞有強烈趨化作用的細胞因子)引起的["S]-GTP丫S結合50%時的化合物濃度，從化合物的濃度曲線上得到。研究化合物的濃度-抑制曲線時，以激動劑RANTES作用下的最高CPM值或RFU值為100%，本底CPM值或RFU值為0°/。，再通過統計軟件Sigmaplot擬合，并得到拮抗劑的ICso值。當化合物濃度為1(xM，其拮抗檢測的CCR5能力未超過90%時，為了作圖方便需要虛擬一個濃度，在本次研究中虛擬點為當化合物為lmM時，其拮抗CCR5能力為100%。B.釣內流;險測實—瞼G蛋白被激活后可以通過幾種不同的機制調節胞質內實驗Ca"濃度的變化，從而反映GPCR被激活的水平。Invitrogen公司的Fluo-4calciumdye是一類常用的Ca2+檢測的熒光染料，而信號的檢測通常可以使用分子器件的FlexStation或者FLIPR來完成。本發明通過在CHO-CCR5穩定細胞系中過度表達Gq家族蛋白-G16的方式，實現了Gi,。蛋白偶聯的CCR5受體對Gq信號通路的激活。實驗開始前4小時用無血清培養液培養細胞，用0.04%EDTA-PBS消化細胞，并用HBSS(Hank's平衡鹽溶液)緩沖液清洗一次。用含有2.5mMProbenecid(羥苯磺丙胺)的HBSS重懸浮細胞，將預先準備好的Fluo-4AM(一種熒光染料)和CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)混合液加入到細胞懸液中，混合均勻后，37。C溫箱中反應40min，然后800rpm離心3min，棄上清，5mLHBSS洗細胞2次。用1lmLHBSS懸浮細胞鋪96孔板(100^1/well)，96孔板1000rpm離心3min，室溫避光醉10min，加入50pl的藥物溶液，設置儀器FlexStation,加入激動劑溶液(25^1/well),測定數據。C.活性測試結果GTPyS結合實驗和鈣內流檢測實驗表明，本發明的一系列化合物是CCR5的拮抗劑，它們抑制10nM的RANTES激活CCR5而引起的GTPyS的結合，其抑制情況及ICso列于下表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>a+++表示在30nM濃度時該化合物對CCR5有超過50%的抑制；"++'表示在300nM濃度時該化合物對CCR5有超過50%的抑制；"-"表示在300nM濃度時該化合物沒有顯示CCR5拮抗活性。表l中列出的活性數據充分顯示，三種實驗方法所得到的篩選結果相互驗證、非常一致，本發明的化合物都是趨化因子受體CCR5的高活性拮抗劑，其中30個化合物對CCR5受體的抑制活性IC5Q達到nM級別，5個化合物的ICso達到10nM級別，8個化合物的ICso至少達到100nM級別。因此，本發明化合物為強效CCR5拮抗劑，可作為CCR5介導的疾病的治療藥物，如HIV-1病毒入侵抑制劑、自身免疫性疾病、哮喘、風濕關節炎、慢性梗阻性肺病等o權利要求1、一種結構式I所示的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，式中，R1和R3各自獨立地為氫或者未取代的或被1-3個取代基取代的下列基團C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基氧基、胺基、苯基、芐基、萘基、C5-C10芳香性雜環基或C4-C7飽和雜環基，所述的雜環包括1-3個選自N、O和S中的雜原子，所述的取代基選自下列原子或基團C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、巰基、羥基、CF3、CN、NO2、NR6R7、NR6COR7、NR6COOR7、NR6SO2R7、COOR7、COR7、CONR6R7、SO2R7、SO2NR6R7、OR7和OCOR7；G為OCO、CO、NR7CO或SO2；R2為未取代的或被1-3個取代基取代的下列基團苯基、芐基、萘基或C5-C10芳香性雜環基，所述的雜環包括1-3個選自N、O和S中的雜原子，所述的取代基選自下列原子或基團C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、C1-C6烷巰基、鹵素、巰基、羥基、CF3、CN、NO2、NR6R7、NR6COR7、NR6COOR7、NR6SO2R7、COOR7、COR7、CONR6R7、SO2R7、OR7和OCOR7，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷巰基可選擇性地被鹵素、羥基、氨基、C3-C7環烷基、氰基或巰基取代；X為不存在、O或NH；R4為未取代的或被1-3個取代基取代的下列基團C1-C6亞烷基、C1-C6烷氧基C1-C6亞烷基、C1-C6亞烷氧基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，所述的取代基選自下列原子或基團C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氨基、硝基、腈基、巰基和羥基；R5為未取代的或被1-3個取代基取代的下列基團C3-C8環烷基、金剛烷基、苯基、苯酚基、芐基、萘基、C5-C10芳香性雜環基或C4-C7飽和雜環基，所述的雜環包括1-3個選自N、O和S中的雜原子，所述的取代基選自下列原子或基團C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、巰基、羥基、CF3、CN、NO2、NR6R7、NR6COR7、NR6COOR7、NR6SO2R7、COOR7、COR7、CONR6R7、SO2R7、SO2NR6R7、OR7和OCOR7，且NR6R7可共同組成環胺；R6為氫、羥基或者C1-C6烷基；R7為氫或者未取代的或被1-3個取代基取代的下列基團C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、苯基、芐基、萘基、C5-C10芳香性雜環基或C4-C7飽和雜環基，所述的雜環包括1-3個選自N、O和S中的雜原子，所述的取代基選自下列原子或基團C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、鹵素、氨基、硝基、巰基、羥基、CN和CF3。2、才艮據權利要求1所述的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征是，所述的化合物為如下式n所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)其中，R3為氫、C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或CrC7環烷基，其中Q-C6烷基可選擇性地被卣素、羥基、C廣C4烷氧基、Q-C7環烷基、氰基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>巰基、氨基、硝基或d-C4烷巰基取代；X、R4、Rs的定義與權利要求l相同；Rs和R9獨立地為氫、卣素、羥基、氰基、巰基、硝基、CrQ烷基、CrC6烯基、CVC6炔基、C3-C7環烷基、C廣C6烷氧基或Q-C6烷巰基，其中C廣Q烷基、Q-C6烯基、CVC6炔基、CVC7環烷基、CrQ烷氧基或d-C6烷巰基可選擇性地被鹵素、羥基、氨基、CrC7環烷基、氰基或巰基取代。