一種藥用亞微乳劑及其制備方法

專利名稱：：一種藥用亞微乳劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物制劑領域，確切地說是涉及亞微乳劑及其制備方法。
背景技術：
：奧扎格雷(OZAGREL)為血栓垸A2(TXA2)合成酶抑制劑，它能選擇性抑制TXA2合成酶，阻礙PGH2生成TXA2，同時促進合成PGl2，從而抑制血小板的聚集，降低血液粘度，增加紅細胞變形性，促進血栓分解，有效改善梗塞急性期的循環障礙，促進神經功能恢復。用于治療急性血栓性腦梗塞的腦梗塞所伴隨的運動障礙，及改善蛛網膜下腔出血手術后腦血管痙攣收縮和腦缺血癥狀。臨床廣泛用于急性腦梗死(張標等，西部醫學2004年，18(1)33-34)，腦出血等，還可以用于治療不穩定性心絞痛，支氣哮喘，高血脂癥等，療效明顯(中國專利申請200310115862)。由于奧扎格雷在水中的溶解度較小，因此通常將其制成鈉鹽，以提高其水溶性。但是，制成鈉鹽后又出現了另一個問題即其在水溶液中的穩定性下降(日本專利申請JP2001316265)。目前奧扎格雷主要是制備成奧扎格雷鈉注射液、注射用奧扎格雷鈉(中國專利申請0313378)及奧扎格雷鈉氯化鈉注射液等，該鈉鹽制劑進入體內半衰期短，起效慢，患者需多次、長時間輸液。而且，奧扎格雷鈉溶液貯存中容易出現奧扎格雷二聚體以及其他不溶性物質，給用藥安全帶來極大的威脅。據文獻報道，可在注射液中添加甘油或聚乙二醇類或氨基酸或多元醇、調節到特定pH值、使用特殊容器、以及凍干等措施(日本專利申請JP2006131624A、JP2003063963A、JP2005154415A、JP2005120016A、JP2003267872A、JP2005154406A、中國專利申請03133783)，來增加其穩定性，但效果并未十分理想。因此，本領域對于那些不采用成鹽就能有效解決奧扎格雷溶解性及穩定性缺陷的技術，有著迫切的需求。
發明內容本發明旨在克服現有產品尤其是注射液的缺點，其提高了該藥奧扎格雷的穩定性，發揮了微乳制劑的緩釋、靶向作用，延長了藥物的半衰期，減少給藥次數和用藥量，相對延長了藥物作用時間，更好地發揮藥效，增加患者順應性，降低毒性；本發明采用的制備工藝簡單，方便，使藥物質量更加可控。本發明制劑既無需將奧扎格雷成鹽，也無需準確調節pH，可在較為廣泛的pH范圍內持久保持化學和熱力學穩定性。研究表明，奧扎格雷長期處于在pH〈3或pH〉11的環境下，有關物質會明顯增加，即降解產物有所提高，本發明制劑在pH4-10這個廣泛的范圍保持穩定，而且該微乳經長期放置后，pH變化很小，這對奧扎格雷的穩定性是十分重要的。本發明的奧扎格雷亞微乳劑，由有效劑量的奧扎格雷的至少含乳化劑和注射用水的藥用輔料經乳化制備而成，微乳的平均粒徑小于500納米，奧扎格雷的有效劑量為0.01%-10%，優選為0.05%-5%(W/V)。本發明制劑可供口服、注射、外用給藥，優選為注射給藥，最優選為靜脈注射給藥。所述乳化劑選取自磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯(HS15)、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPCS)、聚乙二醇-二硬脂酰磷酸脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、吐溫類、司盤類、聚乙二醇甘油酯、膽固醇、膽酸鈉、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、單油酸甘油酯及二已基琥珀酰磺酸鈉的一種或幾種混合，優選卵磷脂、大豆磷脂及泊洛沙姆中的一種或與其它乳化劑的混合。乳化劑在微乳中的濃度為中0.01%-50%，優選為0.05%-40%(W/V)。所述藥用輔料還包含注射用油，例如為植物油，如豆油、茶油、橄欖油、紅花油、玉米油、花生油、亞麻子油、葵花子油、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、維生素E醋酸酯、維生素E琥泊酸酯，油酸乙酯、三醋酸甘油酯、油酸、米格列醇、四氫呋喃聚乙二醇醚中的一種或它們的混合物，所述注射用油在微乳中的濃度為0.01%15%，優選為0.1%-12%。