專利名稱：：2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羥基丙基)氯取代的衍生物、制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及具有優良抗菌、抗滴蟲活性的2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羥基丙基)氯取代的衍生物、制備方法及其應用。
背景技術：
：硝基咪唑類化合物是一類抗厭氧菌藥物，已經上市的化合物有二甲硝唑Dimetridazole、塞克硝唑Secnidazole、甲硝唑Metronidazole、奧硝唑Omidazole、替硝唑Tinidazole、班硝唑Bamnidazole、甲硝咪乙啶Panidazol等。奧硝唑是一種繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗滴蟲作用。奧硝唑的原藥和中間代謝物均有活性，作用于厭氧菌、阿米巴蟲、賈第蟲和毛滴蟲細胞的DNA，使其螺旋結構斷裂或阻斷其轉錄復制而致死亡。我們將奧硝唑Cl進行取代，篩選出一系列新的化合物，這些化合物不同于以往文獻報道的化合物。經過相應的藥理和藥效學試驗，發現具有意想不到的效果。該類化合物比奧硝唑有更高療效，更小副作用，更強藥效。具有顯著的抗菌和抗滴蟲藥效。
發明內容本發明提供了通式通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、光學異構體，3-甲基哌啶2-甲基哌啶二苯基-4-哌啶甲醇4-甲酸哌啶1,4-二氮雜環庚烷本發明公開了2-甲基-5-硝基咪唑-卜(3-氯-2-羥基丙基)氯取代衍生物的S型異構體、R型異構體，結構如下，戶RN。2W02N02(消旋體)(S型異構體)(R型異構體)本發明還公開了通式(I)化合物的制備方法，包括如下步驟在有機溶劑中加入1-(3-溴-2-羥基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即通式(11)，加入催化劑、堿和3-甲基哌啶、或l，4-氮雜環庚烷、或二苯基-4-哌啶甲醇、或2-甲基哌啶、或4-甲酸哌啶，攪拌加熱至回流，保溫反應5-20h。反應完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結晶，過濾，烘千得到類白色固體。,CH3OH叫II進一步說，以上制備方法中，有機溶劑可為對反應無任何不良影響的溶劑，優選適用乙酸乙酯、氯仿或二氯甲垸；催化劑為碘化鉀、碘化鈉；堿為氨水、碳酸氫鈉、三乙胺或二乙胺本發明還公開了包括了通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、光學異構體為活性成分的抗菌、抗滴蟲藥物組合物。當這些組合物用于臨床目的時，可通過其與藥學上可接受的惰性載體結合將其配制成口服、非胃腸道使用或局部使用的固體、半固體、液體藥物制劑。可用于該目的的藥學上可接受的惰性載體可為固體或液體，可制備成片劑、膠囊劑、干混懸劑、栓劑、注射劑。本發明還公開了通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、光學異構體在制備抗厭氧菌、抗滴蟲藥物中的用途。本發明中，藥學上可接受的鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、苯磺酸。具體實施方式以下通過實施例來進一步對本發明進行闡述。實施例1制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(3-甲基哌啶)-2-羥基丙基)l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶劑，加入相應的3-甲基哌啶14.8g和三乙胺20g和碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應10h。反應完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結晶，過濾，烘干得到類白色固體20g。實施例2制備2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(2-甲基哌啶)-2-羥基丙基)1-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶劑，加入相應的2-甲基哌啶14.8g和碳酸氫鈉20g、碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應10h。反應完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結晶，過濾，烘干得到類白色固體21g。實施例3制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(二苯基-4-哌啶甲醇)-2-羥基丙基)l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml二氯甲烷作溶劑，加入相應的二苯基-4-哌啶甲醇40g和三乙胺20g、碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應10h。反應完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結晶，過濾，烘干得到類白色固體31g。實施例4制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(4-甲酸哌啶)-2-羥基丙基)l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ral氯仿作溶劑，加入相應的4-甲酸哌啶19g和二乙胺20g、碘化鈉5g,攪拌加熱至回流，保溫反應10h。反應完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結晶，過濾，烘干得到類白色固體23g。實施例5制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(1，4-二氮雜環庚垸)-2-羥基丙基)l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶劑，加入相應的1，4-二氮雜環庚垸15g和氨水20g、碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應10h。反應完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結晶，過濾，烘干得到類白色固體22g。實施例6制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(1，4-二氮雜環庚垸)-2-羥基丙基)l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶劑，加入相應的1，4-二氮雜環庚垸15g和三乙胺20g、碘化鉀5g，攪拌加熱至回流，保溫反應10h。反應完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結晶，過濾，烘干得到類白色固體20.7g。實施例7制備2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(1，4-二氮雜環庚垸)-2-羥基丙基)1-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶劑，加入相應的l，4-二氮雜環庚烷15g和二乙胺20g、碘化鉀5g，攪拌加熱至回流，保溫反應10h。