小兒抗癇藥物的制作方法

專利名稱：小兒抗癇藥物的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥制劑技術領域，特別是涉及一種治療小兒癲癇證的小兒抗癇藥物。
背景技術：
癲癇又俗稱“羊癇風”治療癲癇有多種中、西藥品，中藥北京中醫，1988年(1)記載“抗癇散為主治療小兒癇證73例臨床觀察及實驗研究”第32-33頁記載散劑處方太子參、膽南星、半夏、九節菖蒲、琥珀、神曲、川芎、天麻、茯苓、橘紅、青果、沉香、枳殼、羌活組成，功能與主治小兒癲癇證。但未公開其配比。
另有天津中醫，1994年第11卷第3期記載的“中醫藥治療癲癇進展”所提及的散劑處方太子參、膽南星、半夏、九節菖蒲、琥珀、神曲、川芎、天麻、茯苓、橘紅、青果、沉香、枳殼、羌活組成，功能與主治小兒癲癇證。但未公開其配比。
中醫藥治療癲癇以其臨床療效穩定、持久、副作用小而受到人們普遍關注。但是從上述兩篇文獻所涉及的劑型均為湯劑、散劑，屬傳統常規中醫用藥劑型，不能滿足臨床要求，需經現代制藥方法通過先進技術將該方藥味按照所含有效成分性質分類，最大限度的提取有效成分，精制為現代型中成藥。

發明內容
本發明的目的是經過試驗篩選小兒抗癇藥物的處方配比提供攜帶方便、療效穩定、持久、副作用小的現代型中成藥。
為了達到本發明的目的我們對上述兩篇文獻所涉及的處方太子參、膽南星、半夏、九節菖蒲、琥珀、神曲、川芎、天麻、茯苓、橘紅、青果、沉香、枳殼、羌活組成，進行了組方配比篩選試驗由于該方劑由十四味中草藥組成，屬大復方制劑，在篩選中采取對起主要作用的君藥和臣藥進行配比試驗，觀察動物藥效學指標。
1.各藥味所含有效成分及藥理作用膽南星三萜皂苷、安息香酸、氨基酸等，具有清化熱痰，熄風定驚作用，用于痰熱蒙閉清竅，驚風抽搐等癥。
天麻揮發油中含香草醇、維生素A、K等，具有熄風、定驚作用。
太子參皂苷、果糖等，具有益氣補脾、生津除煩作用。
茯苓β-茯苓糖、茯苓酸、膽堿、卵磷脂等，具有利水滲濕、補脾寧心作用。
半夏β-谷甾醇葡萄糖苷、游離的β-谷甾醇等，具有祛痰止嘔、和胃燥濕作用。
橘紅黃酮類、柚皮苷、野漆樹苷等，具有化痰及抗炎作用。
九節菖蒲細辛醚、菖蒲二醇、菖蒲烯等，具有鎮靜、開竅作用。
青果濱蒿內酯，東莨菪內酯，(E)-3，3′-二羥基-4，4′-二甲氧基茋，沒食子酸等，具有開胃、清肺，生津作用。
琥珀琥珀酸和琥珀樹脂等，具有止痛安神、破血生機、鎮靜作用，用于治療心神不寧、失眠多夢、驚風癲癇等癥。
沉香揮發油、倍半萜、2-苯乙基色酮等，具有溫中降氣、暖腎作用。
六神曲揮發油、苷類及酵母等，具有消食化積、健脾和中作用，枳殼揮發油和黃酮苷等，具有破氣、行痰、消積作用。
川芎生物堿、阿魏酸、川芎內酯等，具有活血止痛、行氣祛風作用。
羌活揮發油中含單萜和倍半萜類化合物、4-羥基苯乙基茴香酸酯等，具有發表散寒、通痹止痛作用。
2.中藥君臣佐使分類根據有效成分及藥理作用進行劃分君藥為膽南星、九節菖蒲、青果；臣藥為天麻、太子參、琥珀；佐藥為茯苓、半夏、橘紅、六神曲、川芎、羌活；使藥為沉香、枳殼。
3.組方設計根據6味主藥所含成分的藥理作用及相關文獻，在處方總量不變的前提下進行如下配比組方1膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為10∶10∶10∶10∶10∶10組方2膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為10∶10∶10∶5∶5∶5組方3膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為15∶15∶15∶8∶8∶8組方4膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為10∶10∶15∶6∶6∶6組方5膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為1 5∶15∶10∶3∶3∶3組方6膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為10∶15∶15∶6∶10∶3組方7膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為15∶10∶15∶10∶3∶6組方8膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為10∶20∶10∶15∶8∶8組方9膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為10∶20∶20∶6∶5∶5組方10膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為20∶10∶10∶6∶6∶3組方11膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為15∶20∶15∶8∶6∶6組方12膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為20∶15∶10∶6∶3∶32.試驗材料及方法組方1-12由天津宏仁堂藥業有限公司配制，用水配成10g/kg濃度的混懸液供灌胃給藥用。
硝基安定購于天津海光制藥廠，實驗前用水配成合適濃度的混懸液供灌胃給藥用。
苯妥英鈉購于天津海光制藥廠，實驗前用水配成合適濃度的混懸液供灌胃給藥用。
動物小鼠昆明種，體重20±2g，雌雄各半，雌者未孕3.結果
(1)對“小鼠戊四唑驚厥發作”的對抗作用表1.對“小鼠戊四唑驚厥發作”的對抗作用