所述藥用輔料還包含pH調節劑，pH調節劑例如選自鹽酸、氫氧化鈉、醋酸鹽、醋酸、磷酸、磷酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽中的一種或幾種的組合，調節微乳劑pH4-10。任選地，所述藥用輔料還可以含等滲調節劑，選自于甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一種或幾種混合，在微乳的濃度為濃度0.05%-10%，優選0.1%-8%。任選地，所述藥用輔料還包含穩定劑，穩定劑可選自乙醇、丙二醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、氮氣、二丁基羥基甲苯、生育酚、氨基酸類、氫醌、聚乙二醇中的一種或幾種的組合，在微乳中的濃度0.01%-10%，優選為0.05%-5%(W/V)。有利地，可將所述微乳進一步制成凍干產品。這樣，可在產品中加入藥用輔料例如凍干保護劑，凍千保護劑選自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種混合，在微乳劑中的濃度為1%-50%，優選2%-概。具體的，所述奧扎格雷亞微乳，每1000ml藥液中重量百分比(W/V)含有奧扎格雷0.05%-5%注射用油0.1%-12%乳化劑0.05°/。-40%等滲調節劑0.1%-8%穩定劑0.05%-5%pH調節劑調節pH4-10的量注射用水適量奧扎格雷亞微乳劑的制備方法，包括下列步驟1)油相的制備按處方量稱取奧扎格雷以及任選的穩定性調節劑，加入注射用油中，在20-80'C加熱使溶解，優選20-60'C加熱，即得油相。2)水相的制備將乳化劑以及任選加入等滲透調節劑，加入適量的注射用水中，于8(TC以下，優選20-8(TC使溶解，即得水相。3)初乳的制備將油相與水相于20-60。C混合，優選30-60。C下混合，攪拌或用剪切乳化3-200分鐘，轉速300-20000轉/分，得初乳。4)采用高壓均質機、超聲波或膠體磨的乳化方式中的任一種對初乳進一步乳化，其中高壓均質乳化的壓力為500-25000psi,溫度不超過80'C;超聲波或膠體磨乳化轉速可選為2000-50000轉/分，乳化時間3-200分鐘。5)將得到的乳劑用調節pH劑調節pH4-10，經除菌過濾，充氮，分裝，即得奧扎格雷靜脈注射亞微乳劑。6)任選地，可采用常規冷凍干燥工藝，對步驟5)得到的乳液進行處理，即得凍干乳劑。所述凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑。具體實施例方式本發明奧扎格雷亞微乳劑的主要技術方案為該亞微乳劑的成分為藥物奧扎格雷，加入注射用油、穩定劑、乳化劑和注射用水經乳化而成，而且，還可以在乳化過程中加入pH調節劑及等滲調節劑，以滿足藥物制備工藝的需要。本發明的技術實施方案，由以下具體實施例說明，但不能理解為本發明僅局限于此范圍。實施例中，乳劑中的奧扎格雷的含量采用高效液相色譜法(HPLC)測定，平均粒徑采用激光粒度分析儀測定，pH值采用pH計測定。HPLC的色譜條件用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液-甲醇-三乙胺(75:25:0.1)為流動相；檢測波長為272nm。粒度測定儀本實驗中采用馬爾文Mastersizer2000型激光粒度分析儀。方法取樣品適量，調節儀器設置參數轉速2500轉/分，超聲功率為IOHZ及超聲時間為2-5分鐘,打開測量窗口的手動模式，進行對光，待激光能量穩定在80%左右，再進行背景測量，然后添加樣品至己加約800ml純化水(預先用孔徑為0.22ul的濾膜過濾)的燒杯中，加入樣品量使遮光度在5~6%左右，等遮光度穩定后，開始測量。實施例l:制備藥物含量為1.0%(即10mg/ml)的奧扎格雷亞微乳劑奧扎格雷10g注射用大豆油50.0g大豆磷脂6.0g泊洛沙姆1884.0g生育酚4g注射用水適量經檢測該乳劑，奧扎格雷含量為標示量的96.8%，平均粒徑113.6nm，pH6.5。