專利名稱：阿戈美拉汀在制備用于治療廣泛性焦慮癥的藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽在制備用于治療廣泛性焦慮癥或GAD的藥物中的用途，
背景技術：
阿戈美拉汀，或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，具有雙重特性，一方面它是褪黑激素能系統受體激動劑，另一方面它是5-HT2C受體拮抗劑。這些性質使得它在中樞神經系統中具有活性，尤其是在重癥抑郁、季節性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統疾病、由時差導致的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖癥的治療中有活性。
歐洲專利說明書EP 0447285和EP 1564202中已經描述了阿戈美拉汀、其制備方法和在治療中的用途。
發明內容
本申請人現已發現阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽具有有價值的性質，該性質使其可用于治療廣泛性焦慮癥。
廣泛性焦慮癥符合充分定義的標準并構成一完全的病情實體(300.02-DSM IV-Mental Troubles Diagnostic and Statistic handbook，第4版，American Psychiatric Association)，其特征在于深度的和沒有理由的焦慮。這種慢性疾病導致了眾多相關的問題，特別是認知功能障礙，更特別地涉及思想和精神的表現、在思維和判斷上的改變并因而造成行為的改變，并且還導致了精神性運動的問題，這是反應笨拙、反應能力低下或甚至于沒有反應能力的根源(Wittchen HU等人，Arch Gen Psychiatry，1994，51(5)，355-364)。
美國和歐洲的衛生當局已經意識到了該病癥的獨特性，他們頒布了特別針對該適應癥的藥物的開發的指導原則(Committee for ProprietaryMedicinal Products(CPMP)/EWP/4284/02/倫敦-2005年1月20日-用于治療廣泛性焦慮癥的醫藥產品的臨床研究指導原則)。
近來的流行病學研究表明該疾病的全球人口發病率為5％至6％，在大于40歲的婦女中的發病率高至10％。所以從健康和經濟兩個方面來看該病癥的影響是重大的。
對于廣泛性焦慮癥，當前尚沒有非常滿意的得到認可的治療方法。苯并二氮類長時間用于一線治療，并且在一些國家仍然在使用。
最近，推薦施用例如萬拉法新、帕羅西汀或西酞普蘭(escitalopram)。但是對于這些不同的治療已經列出了大量的副反應，被報道的頻率最高的副反應為鎮靜、藥物依賴、酒精相互作用和不可忽略的對心血管和/或性方面的影響等。除此之外，在大多數情況下，治療的停止可導致停藥綜合征，這對患者來說是不能接受的。
所以，正如在CPMP指導原則中所強調的那樣，努力開發對于這種疾病的新的治療是必要的。
具有新的藥理學性質的新化學實體阿戈美拉汀在重癥抑郁癥中在對照的臨床研究中與安慰劑相比顯示了高的有效性。本申請人現已發現由于它的藥理學性質阿戈美拉汀可用于廣泛性焦慮癥中。
在患有廣泛性焦慮癥的患者中進行的與安慰劑對照的臨床研究充分表明了阿戈美拉汀真正適合于該障礙的治療。
此外，除了觀察到的在治療廣泛性焦慮癥中的有效性外，對于患者而言阿戈美拉汀也具有良好的可接受性特別地，阿戈美拉汀沒有通常與精神藥物有關的副作用。在這些副作用中，典型精神藥物停止治療時觀察到的停藥綜合征，用阿戈美拉汀時沒有觀察到，這使得其在該疾病中成為治療選擇。
因此，本發明也涉及阿戈美拉汀和其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽在制備用于治療廣泛性焦慮癥的藥物組合物中的用途。
特別地，本發明涉及如專利說明書EP 1564 202所述的以晶體II形式獲得的阿戈美拉汀在制備用于治療廣泛性焦慮癥的藥物組合物中的用途。
藥物組合物將以適于經口服、胃腸道外、經皮、經鼻、直腸或經舌途徑施用的形式存在，特別是以可注射的制劑、片劑、舌下片、glossettes、明膠膠囊、膠囊、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠等等。
除了阿戈美拉汀和任選與其組合的情緒穩定劑之外，本發明的藥物組合物還包含一種或多種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑等等的賦形劑或載體。
可被提及的非限制性的實例有◆稀釋劑乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油，◆潤滑劑二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、聚乙二醇，◆粘合劑硅酸鎂鋁、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，◆崩解劑瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、泡騰混合物。
可用的劑量根據患者的性別、年齡及體重、施用途徑、障礙的性質以及任何有關的治療的不同而不同，范圍為每24小時1mg至50mg阿戈美拉汀。
阿戈美拉汀的日劑量優選為每天25mg，存在著增加至每天50mg的可能性。
具體實施例方式藥物組合物制備1000片片劑的配方，每片包含25mg活性成分N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺...................25g乳糖一水合物........................................62g硬脂酸鎂............................................1.3g聚維酮..............................................9g無水膠態二氧化硅....................................0.3g羧甲基纖維素鈉......................................30g硬脂酸..............................................2.6g臨床研究在121名患者中進行了與安慰劑對照的臨床研究。將121名患者隨機分入兩個平行組，并接受每天25 mg的阿戈美拉汀或安慰劑。
在治療兩周后，在低反應的情況下，在用IVRS系統(交互語音響應系統)接受阿戈美拉汀的患者的雙盲研究中將劑量增加至每天50 mg。進行12周的治療。
用衛生當局推薦的評價工具例如Hamilton Anxiety Scale (HamiltonM.，J.Neurol.Neurosurg.Psychiat.，1959，23，56-62)，或Sheehan DisabilityScale(International Clinical Psychopharmacology，1966，11，89-95)進行有效性的評價。也評價了可接受性。
獲得的結果表明，在Hamilton評分表的總得分(評價的第一標準)中，阿戈美拉汀治療組和安慰劑組之間的差別為-3.28(p＝0.040)，對應于臨床和統計上的顯著差別。
本研究也顯示了患者的良好可接受性，并且當停止治療時也不存在停藥綜合征。
權利要求
1.阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽在制備用于治療廣泛性焦慮癥的藥物中的用途。
2.根據權利要求1的用途，其特征在于阿戈美拉汀是以晶體II的形式獲得的。
3.用于制造治療廣泛性焦慮癥的藥物的藥物組合物，該藥物組合物包含阿戈美拉汀或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽中的一種，單獨或與一種或多種可藥用賦形劑組合。
4.根據權利要求3的藥物組合物，其特征在于阿戈美拉汀是以晶體II的形式獲得的。
全文摘要
本發明涉及阿戈美拉汀或N－[2－(7－甲氧基－1－萘基)乙基]乙酰胺在制備用于治療廣泛性焦慮癥的藥物中的用途。
文檔編號A61P25/22GK101049290SQ20071009107
公開日2007年10月10日 申請日期2007年4月6日 優先權日2006年4月7日
發明者B·德拉洛, A·法比亞諾, M·米蘭, E·莫塞爾 申請人:瑟維爾實驗室