※p＜0.05、※※p＜0.01(與對照組比較)表1結果表明，組方1-12多次灌胃給藥，均有不同程度的抗驚厥作用，其中組方6、7、12抑制由戊四唑引起的小鼠驚厥發作作用明顯，組方6的抗驚厥率達65％，陽性藥硝基安定抑制作用最明顯。
(2)對“小鼠最大電休克發作”的對抗作用表2結果表明，組方1-12多次灌胃給藥，均有不同程度的抗最大電休克作用，其中組方5、6、7、9、10抑制最大電休克小鼠作用明顯，組方6抗驚厥率為85％，與陽性藥苯妥英那抑制作用無顯著差異。通過上述試驗，組方6的六味藥配比抗驚厥作用最明顯，從而確定該6味藥的配比為膽南星∶九節菖蒲∶青果∶天麻∶太子參∶琥珀為10∶1 5∶1 5∶6∶10∶3表2.對“小鼠最大電休克發作”的對抗作用


※p＜0.05、※※p＜0.01(與對照組比較)因此，本發明提供的小兒抗癇藥物，其特征在于制得有效成分的原料組成為膽南星5份-20份太子參5份-20份水半夏(制)5份-20份九節菖蒲7.5份-30份琥珀1份-6份 六神曲(麩炒)5份-20份川芎3份-12份 天麻3份-12份 茯苓5份-20份橘紅3份-12份 青果7.5份-30份沉香1份-6份枳殼(麩炒)3份-12份羌活3份-12份。
所述的小兒抗癇藥物，其特征在于它是下述重量配比的原料制成的藥劑膽南星10份 太子參10份水半夏(制)10份九節菖蒲15份琥珀3份 六神曲(麩炒)10份 川芎6份 天麻6份 茯苓10份橘紅6份 青果15份 沉香3份 枳殼(麩炒)6份羌活6份。
所述的小兒抗癇藥物，其特征在于所說的藥劑是片劑、顆粒劑、膠囊劑。
所述的小兒抗癇藥物，其膠囊劑中硬膠囊劑的制備方法的特征在于按下述重量配比稱取原料膽南星10份 太子參10份水半夏(制)10份九節菖蒲15份琥珀3份 六神曲(麩炒)10份 川芎6份 天麻6份茯苓10份橘紅6份 青果15份 沉香3份 枳殼(麩炒)6份 羌活6份。
制備方法1.膽南星、九節菖蒲、琥珀、沉香、六神曲(麩炒)、天麻、川芎、羌活粉碎成細粉，過篩(24目)，備用；2.其余太子參、水半夏(制)、茯苓、橘紅、青果、枳殼(麩炒)等六味加水煎煮3次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，分次濾過，濾液合并，濃縮至相對密度為1.20～1.23(70℃)的浸膏，備用；3.將上述清膏加入粉碎后的細粉，混勻，制成顆粒，干燥，粉碎，裝膠囊，即得。
發明效果與現有技術文獻資料1“抗癇散為主治小兒癇證73例臨床觀察及實驗研究”及文獻資料2“中醫藥治療癲癇進展”所提及的處方的處方對比雖與該申請處方相同，但未公開其配比，此次申請的專利處方配比為我公司經試驗篩選所得，具有一定的科技含量，不是本領域技術人員輕易可以得到的，具有實質性特點和顯著進步性。
同時，上述兩篇文獻所涉及的劑型均為湯劑、散劑，屬傳統常規中醫用藥劑型，而本申請經現代制藥方法通過先進技術將該方藥味按照所含有效成分性質分類，最大限度的提取有效成分，精制為現代型中成藥。因此，該方劑在組方配比和制劑成型方面具有較強的創新性和新穎性。
與現有技術對比文獻資料1及文獻資料2所提及的主治療小兒癇證73例臨床觀察總有效率為76.7％，本發明抗癲癇膠囊組301例，魯米那組100例的臨床驗證資料，抗癇膠囊治療組顯效率為65.0％，總有效率為76.7％；開放治療組顯效率為57.2％，總有效率為73.8％，明顯高于魯米那對照組。其中全身性強直——陣攣發作療效更佳，服藥隨訪期顯效率為64.6％，總有效率為80.5％，顯示抗癇膠囊有較好的抗癇療效，無明顯毒副反應，表明抗癇膠囊是一種有效、安全的純中藥制劑，值得臨床應用。功能與主治為豁痰熄風，健脾理氣。用于原發性全身性強直-陣攣性兒童癲癇風痰閉阻證，發作時癥見四肢抽搐、口吐涎沫、二目上竄、甚至昏仆。
小兒抗癇膠囊經急性毒性實驗研究，即取小兒抗癇膠囊藥粉50g，溶于100ml蒸餾水中，制成0.5g/ml溶液(混懸液)；取體重18-20g的健康昆明小鼠，雌雄各半，以50g/kg(此劑量為最大承受量)分早晚兩次口服給藥(按1ml/20g小鼠體重/次給藥)。給藥后連續觀察七天。結果小鼠活動正常，毛光澤無變化，飲食、飲水、眼睛、呼吸、四肢活動均正常，未見任何毒性反應，亦無一例死亡。處死后，肉眼觀察，心、肝、腎、肺、腸臟器均正常，與對照組比無差異。(50g/kg/日，此劑量相當于臨床患者用量的200倍。)