實施例2:制備藥物含量為1.0%(即10mg/ml)的奧扎格雷亞微乳劑奧扎格雷注射用大豆油卵磷脂甘露醇注射用水經檢測該乳劑，奧扎格雷含量為標示量的95.6%，平均粒徑129.7nm，pH7.1。10g40.0g20.0g32.0g實施例3:制備藥物含量為0.05%(即0.5mg/ml)的奧扎格雷亞微乳劑奧扎格雷0.5g注射用大豆油50.0g大豆磷脂6.0g泊洛沙姆1884.0g山梨醇23g生育酚4g注射用水適量經檢測該乳劑，奧扎格雷含量為標示量的97.6%，平均粒徑108nm，p服.0。實施例4:制備藥物含量為0.5%(即5mg/ml)的奧扎格雷亞微乳劑奧扎格雷5g注射用大豆油40.0g卵磷脂20.0g甘油17g甘露醇7g亞硫酸氫鈉lg注射用水適量經檢測該乳劑，奧扎格雷含量為標示量的98.3%，平均粒徑120.5nm，pH5.5。實施例5:制備藥物含量為1.0%(即10mg/ml)的奧扎格雷亞微乳劑奧扎格雷10g注射用大豆油80.0g吐溫8010大豆磷脂20.0g泊洛沙姆18810g山梨醇8g維生素C2g注射用水適量經檢測該乳劑，奧扎格雷含量為標示量的100.4%，平均粒徑102.lnm，PH6.0。實施例6:制備藥物含量為2.0%(即20mg/ml)的奧扎格雷亞微乳劑奧扎格雷20g花生油40.0g卵磷脂30.0g聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯(HS15)20g山梨醇8g生育酚4g注射用水適量經檢測該乳劑，奧扎格雷含量為標示量的96.8%，平均粒徑148.4nm，pH8.3<實施例7:制備藥物含量為3.0%(即30mg/ml)的奧扎格雷亞微乳劑奧扎格雷30g橄欖油50.0g油酸5g大豆磷脂50.0g泊洛沙姆33820g山梨醇10二丁基羥基甲苯5g注射用水適量經檢測該乳劑，奧扎格雷含量為標示量的95.3%，平均粒徑105.3nm，pH4.&實施例8:制備藥物含量為4.0%(即40mg/ml)的奧扎格雷亞微乳劑奧扎格雷40g注射用大豆油30.0g米格列醇6g卵磷脂18.0g司盤8012g山梨醇10生育酚5g聚乙二醇4003注射用水適量經檢測該乳劑，奧扎格雷含量為標示量的94.8%，平均粒徑116.2nm，p冊.5。實施例9:制備藥物含量為5.0%(即50mg/ml)的奧扎格雷亞微乳劑奧扎格雷50g注射用大豆油60.0g卵磷脂21.0g油酸14g山梨醇10g甘油6g維生素c9g注射用水適量經檢測該乳劑，奧扎格雷含量為標示量的98.1%，平均粒徑152.lnm，PH6.6。按照下述方法制備實施例1-9:1)油相的制備按處方量稱取奧扎格雷和穩定劑加入注射用油中，在20-60'C加熱使溶解，即得油相-,2)水相的制備按配方量將等滲透調節劑和乳化劑，加入適量的注射用水中，于20-80'C使溶解，并加水至配方量，即得水相；3)初乳的制備將油相與水相于30-6(TC混合，采用攪拌或能過勻質機乳化，得初乳;4)采用高壓勻質機、超聲波或膠體磨的乳化方式中的任一種對初乳進一步乳化，得乳劑；5)將得到的乳劑用調節pH值，經過濾除菌，即得奧扎格雷亞微乳劑。實施例10:制備藥物含量為2.0%(即20mg/ml)的奧扎格雷凍干亞微乳劑奧扎格雷20.0g注射用大豆油20.0g卵磷脂4.0g泊洛沙姆1084.0g山梨醇50g生育酚4g注射用水適量制備方法1)將奧扎格雷加溶解于注射用大豆油中，得油相；2)將乳化劑加入適量的注射用水中，加熱使溶解，再加穩定劑、凍干保護劑及等滲調節齊IJ，攪拌均勻，即得水相；3)于50-70。C在攪拌下將油相加入水相中，通過勻質機，剪切2-10分鐘，得初乳；4)調節pH值4-10，加注射用水至配方量，再將初乳反復通勻質機數次，得粒徑合適的乳劑；5)經冷凍干燥去除水分，得奧扎格雷凍干乳劑；6)將制得的凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑。經檢測該乳劑，奧扎格雷含量為標示量的97.狄，平均粒徑146.2ran,pH6.3。實施例ll:奧扎格雷亞微乳劑的穩定性試驗采用加速實驗的方法考察本發明奧扎格亞微乳劑(采用實施例1和3制得的微乳劑)的藥物穩定性，將制得的奧扎格雷亞微乳劑放置于溫度25'C土2'C試驗箱中，在試驗期間分別于第0個月、l個月、2個月、3個月、6個月取樣一次，按質量標準檢査供試品的性狀、pH值、含量及平均粒徑，結果見表l，2。