反應完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結晶，過濾，烘干得到類白色固體22.5g。實施例8制備S-2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(1，4-二氮雜環庚烷)-2-羥基丙基)S-l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶劑，加入相應的l，4-二氮雜環庚烷15g和二乙胺20g、碘化鉀5g，攪拌加熱至回流，保溫反應10h。反應完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結晶，過濾，烘干得到類白色固體21g。實施例9包衣片的制備片芯處方實施例2化合物125g乳糖500g淀粉400g羥丙纖維素40g10%聚維酮適量硬脂酸鎂5g取上述成分混合均勻，制粒后過篩整粒，干燥，壓片制成1000片片芯。包衣液處方歐巴代5g，80%乙醇適量包衣。實施例10膠囊劑的制備實施例5化合物250g淀粉25g羧甲基淀粉鈉50g低取代羥丙纖維素25g吐溫80適量聚乙烯吡咯垸酮5%乙醇液適量十二烷基硫酸鈉20g制備方法-取處方量原輔料，分別過篩，加入5%聚乙烯吡咯垸酮5%乙醇液和吐溫80制軟材，取20目篩制粒，在室溫涼干，加入十二烷基硫酸鈉，混合均勻，裝入0號膠囊，即得1000粒膠囊。實施例11取1.25g實施例3化合物，加入適量注射用水使溶解，加入波洛沙姆25g，加入氯化鈉10g，右旋糖苷25g，加入葡萄糖10g,甘露醇12.5g，混合均勻，加入注射用水至1000毫升，制成io瓶靜脈注射制劑。以下通過試驗來進一步說明，本發明藥物與目前現有技術中的奧硝唑相比較，具有更好的抗菌、抗滴蟲藥效和較低的毒性。實施例12我們采用本領域技術人員公知的方法對本發明的化合物進行體外抗厭氧菌的試驗，選用了120株臨床分離厭氧菌，采用瓊脂稀釋法檢測實施例1-5化合物及對照藥奧硝唑的最小抑菌濃度(MIC)，具體如下結果見表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2實施例1-5化合物的體內保護試驗試驗結果表明，本發明化合物在昆明種小白鼠腹腔感染的保護作用優于奧硝唑。實施例14實施例1-5五種化合物注射液急性毒性試驗研究實施例1-5五種化合物注射液的藥液濃度均為10%(100mg/ml)，20ml/瓶，分別為藥液A、B、C、D、E，均由四川百利藥業有限責任公司提供，并以奧硝唑作對照試驗。動物250只昆明種小鼠，SPF級，雌雄各半，體重18-22g，由四川省醫學科學院實驗動物研究所提供，合格證號SCXK(川)2004-16。每只小鼠均按10ml/kg給藥，分別觀察小鼠尾靜脈注射相應濃度的藥物后14天內出現的中毒癥狀，死亡情況及死亡時間、體重變化及進食情況，對死亡小鼠立即解剖，肉眼觀察記錄主要損害的器官及病理變化情況，并將主要臟器保存于10%甲醛溶液中。最后清點各組動物的死亡數，計算出各藥物的LDs。。結果見表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3A、B、C、D五種注射液的LDs。表試驗結果表明，本發明化合物的急性毒性均低于奧硝唑。實施例15實施例5化合物抗毛滴蟲感染和抗溶組織阿米巴蟲感染的藥效。對實施例5化合物和奧硝唑進行抗毛滴蟲感染和抗溶組織阿米巴蟲感染體外藥效比較。取實施例5化合物和奧硝唑采用培養液稀釋到4、40、400ug/ml三種濃度，分別加入至培養管內，向管內加入蟲體，當含藥或對照培養管內的蟲于36土0.5。C培養48小時后，從培養管低部吸取培養液滴于載玻片上，復上蓋玻片鏡檢，發現蟲體者為陽性，并做相對性定量比較，未發現蟲體者為陰性。為避免漏檢，將陰性培養物再作不加藥的正常傳代培養，48小時后再觀察，做出結果判斷。具體試驗結果見表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4實施例5化合物抗毛滴蟲感染和抗溶組織阿米巴蟲感染的藥效試驗注+表示每高倍鏡滴蟲數為1-20個;++表示21-50個;+++為51-100個;++++為>100*表示未作轉接種培養試驗結果表明，實施例5化合物相對于奧硝唑在體外具有更好的抗毛滴蟲感染和抗溶組織阿米巴蟲感染的作用。通過以上的一系列實施例證明，本發明與現有技術相比較，具有如下優點1、抗菌作用方面具有更高療效；2、抗滴蟲效果也比現有技術更好；3、毒副作用更小。權利要求1.結構如下的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、光學異構體，其中R表示3-甲基哌啶2-甲基哌啶二苯基-4-哌啶甲醇4-甲酸哌啶1，4-二氮雜環庚烷2、權利要求1所述2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羥基丙基)氯取代衍生物，其特征在于，所述化合物(I)是其消旋體、S型異構體、R型異構體，結構如下W2N02N02消旋體S型異構體R型異構體。3、根據權利要求1所述的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、光學異構體，其中R表示1，4-二氮雜環庚烷。4、通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟在有機溶劑中加入1-(3-溴-2-羥基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即通式(n)，加入催化劑、堿和3-甲基哌啶、或l，4-氮雜環庚垸、或二苯基-4-哌啶甲醇、或2-甲基哌啶、或4-甲酸哌啶，攪拌加熱至回流，保溫反應5-20h，反應完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結晶，過濾，烘干得到類白色固體。5、根據權利要求1中所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，有機溶劑為乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷。6、根據權利要求1中所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，催化劑為碘化鉀、碘化鈉。7、根據權利要求1中所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，堿為氨水、碳酸氫鈉、三乙胺或二乙胺。8、以權利要求1的通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、光學異構體為活性成分的抗菌、抗滴蟲藥物組合物。9、通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、光學異構體在制備抗厭氧菌、抗滴蟲藥物中的用途。全文摘要本發明涉及結構如下的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、光學異構體，其中，R分別為3-甲基哌啶，2-甲基哌啶，二苯基-4-哌啶甲醇，4-甲酸哌啶，1，4-二氮雜環庚烷，一系列實施例證明，本發明與現有技術相比較，具有如下優點抗菌作用方面具有更高療效；抗滴蟲效果也比現有技術更好；毒副作用更小。文檔編號A61K31/437GK101274932SQ200710048779公開日2008年10月1日申請日期2007年3月30日優先權日2007年3月30日發明者李麗川申請人:四川百利藥業有限責任公司