3、根據權利要求2所述的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征是，R3為Ci-C*^*^*;X為不存在；R4為C廣Q亞烷基；Rs為未取代的或被l-3個取代基取代的下列基團苯基、苯酚基、萘基、金剛烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、吡喃基或。引。朵基、全啉基、苯并吡喃基、苯并p塞吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并三唑基，所迷的取代基選自下列原子或基團C廣C4烷基、C廣Q烷氧基、卣素、羥基、CF3、N02、NR6R7、NR6COR7、NR6COOR7、NR6S02R7、COOR7、COR7、CONR^S02R7、SC^NRgR^OR7*OCOR7,且NR6R7可共同組成環胺，其中Re為氫或CH^烷基，117為氫、d-C6烷基或C廣C6烷氧基；Rs為氫、卣素或Q-C4烷基；R9為氫或卣素。4、根據權利要求3所述的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征是，所述的化合物為如下化合物之一l-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-苯基乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌啶-4-甲酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-苯基乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)艱咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2.(3,4-二氯苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-甲酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)國N曙(3-(4畫(N-乙基-2.(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌。定-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-D-氯斗曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(3，4-二曱氧基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌。定-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌"定-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯4-曱基苯基)-N-(3-(4-(>^-乙基-2-(4-羥基苯基)乙酰胺)-l-艱咬基)丙基)哌咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯_4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基J-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-甲酰胺、l-乙酰基-N國(3-氯-4-甲基苯基)-N扁(3-(4-(N-乙基-2-(3-巧l哚基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)咪咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N畫(3-(4-(N-乙基-2.(4-氟苯基)乙酰胺基)-l-派咬基)丙基)口底咬-4-甲酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯斗曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基冬(4-氯苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌。定-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N誦(3-(4-(N-乙基-2-(4-硝基苯基)乙酰胺基)-l-噥咬基)丙基)哌咬-4-甲酰胺、l-乙酰基隱N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基畫2-(l-萘基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-曱酰胺、1-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-硝基-l-萘基)乙酰胺基)-l-哌p定基)丙基)口底咬-4-曱酰胺、l曙乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)畫N-(3-(4-(N-乙基-2.(2-萘基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4隱(N-乙基-2-(l-金剛烷基)乙酰胺基)-l-派咬基)丙基)哌咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N曙乙基-2-(4曙(2-氧代乙氧基)苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)派咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基冬(4-乙酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯斗曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-氨基苯基)乙酰胺基)-l-哌梵基)丙基)哌咬-4-甲酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2隱(4-曱烷磺酰氨基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基畫2-(4-甲氧基甲酰氨基苯基)乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌啶-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-(l-吡咯烷基)磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)^/^啶-4-甲酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-N，N-二曱胺磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)咪。