表1:實施例1制得亞微乳劑的加速穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2:實施例3制得亞微乳劑的加速穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結果奧扎格雷亞微乳劑在溫度25'C土2i:加速條件下進行穩定性考察，6個月其外觀未見分層現象，PH及含量測定均相對穩定，而且貯存中沒有出現奧扎格雷析出或粒徑顯著增長現象，乳劑的平均粒徑符合規定。結果表明，奧扎格雷亞微乳劑有較好的穩定性，推算在2-8t:條件下保存，穩定性不少于一年。權利要求1.奧扎格雷亞微乳劑，其特征在于，由奧扎格雷與乳化劑、注射用水以及藥用輔料經乳化而成，奧扎格雷的含量為重量體積濃度0.05％-5％。2.根據權利要求1亞微乳劑，其特征在于所述乳化劑選自磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷酸脂酰乙醇胺、吐溫類、司盤類、聚乙二醇甘油酯、膽固醇、膽酸鈉、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、單油酸甘油酯及二已基琥珀酰磺酸鈉中的一種或它們的混合物，為微乳的重量體積濃度0.05%-40%，和所述藥用輔料含有注射用油和pH調節劑。3.根據權利要求2亞微乳劑，其特征在于藥用輔料中還含等滲透調節劑。4.根據權利要求3的亞微乳劑，其中所述注射用油選自豆油、茶油、橄欖油、紅花油、玉米油、花生油、亞麻子油、葵花子油、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、維生素E醋酸酯、維生素E琥泊酸酯，油酸乙酯、三醋酸甘油酯、油酸、米格列醇、四氫呋喃聚乙二醇醚中的一種或它們的混合物，為微乳的重量體積濃度0.1%-12%;pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、醋酸鹽、醋酸、磷酸、磷酸鹽、枸櫞酸和枸櫞酸鹽中的一種或它們的混合物，調節pH4-10;等滲調節劑選自甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一種或它們的混合物，為微乳的重重體積濃度0.1%-8%。5.根據權利要求l-4之一的亞微乳劑，其特征在于藥用輔料中還含穩定劑，選自乙醇、丙二醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、氮氣、二丁基羥基甲苯、生育酚、氨基酸類、氫醌和聚乙二醇中的一種或它們的混合物，為微乳的重重體積濃度0.05%-5%。6.—種注射用奧扎格雷亞微乳劑，其特征在于，每1000ml微乳劑中重量百分比(W/V)含有奧扎格雷0.1%-4%注射用油0.5%-10%乳化劑0.1%-35%等滲調節劑0.5%-5%穩定劑0.1%-4%pH調節劑調節pH4-10的量注射用水適量。7.根據權利要求5或6的奧扎格雷亞微乳劑，為凍干產品。8、權利要求7所述的奧扎格雷亞微乳劑的制備方法，其特征在于，包括下列步驟1)油相的制備按處方量稱取奧扎格雷和穩定劑加入注射用油中，在20-6(TC加熱使溶解，即得油相。2)水相的制備按配方量將等滲透調節劑和乳化劑，加入適量的注射用水中，于20-80t使溶解，并加水至配方量，即得水相。3)初乳的制備將油相與水相于30-6(TC混合，采用攪拌或能過勻質機乳化，得初乳。4)采用高壓勻質機、超聲波或膠體磨的乳化方式中的任一種對初乳進一步乳化，得乳劑。5)將得到的乳劑用調節pH值，經除菌過濾，即得奧扎格雷亞微乳劑。全文摘要本發明提供一種含有心腦血管疾病治療藥物的亞微乳劑及其制備方法，該乳劑具有工藝簡單及穩定性好的特點。文檔編號A61K9/107GK101199479SQ200710149858公開日2008年6月18日申請日期2007年9月10日優先權日2007年9月10日發明者史朝暉,符成龍,容陳申請人:海南碧凱藥業有限公司