小兒抗癇膠囊經長期毒性試驗研究，即選取80只體重均為100-115克，7-8周齡的幼年健康Wistar種大鼠，雌雄各半，隨機分為四組，分別為生理鹽水對照組及“小兒抗癇膠囊”三個劑量組(20g/kg；15g/kg；10g/kg)；實驗動物室采用空調調節溫度20℃±2，每日固定時間灌胃給藥，共三個月，每周稱體重一次，以調整給藥量，并在給藥過程中隨時觀察飲食量及動物的行為，試驗結束后，取血測定各項指標。結果小兒抗癇膠囊對大白鼠血象、肝、腎功能體重均無明顯影響，在給藥過程中各個劑量組動物均未出現任何毒性反應，毛光澤，飲水、飲食、眼睛、呼吸、循環、四肢活動均正常，未出現任何死亡動物。小兒抗癇膠囊經長期毒性實驗病理觀察，即于末次給藥后24小時，將動物乙醚麻醉處死，常規病理解剖，取心、肝、脾、肺、腎、胃及腸道(小腸與直腸)，肉眼觀察后將標本于10％福爾馬林中固定，脫水，石蠟包埋，常規HE染色、鏡檢(每組各取10只動物，雌雄各半)。結果肉眼觀察此藥各劑量組動物所取的臟器均無病變。病理觀察通過病理光鏡觀察各實驗動物均未發現與實驗有關的病理性改變。故“小兒抗癇膠囊”對高、中、低劑量組均無毒性作用，給臨床應用提供安全可靠的依據。結果“小兒抗癇膠囊”長期毒性實驗表明，高、中、低三個劑量組(小劑量相當于臨床常用量的50倍，大劑量相當于臨床用量的100倍)的生化、病理及其它各項指標與對照組比較均無明顯變化。
具體實施例方式
實施例1對小兒抗癇膠囊成型制劑所進行的相關藥理學試驗研究和臨床試驗研究資料小兒抗癇膠囊藥效學試驗研究摘要小兒抗癇膠囊20～10g/kg給小鼠灌胃給藥，對“小鼠戊四唑驚厥發作、小鼠士的寧驚厥發作”的方法引起的驚厥均具有非常顯著的拮抗作用，并具有一定的劑量依賴關系。
試驗材料藥物小兒抗癇膠囊 天津宏仁堂藥業有限公司提供。將膠囊粉加水適量，如法煎煮，以紗布過濾，將濾液濃縮至所需濃度(0.133g/ml、0.2g/ml、0.267g/ml)。批號870104、870105、870106。戊四唑注射液(來源新亞藥廠)；硝基安定(來源天津海光制藥廠)；苯巴比妥、苯妥英鈉(天津華津制藥廠)
動物小鼠昆明種，體重20±2g，雌雄各半，雌者未孕，由本院動物室提供。
試驗方法1.“小鼠戊四唑驚厥發作”模型制作方法給小鼠腹腔注射戊四唑溶液(35mg/kg)，以注射后2~5分鐘出現頭及前肢抖動，繼而全身抽搐為指標。凡出現上述表現者，即列為該試驗動物模型(1)。
2.“小鼠戊四唑驚厥發作”模型制作方法用JJC-2型生理實驗多用儀分別引出兩個電極夾住小鼠兩耳尖端，以120±15伏電壓，1.5±1秒時間刺激小鼠，以肢體彎曲，隨即后肢伸展，產生強直性驚厥為指標。凡出現上述表現者列為該實驗動物模型(2)。
3.小兒抗癇膠囊對抗“小鼠戊四唑驚厥發作”的實驗方法將該模型小鼠75只隨機分為5組I小兒抗癇膠囊甲組，II小兒抗癇膠囊乙組，III小兒抗癇膠囊丙組，IV硝基安定組，V蒸餾水對照組，每組15只，用灌胃方法給藥。I、II、III組分別灌服一定量的小兒抗癇膠囊藥液，連續6天，每天給藥量分別為10g/kg，15g/kg，20g/kg，分早晚兩次灌服。IV、V先連續5天灌服蒸餾水，每天兩次，每次1ml/只，第六天，IV組灌服硝基安定液(10mg/kg)，V組繼續灌服蒸餾水。各組小鼠均在第六天灌服后40分鐘開始實驗。實驗時，五組小鼠均腹腔注射戊四唑溶液(35mg/kg)，觀察小鼠是否出現頭及前肢抖動，或伴全身抽搐。
4.小兒抗癇膠囊對抗“小鼠最大電休克發作”的實驗方法，將該模型小鼠100只隨機分為5組I小兒抗癇膠囊甲組，II小兒抗癇膠囊乙組，III小兒抗癇膠囊丙組，IV硝基安定組，V蒸餾水對照組，每組20只，用灌胃方法給藥。I、II、III、V同方法3。IV組先灌服5天蒸餾水，第六天用苯妥英鈉溶液(100mg/kg)灌胃一次，兩小時后進行實驗。實驗時仍以120±15伏電壓，1.5±1秒時間刺激小鼠，以肢體彎曲，隨即后肢伸展，產生強直驚厥為指標。
5.小兒抗癇膠囊對抗“小鼠士的寧驚厥發作”的實驗方法取120只小鼠，隨機分為6組I小兒抗癇膠囊甲組，II小兒抗癇膠囊乙組，III小兒抗癇膠囊丙組，IV硝基安定組，V蒸餾水對照組，每組20只，用灌胃方法給藥。I、II、III、V同方法3。IV、VI組先灌服蒸餾水五天，第六天IV組灌服小兒抗癇膠囊藥液(20g/kg)，VI組灌服苯巴比妥藥液(200mg/kg)。各組均在第六天灌服后40分鐘開始實驗。實驗時，各組小鼠均腹腔注射士的寧注射液(1.1mg/kg)，以小鼠產生強直性驚厥和死亡為目標。
試驗結果1.小兒抗癇膠囊對“小鼠戊四唑驚厥發作”的對抗作用小兒抗癇膠囊可明顯對抗“小鼠戊四唑驚厥發作”(P/0.01)(見表1)，ED50為16.66g/k表1.小兒抗癇膠囊對“小鼠戊四唑驚厥發作”的對抗作用