定-4-甲酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-(l-哌咬基)磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)旅咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(1^-乙基-2-(4-嗎啉基磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌p定-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(^乙基-2-(4-正丙胺磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)派咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2.(4-叔丁胺磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(4-甲烷磺酰基苯基)乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-嗎啉乙酰胺基)-l-哌咬基)丙基)哌咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N國(3-(4-(N-乙基國2'(N-曱基旅"秦)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)旅咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N國(3-(4-(N陽乙基-2-(4-甲酸甲酯旅咬-l-基)乙酰胺基)-l-艱咬基)丙基)派咬-4-甲酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(N-叔丁氧羰基哌嗪)乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯4-甲基苯基)-N-(3-"-(N-乙基-2-哌溱乙酰胺基)-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(N-曱烷磺酰基旅，秦)乙酰胺基-1-哌咬基)丙基)旅咬-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(l-。引咮)乙酰胺基-l-哌咬基)丙基)哌"定-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(l-吡咯)乙酰胺基-l-哌咬基)丙基)哌。定-4-曱酰胺、l-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(3-硝基苯酚基)乙酰胺基-l-哌啶基)丙基)哌啶-4-甲酰胺和l-乙酰基-N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-(3-(4-(N-乙基-2-(l-乙酰基哌咬-4-基)乙酰胺基-l-哌啶基)丙基)喊咬-4-甲酰胺。5、根據權利要求1所述的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征是，所述的化合物為如下化合物之一1-(3-(1-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-曱酰胺基)丙基)哌啶基-4-(乙基)甲氨酸節酯、3-氯-4-曱基苯基(3-(4-0^-乙基-2-苯基乙酰氨基)噥啶-1-基)丙基)曱氨酸環己酯、^(1-(3-(]^-(3-氯-4-甲基苯基)苯磺酰胺基)丙基)哌"定-4-基)-^乙基-2-苯乙酰胺和N-(l-(3-(l-(3-氯-4-曱基苯基)-3-環己脲基)丙基)哌啶-4-基)-N-乙基-2-苯乙酰胺。6、根據權利要求1~5中任一項所述的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征是，所迷的藥學上可接受的鹽為1-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物與鹽酸、酒石酸、枸櫞酸、氬溴酸、氬碘酸、硝酸、磷酸、硫酸或曱磺酸形成的鹽。7、一種權利要求1所述的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R。R2、R3、R4和R5的定義與權利要求l相同；P為灃又丁氧羰基、節氧羰基、卡基、9-芴曱氧羰基、CH3CO或CH30CO其中之一的氨基保護基；步驟a):在堿存在下，&,2與l-溴-3-氯丙烷進行親核取代反應，得到W-取代3-氯丙胺化合物I;步驟b):iV-取代3-氯丙胺化合物I與醛或酮發生還原氨化反應、或與酸發生偶聯反應、或與鹵代烴發生親核取代反應，得到7V-三取代的3-氯丙胺化合物II;步驟c):在堿存在下，伯胺或仲胺化合物與W-三取代的3-氯丙胺化合物II發生親核取代反應，得到4-AM呆護的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基化合物III;步驟d):化合物III根據氨基保護基采取酸水解或堿水解或氬解，脫氨基保護基得到化合物IV;步驟e):游離胺化合物IV與酸發生偶聯反應生成1-(3-氨基丙基)-艱梵-4-氨基酰胺VI;或者，步驟f):在堿存在下，游離胺化合物IV與氯乙酰氯生成氯乙酰胺化合物V;步驟g):堿、氯乙酰胺化合物V與含雜原子化合物發生親核取代反應，得到l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺VI。8、根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c)中的伯胺或仲胺化合物4-A^-取代-4-氨基哌"定的制備步驟如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R3的定義與權利要求1相同；P！和P2為叔丁氧羰基、千氧羰基、千基、9-芴曱氧羰基、CH3CO或CH3OCO其中之一的氨基保護基；l-AM呆護4-哌啶酮經還原氨化反應得到l-AM呆護-哌咬VII,經4-氨基上保護基得到化合物VIII，化合物VIII經1-氨基脫保護基得到中間體4-7V-取代-4-氨基哌啶IX。9、一種治療由CCR5介導的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種式I化合物或其藥學上可接受的鹽，并包含藥學上可接受的載體。10、根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征是，該組合物還包含蛋白酶抑制劑和/或逆轉錄酶抑制劑。11、權利要求1~6中任一項所述的l-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽作為CCR5的拮抗劑在制備治療由CCR5介導的疾病的藥物中的用途。12、根據權利要求11所述的用途，其特征是，在制備治療HIV感染、哮喘、風濕性關節炎、自身免疫性疾病或慢性梗阻性肺病的藥物中的用途。全文摘要本發明公開了如下結構式所示的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽、其藥物組合物，以及該類化合物的制備方法。該類化合物或其藥學上可接受的鹽可作為CCR5的拮抗劑，用于制備治療由CCR5介導的疾病的藥物，用于制備治療HIV感染、哮喘、風濕性關節炎、自身免疫性疾病和慢性梗阻性肺病(COPD)的藥物。文檔編號A61P37/06GK101412692SQ200710047200公開日2009年4月22日申請日期2007年10月18日優先權日2007年10月18日發明者馮冬志,力陳,陳仁海,龍亞秋申請人:中國科學院上海藥物研究所;上海靶點藥物有限公司