※※P＜0.012.小兒抗癇膠囊對“小鼠最大電休克發作”的對抗作用小兒抗癇膠囊可顯著對抗小鼠最大電休克發作(P＜0.01)，其效果隨藥量增加而加強(甲組與丙組相比P＜0.05)，ED50為19.29g/kg。本實驗所用小兒抗癇膠囊三個劑量組的抗驚厥率均顯著低于苯妥英鈉組(P＜0.01)。(見表2)。
表2小兒抗癇膠囊對“小鼠最大電休克發作”的對抗作用

※P＜0.05，※※P＜0.01
表3小兒抗癇膠囊對“小鼠士的寧驚厥發作”的對抗作用

※※P＜0.01。
結果本實驗結果表明1.小兒抗癇膠囊可顯著對抗小鼠戊四唑驚厥發作和最大電休克發作(P＜0.01)。從試驗的角度證實了小兒抗癇膠囊對癲癇大小發作均有一定的療效，與苯妥英鈉只對大發作有效，對小發作無效相比，具有一定的優越性。2.小兒抗癇膠囊在小鼠戊四唑驚厥發作的試驗及士的寧誘發驚厥試驗中均呈現出非常顯著的拮抗作用(P＜0.01)，由此可以推知，小兒抗癇膠囊的作用部位及環節可能是多方面的，其對大腦及脊髓的異常興奮均有一定的抑制作用，從而抑制機體的驚厥。3.實驗III結果表明，實驗前喂藥一次的小兒抗癇膠囊丁組，沒有抗驚厥的效果，而連續喂藥6天的小兒抗癇膠囊甲、乙、丙三組和實驗前喂藥一次的苯巴比妥組均可顯著對抗“小鼠士的寧驚厥發作”。其中，小兒抗癇膠囊丙組和苯巴比妥組相比，其效果沒有顯著差別(P＞0.05)。可見，小兒抗癇膠囊的抗驚厥作用不如抗癲癇西藥迅速，提示臨床需要一定的療程，才能達到較好的抗癇效應；并進一步要求我們對正在服用西藥而初次就診的癇癥患兒，不要驟停西藥，應在用小兒抗癇膠囊的同時，逐漸減少西藥用量，直至停用。
實施例2小兒抗癇膠囊治療小兒癲癇(風痰閉阻證)II期臨床實驗總結
臨床實驗負責單位中國中醫研究院西苑醫院臨床實驗單位中國中醫研究院西苑醫院、北京兒童醫院、天津市中醫醫院、天津醫科大學總醫院中醫科小兒抗癇膠囊(以下簡稱抗癇膠囊)是天津中醫學院李少川教授，根據五十年的臨床經驗總結而成的治療小兒癲癇(風痰閉阻證)的有效方劑，經天津第五中藥廠研制成中藥新藥(三類)。根據衛生部藥政局(92)ZL-05號批文，于1992年8月至1995年12月對其進行了II期臨床實驗，主要考察其療效和毒副作用。鑒于目前尚未制定小兒癲癇臨床研究指導原則，故本項實驗以《中藥新藥治療癇證臨床研究指導原則》(以下簡稱指導原則)為指導進行。共觀察病人401例。其中治療組100例，對照組100例，開放治療組(以下簡稱開放組)201例。總治療組的總有效率為78.8％，顯效率為59.8％，魯米那對照組的總有效率為61.0％，顯效率為41.0％。小兒抗癇膠囊的療效優于對照組(P＜0.05)，現將臨床試驗結果報告如下。
一般資料一、病例來源三組患者病例來源比較見表1。全部病例均符合病例選擇標準。
表1三組患者病例來源比較

X2＝0.96 P＞0.05三組患者病例來源比較，經X2檢驗，P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
二、性別本組病例男性226例，女性175例，男∶女＝1.29∶1，三組患者性別構成比較見表2。
表2三組患者性別構成比較

X2＝1.60P＞0.05三組患者性別構成比較，經X2檢驗P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
三、年齡三組患者年齡分布見表3。
表3三組患者年齡分布比較

X2＝8.22P＞0.05治療組年齡最小3歲，最大13歲，平均為6.74±2.41歲；對照組年齡最小3歲，最大13歲，平均為6.25±2.20歲；開放組年齡最小3歲，最大13歲，平均為7.09±2.53歲。三組患者年齡分布比較，經X2檢驗P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
四、病程三組患者病程比較見表4。
表4三組患者病程比較

X2＝8.50 P＞0.05，治療組病程最短3個月，最長10年，平均為2.15±2.03年；對照組病程最短3個月，最長10年，平均為2.39±1.83年；開放組病程最短3個月，最長10年，平均為2.69±2.23年。三組患者病程比較，經X2檢驗P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
五、發作次數三組患者觀察前三個月內發作次數比較見表5。
表5三組患者觀察前三個月內發作次數比較

X2＝6.90 P＞0.05，三組患者觀察前三個月內發作次數比較，經X2檢驗P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
六、發作持續時間三組患者觀察前三個月內發作持續時間比較見表6。
表6三組患者觀察前三個月內發作持續時間比較

X2＝36.85 P＜0.01，三組患者觀察前三個月內發作持續時間比較，經X2檢驗P＜0.01，差異有非常顯著性。
七、中醫癥候三組患者中醫癥候比較見表7。
根據《指導原則》所描述的癲癇發作的征候表現，分為三組癥候先兆——臨發作時胸悶、眩暈典型發作癥候——發作時突然昏仆、牙關緊閉、兩目上視、四肢抽搐、口吐白沫。典型發作的全部表現完全具備為顯著，部分具備為輕度。
發作后癥候——發作醒后頭昏、神倦。發作后癥候表現完全具備為顯著，部分具備為輕度。
表7三組患者中醫癥候比較

X2分別等于9.02，3.05，4.01；P值均大于0.05。
三組患者中醫癥候比較，經X2檢驗P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
八、舌脈象三組患者舌脈象比較見表8。
表8三組患者舌脈象比較

X2＝2.79P＞0.05

X2＝2.77P＞0.05

X2＝14.8P＜0.05

X2＝2.69P＞0.05三組患者舌脈象比較，經X2檢驗，除舌苔P＜0.05，差異有顯著性外，舌體、舌質、脈象均P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
九、臨床類型三組患者臨床類型比較見表9。
表9三組患者臨床類型比較

X2＝2.78P＞0.05三組患者臨床類型比較，經X2檢驗，P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
十、神經系統損害陽性體征三組患者神經系統損害陽性體征比較見表10。
表10三組患者神經系統損害陽性體征比較

X2＝16.6P＜0.01三組患者神經系統損害陽性體征比較，經X2檢驗，P＜0.01，差異有非常顯著性。
十一、腦電圖三組患者腦電圖構成比較見表11，三組患者腦電圖癲癇發作波分布比較見表12。
表11三組患者腦電圖構成比較

Ridit分析X2＝19.49P＜0.01
三組患者腦電圖構成比較，經Ridit分析，P＜0.01，差異有非常顯著性。
癲癇發作波包括棘波、尖波、棘波綜合、尖波綜合、陣發性高幅慢波等，以腦電圖3分鐘走紙，將癲癇發作波的發作頻率分級偶發——1-2次發作波稍多——3-5次發作波較多——6-10次發作波極多——11次以上發作波表12三組患者腦電圖癲癇發作波分布比較

Ridit分析X2＝1.63 P＞0.05三組患者腦電圖癲癇發作波分布比較，經Ridit檢驗，差異無顯著性，具有可比性。
病例選擇一、診斷標準(一)中醫診斷及癥候判定標準參照《中藥新藥治療癇證的臨床研究指導原則》制定診斷及癥候判定標準。
1.診斷標準(1)發作前病人往往有先兆，發作時突然昏倒，不省人事，兩目上視，四肢抽搐，口吐涎沫，或有叫吼聲，醒后如常人。
(2)輕者，僅有突然神呆，面色蒼白，或兩目凝視，頭向前傾，短時間即恢復正常。
(3)反復發作，發無定時，發作時間長短不等，多在數秒至數分鐘即止，少數達數小時以上，蘇醒后對發作情況一無所知。
(4)腦電圖檢查異常。
2.風痰閉阻癥發作時突然昏仆，牙關緊閉，兩目上視，四肢抽搐，口吐涎沫，發作時有胸悶、眩暈等先兆，醒后尚有頭昏、神倦、苔白膩、脈弦滑。
(二)西醫診斷標準參照《實用神經病學》制定診斷標準。
1.以發作性意識喪失與全身抽搐為特征的典型表現。
2.反復發作史3.腦電圖檢查異常具有上述兩項表現者，可診為癲癇，其中一項為必備條件。
(三)臨床分類參照“1985年中華醫學會第一屆全國癲癇學術會議提出的癲癇發作的分類法”確定本次試驗的臨床類型。
1.全身性強直——陣攣發作。
2.部分發作發展至全身性強直——陣攣發作。
二、試驗病例標準(一)納入病例標準1.符合上述診斷標準的3-13歲的原發性癲癇患兒；2.符合全身性強直——陣攣發作型和部分發作發展至全身性強直——陣攣發作型癲癇的西醫診斷標準；3.符合中醫辨證分型中的風痰閉阻型；4.觀察前3個月內，每月發作次數不少于1-2次，總的次數不少于3次。
(二)排除病例標準1.經檢查證實的癥狀性癲癇2.呼吸暫停癥、低血糖癥、低血鈣癥、發作性睡病、暈厥、癟病性抽搐等類似癲癇表現的疾病；3.合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病、精神病患者；4.凡不符合納入標準，未按規定用藥，無法判定療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
臨床試驗方法一、分組方法本次觀察治療組與對照組均為開放病例，堅持隨機入選，承擔對照組的單位以1∶1的比例，按觀察時間順序確定治療組(稱對照治療組)與對照組病例，其余抗癇膠囊治療病例為開放治療組病例。
二、治療方法a)治療組小兒抗癇膠囊(天津中藥五廠生產)每粒內裝生藥0.5g，3-7歲每次5粒，7歲以上每次8粒，每日3次口服。
b)對照組魯米那每次2mg/kg體重，每日3次口服。
三、療程單純口服抗癇膠囊，3個月為一個療程(216例)；對已連服抗癇西藥超過1個月的患兒，在并服抗癇膠囊一個月內漸減停服后，在單純口服抗癇膠囊3個月，四個月為一個療程(85例)。對部分有效病例，在觀察期結束后，繼續服用抗癇膠囊隨訪6-12個月。考慮到癲癇停藥容易誘發加重，為安全起見并取得家長配合，隨訪期亦服抗癇膠囊隨訪。
四、觀察項目認真詢問并記錄，觀察病例癲癇發作的次數，發作持續時間、發作程度、服藥情況。初診和復診時查體，舌脈變化，理化檢查腦電圖、頭顱CT、血常規、尿常規、肝功、腎功(肌酐、尿素氮)、心電圖。嚴密觀察用藥后的不良反應。
五、療效判定標準1.療效判定標準在單純服用小兒抗癇膠囊3個月末時評定療效，隨訪的有效病例在隨訪結束時再次評定療效。采用《中藥新藥治療癇證的臨床研究指導原則》所定療效評定標準(1)痊愈發作完全控制3年以上，腦電圖恢復正常。
(2)顯效發作頻率減少75％以上，或與治療前發作間隔比較，延長1年以上未發作，腦電圖改變明顯好轉。
(3)有效發作頻率減少50-75％或發作癥狀明顯減輕，持續時間縮短1/2以上，腦電圖改變有好轉。
(4)無效發作頻率、程度、發作癥狀、腦電圖均無好轉或惡化。
2.中醫癥候療效評定標準(計分法)先兆證候有4分無0分典型發作征候典型發作的全部表現完全具備為顯著，部分呢具備為輕度。顯著20分輕度5分無0分發作后征候發作后征候表現完全具備為顯著，部分具備為輕度。顯著6分輕度2分無0分評定無效分值減少50％以下有效分值減少50-75％顯效分值減少75％以上3.發作持續時間療效評定標準以觀察期平均發作持續時間與觀察前3個月內平均發作持續時間比較無效發作持續時間縮短不足50％有效發作持續時間縮短50-75％顯效發作持續時間縮短75％以上4.腦電圖療效評定標準(計分法)背景正常0分，邊緣1分，廣泛輕度異常2分，廣泛中度異常3分，
廣泛重度異常4分癲癇發作波無0分，偶發2分，稍多4分，較多6分，極多8分。
評定無效分值減少不足2分有效分值減少2-4分顯效分值減少4分以上六、臨床資料的統計處理1.等級資料采用Ridit檢驗。
2.計數資料采用X2檢驗。
試驗結果一、各組總療效比較，見表13表13各組總療效比較

Ridit分析治療組與對照組比較u＝2.735 p＜0.01；治療組與開放組比較u＝0.7255 p＞0.05；總治療組與對照組比較u＝2.853 p＜0.01；由表13可見，治療組與對照組以及總治療組與對照組療效比較，經統計學分析，差異有非常顯著性(P＜0.01)，治療組與開放組療效比較，差異無顯著性(P＞0.05)。
二、各組腦電圖療效(一)各組服藥前后腦電圖背景比較，見表14。各組治療后腦電圖背景改善比較見表15。
表14各組服藥前后腦電圖背景比較

Ridit分析治療組療前療后比較u＝5.365 p＜0.01；對照組療前療后比較u＝5.924 p＜0.01；開放組療前療后比較u＝3.441 p＜0.01；總治療組療前療后比較u＝5.843 p＜0.01；由表14可見，各組服藥前后腦電圖背景比較，治療后腦電圖的改善較治療前差異有非常顯著性(P＜0.01)。
表15各組治療后腦電圖背景改善比較

Ridit分析X2＝2.506 P＞0.05由表15可見，各組治療后腦電圖背景改善比較，經Ridit分析，差異無顯著性(P＞0.05)。
(二)各組服藥前后腦電圖癲癇波分布比較，見表16。各組治療后腦電圖癲癇波分布改善比較，見表17。
表16各組服藥前后腦電圖癲癇波分布比較

Ridit分析治療組療前療后比較u＝5.152 p＜0.01；對照組療前療后比較u＝4.098 p＜0.01；開放組療前療后比較u＝5.417 p＜0.01；總治療組療前療后比較u＝7.447 p＜0.01由表16可見，各組服藥前后腦電圖癲癇波分布比較，治療后各組腦電圖的改善較治療前差異有非常顯著性(P＜0.01)。
表17各組治療后腦電圖癲癇波改善比轉

Ridit分析X2＝2.51 P＞0.05由表17可見，各組治療后腦電圖癲癇波分布改善比較，經Ridit分析，差異無顯著性(P＞0.05)。
(三)各組腦電圖療效比較，見表18表18各組腦電圖療效比較

Ridit分析治療組與對照組比較u＝0.3386 p＞0.05；治療組與開放組比較u＝0.2972 p＞0.05；總治療組與對照組比較u＝0.6381 p＞0.05由表18可見，治療組與對照組以及治療組與開放組療效比較，差異無顯著性(P＞0.05)；總治療組的顯效率為47.3％，總有效率為64.0％，均高于對照組。經統計學分析，差異無顯著性(P＞0.05)。
三、各組發作持續時間療效的比較，見表19。
表19各組發作持續時間療效的比較

Ridit分析治療組與對照組比較u＝2.684 p＜0.01；治療組與開放組比較u＝1.561 p＞0.05；總治療組與對照組比較u＝2.351 p＜0.05；由表19可見各組發作持續時間療效比較，經統計學分析，治療組與對照組比較，差異有非常顯著性(p＜0.01)；治療組與開放組比較差異無顯著性(P＞0.05)；總治療組與對照組比較差異有非常顯著性(P＜0.05)。
四、各組全身性強直——陣攣發作的療效的比較，見表20。
表20各組全身性強直——陣攣發作的療效的比較

Ridit分析治療組與對照組比較u＝2.911 p＜0.01；治療組與開放組比較u＝1.127 p＞0.05；總治療組與對照組比較u＝10.37 p＜0.01；由表20可見，各組全身性強直——陣攣發作的療效比較，經統計學分析，治療組與對照組以及總治療組與對照組療效比較，差異有非常顯著性(p＜0.01)；治療組與開放組療效比較差異無顯著性(P＞0.05)。
五、各組部分性發作發展至全身性發作療效的比較，見表21表21各組部分性發作發展至全身性發作療效的比較

Ridit分析治療組與對照組比較u＝0.6021 p＞0.05；治療組與開放組比較u＝0.2285 p＞0.05；總治療組與對照組比較u＝0.5726 p＞0.05；由表21可見，治療組與對照組以及總治療組與對照組療效比較，差異無顯著性(P＞0.05)，總治療組總顯效率為38.6％，總有效率為 57.9％，均高于對照組，經統計學分析，差異無顯著性(P＞0.05)。
六、各組中醫癥候療效的比較，見表22。
表22各組中醫癥候療效的比較

表22各組中醫癥候療效的比較(續)

Ridit分析治療組與對照組比較u＝0.1324 p＞0.05；治療組與開放組比較u＝0.1758 p＞0.05；總治療組與對照組比較u＝0.4024 p＞0.05由表22可見，治療組與對照組以及總治療組與對照組療效比較，差異無顯著性(P＞0.05)；總治療組總顯效率為27.9％，總有效率為39.8％，稍高于對照組。經統計學分析，差異無顯著性(P＞0.05)。
七、各組患者治療前后舌象變化，見表23。
表23各組患者治療前后舌象變化

表23各組患者治療前后舌象變化(續)


表23各組患者治療前后舌象變化(續)

由表23可見，治療后，治療組與開放組正常舌體比率增高，差異無顯著性(P＞0.05)，但總治療組療前療后比較，差異有顯著性(P＜0.05)；治療組、開放組及總治療組舌質、舌苔明顯改善，差異有非常顯著性(P＜0.01)，對照組舌體、舌質、舌苔改善不明顯，差異無顯著性(P＞0.05)。
八、各組患者治療前后脈象變化，見表24由表24可見，治療后，治療組與開放組及總治療組脈象有明晰改善，經統計學分析，差異有非常顯著性(P＜0.01)，對照組脈象改善不明顯，差異無顯著性(P＞0.05)。
表24各組患者治療前后脈象變化

表24各組患者治療前后脈象變化(續)

九、討論抗癇膠囊來自天津中醫學院李少川教授所擬處方，方中膽南星由南星經膽制而成，性味由苦辛溫變為苦涼，去燥烈之性，具有豁痰定驚之功；天麻甘平，長于平肝息風，兩藥共為君藥。太子參微苦甘平，補氣鍵脾，茯苓甘淡健脾，水半夏燥濕化痰，橘紅、枳殼行氣理氣，九節菖蒲醒腦開竅，青果清熱化痰，琥珀安神定志，沉香降氣平逆，六神曲消食和胃，協君為臣。川芎為血中氣藥，長于活血行氣，羌活為引經藥，善于瀉肝氣，搜肝風，作為佐使，諸藥配合，共奏健脾順氣、豁痰熄風之功。
根據本方“豁痰熄風，健脾順氣”的功能，選擇“中藥新藥臨床研究指導原則”中的癲癇風痰閉阻型是適合的。從觀察結果來看，治療組合開放組抗癇膠囊顯效率分別為65.0％和57.2％，總有效率分別為74.0％和73.6％，兩組近似(P＞0.05)，但顯著高于對照組魯米那的顯效率41.0％，總有效率61.0％(P＞0.05)。此外，隨訪期抗癇膠囊的療效略高于觀察期，盡管統計學上差異無顯著性，但從隨訪期療效高于觀察期的結果來看，亦不能除外和方藥的“健脾順氣，扶正補虛”的作用有關。
從觀察資料顯示，服藥后三組都能一定程度上改善中醫癥候，但差異無顯著性，魯米那組的舌體、舌苔、舌質，脈象無顯著改變，而兩組抗癇膠囊組反映痰濕肝風的舌質、舌苔和脈象顯著改善，可能為抗癇膠囊豁痰熄風切中病機所致。三組藥物都能明顯改善腦電圖，差異不顯著。對于部分性發作發展至全身性發作療效，兩組抗癇膠囊組差異不大，但對全身性強直——陣攣發作，抗癇膠囊組與魯米那組差異非常顯著。從安全性檢測資料還可看到，11例患兒血色素稍低于正常值，經抗癇膠囊治療后均恢復正常，可能和該藥“健脾補血”的作用有關。
同時可見，抗癇膠囊療效與性別、年齡、病程、病情等無明顯相關性，但和癲癇的臨床類型有關。即全身性強直——陣攣發作的療效則高于部分性發作發展至全身性發作。這與一般抗癇西藥治療中，部分性發作較難控制的結果相一致。
抗癇膠囊組不良反應發生率為2.3％，遠低于魯米那組，主要為輕微的消化道癥狀，繼續服藥可自行消失，隨訪期中未見任何不良反應，血、尿常規、肝功、腎功、心電圖服藥后均無異常改變。值得提出，抗癇膠囊對小兒吞服不太方便，有的吞咽不暢或味道難忍，不愿意接受，有7例因此而停藥，改進劑型似有必要。
十、小結本文總結了抗癲癇膠囊組301例，魯米那組100例的臨床驗證資料，抗癇膠囊治療組顯效率為65.0％，總有效率為74.0％；開放治療組顯效率為57.2％，總有效率為73.8％，明顯高于魯米那對照組。其中全身性強直——陣攣發作療效更佳，服藥隨訪期顯效率為64.6％，總有效率為80.5％，顯示抗癇膠囊有較好的抗癇療效，無明顯毒副反應，表明抗癇膠囊是一種有效、安全的純中藥制劑，值得臨床應用。
實施例3按下述重量配比稱取原料膽南星10份、太子參10份、水半夏(制)10份、九節菖蒲15份、琥珀3份、六神曲(麩炒)10份、川芎6份、天麻6份、茯苓10份、橘紅6份、青果15份、沉香3份、枳殼(麩炒)6份、羌活6份制法1.膽南星、九節菖蒲、琥珀、沉香、六神曲(麩炒)、天麻、川芎、羌活粉碎成細粉，過篩(24目)，備用；2.其余太子參等六味加水煎煮3次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，分次濾過，濾液合并，濃縮至相對密度為1.20～1.23(70℃)的浸膏，備用；3.將上述清膏加入粉碎后的細粉，混勻，制成顆粒，干燥，粉碎，裝膠囊，即得。(每粒膠囊含生藥粉0.928g)口服，三至六歲一次5粒，七至十三歲一次8粒，一日3次。
實施例4按下述重量配比稱取原料膽南星5份、太子參5份、水半夏(制)5份、九節菖蒲7.5份、琥珀1.5份、六神曲(麩炒)5份、川芎3份、天麻3份、茯苓5份、橘紅3份、青果7.5份、沉香1.5份、枳殼(麩炒)3份、羌活3份制法1.膽南星、九節菖蒲、琥珀、沉香、六神曲(麩炒)、天麻、川芎、羌活粉碎成細粉，過篩(24目)，備用；2.其余太子參等六味加水煎煮3次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，分次濾過，濾液合并，濃縮至相對密度為1.20～1.23(70℃)的浸膏，備用；3.將上述清膏加入粉碎后的細粉，混勻，再加入淀粉適量，混合粉碎成細粉，過100目篩，壓制成每片為1.50g～1.94g的基片，采用聚乙烯醇包薄膜衣，即得。(每片含生藥粉0.625g)口服，三至六歲一次6片，七至十三歲一次10片，一日3次。
實施例5按下述重量配比稱取原料膽南星20份、太子參20份、水半夏(制)20份、九節菖蒲30份、琥珀6份、六神曲(麩炒)20份、川芎12份、天麻12份、茯苓20份、橘紅3份、青果12份、沉香6份、枳殼(麩炒)12份、羌活12份制法1.將膽南星、天麻、太子參、茯苓、水半夏(制)、橘紅、九節菖蒲、青果、琥珀、沉香、六神曲(麩炒)、枳殼(麩炒)、川芎、羌活用水提取三次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.20～1.23(70℃)的浸膏；2.將上述浸膏加入乙醇使含醇量達70％，攪勻，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.25～1.28的清膏。
3.取清膏，加等量蔗糖、糊精及乙醇適量，制成顆粒，干燥；或取清膏，加糊精、矯味劑適量，混勻，噴霧干燥，制成無糖顆粒，即得。(每袋裝10g，每袋含生藥粉13.28g)口服，三至六歲一次1袋，七至十三歲一次2袋，一日3次。
權利要求
1.一種小兒抗癇藥物，其特征在于制得有效成分的原料組成為膽南星5份-20份 太子參5份-20份水半夏(制)5份-20份九節菖蒲7.5份-30份 琥珀1份-6份 六神曲(麩炒)5份-20份川芎3份-12份天麻3份-12份 茯苓5份-20份橘紅3份-12份青果7.5份-30份沉香1份-6份枳殼(麩炒)3份-12份 羌活3份-12份。
2.根據權利要求1所述的小兒抗癇藥物，其特征在于它是下述重量配比的原料制成的藥劑膽南星10份 太子參10份 水半夏(制)10份 九節菖蒲15份琥珀3份 六神曲(麩炒)10份 川芎6份 天麻6份 茯苓10份橘紅6份 青果15份 沉香3份 枳殼(麩炒)6份 羌活6份。
3.根據權利要求1或2所述的小兒抗癇藥物，其特征在于所說的藥劑是片劑、顆粒劑、膠囊劑。
4.根據權利要求3所述的小兒抗癇藥物，其膠囊劑中硬膠囊劑的制備方法的特征在于按下述重量配比稱取原料膽南星10份 太子參10份 水半夏(制)10份 九節菖蒲15份琥珀3份 六神曲(麩炒)10份 川芎6份天麻6份 茯苓10份橘紅6份 青果15份 沉香3份 枳殼(麩炒)6份 羌活6份；制備方法a).膽南星、九節菖蒲、琥珀、沉香、六神曲(麩炒)、天麻、川芎、羌活粉碎成細粉，過篩(24目)，備用；b).其余太子參、水半夏(制)、茯苓、橘紅、青果、枳殼(麩炒)等六味加水煎煮3次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，分次濾過，濾液合并，濃縮至相對密度為1.20～1.23(70℃)的浸膏，備用；c).將上述清膏加入粉碎后的細粉，混勻，制成顆粒，干燥，粉碎，裝膠囊，即得。
全文摘要
本發明屬于中藥制劑技術領域，特別是公開了一種治療小兒癲癇證的小兒抗癇藥物，它是以下述重量配比的原料制成的膠囊劑膽南星10份、太子參10份、水半夏(制)10份、九節菖蒲15份、琥珀3份、六神曲(麩炒)10份、川芎6份天麻6份、茯苓10份、橘紅6份、青果15份、沉香3份、枳殼(麩炒)6份、羌活6份；是攜帶方便、療效穩定、持久、副作用小的現代型中成藥。
文檔編號A61K35/02GK101015655SQ20071005691
公開日2007年8月15日 申請日期2007年3月13日 優先權日2007年3月13日
發明者朱曉晶, 王齊, 李鳳閣, 宋文霞 申請人:天津宏仁堂藥業有限公司