一種藥物緩釋支架的制備方法

專利名稱：一種藥物緩釋支架的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物和醫療器械(介入類醫療器械)領域，涉及可以降低新生內 膜增殖、治療血管再狹窄的藥物洗脫支架，具體涉及一種具有抗氧化性的藥物 緩釋支架及其制備方法。
背景技術：
隨著生活水平的提高，冠心病患者日益增多，目前經皮冠狀動脈介入術
(Percutaneous Coronary Intervention, PCI)已經成為冠心病常規治療方 法之一，成功率可達95%以上。但是手術后3-6個月有25-50%的患者會 發生再狹窄，限制了 PCI的遠期療效。
支架術后再狹窄的機理是人體血管經支架或其他植入器械擴張后造成 血管壁的內皮細胞和平滑肌細胞損傷，會引起血栓和炎癥反應。伴隨血小板 的細胞生長因子的釋放，刺激血管平滑肌細胞的增殖和遷移。被激活的平滑 肌細胞由收縮顯型轉變為合成顯型，受損后3天內，大約40%的中膜平滑 肌細胞進入細胞增殖周期。新合成的細胞遷移到平滑肌內膜層，分泌大量的 細胞外基質。同時，炎癥細胞會侵襲損傷部位，進入血管壁的更深層。功能 紊亂的內皮細胞也對平滑肌細胞的增殖和遷移有所貢獻。直到受損部位的內 皮重新長成，內膜增殖才逐漸減慢，然而細胞外基質增多進一步引起內膜增 厚。這多種生物過程同時作用導致了術后血管的再狹窄的發生。
為了解決PCI術后再狹窄這個難題，國內外醫學界在過去的20年里不斷 創新探索，曾經用過激光、放射性同位素、超聲等多種治療方法，但是都沒 有很好地解決這個難題。20世紀90年代，研究人員挑選那些生物相容性好 的多聚體作為介質，將藥物混合在其中，涂在支架表面，使支架表面所帶的 藥物可以在支架植入體內后緩慢釋放并在病變局部維持較長時間的有效治 療濃度，成功地開發出藥物洗脫支架(Drug Eluting Stent, DES )防治PCI 術后再狹窄。將藥物洗脫支架的藥物選擇轉向抑制平滑肌細胞增殖的藥物并 獲得滿意效果。中國發明也公開了公開號為CN1647776A的發明專利，它以 莪術油液體為藥物有效成分，以不銹鋼材料為支架，控釋涂層為聚曱基丙烯 酸丁酯/納米二氧化硅復合材料，該發明具有抑制細胞生長和誘導細月包凋亡、 抗炎、抗血栓形成、抑制膠原合成和安全性良好。至此，藥物洗脫支架在防 治支架內再狹窄中的作用得到確立。藥物洗脫支架可使藥物局限在局部達到 有效治療濃度并維持較長時間，而全身毒副作用幾乎可以忽略。藥物洗脫支
架為減少或消除再狹窄帶來了巨大的希望，支架作為帶藥載體的局部治療具 有廣泛的社會經濟意義。
目前藥物洗脫支架所攜帶的藥物通常是雷帕霉素(又可稱為西羅莫司、
Sirolimus、 Rapamycin)和紫杉醇(Paclitaxe)或是它們的藥學可接受的衍 生物，雷帕霉素(美國專利No.4， 885， 171)是吸水鏈霉菌產生的新型大環 內酯的抗排斥藥物，是目前世界上最新的強效免疫抑制劑，臨床上用于器官 移植的抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。但是，西羅莫司(Sirolimus) 和紫杉醇(Paclitaxe) —類在結構上的一些特點，如西羅莫司，它是結構為 36元環共軛三烯的大環內酯，分子含有不飽和多烯鍵的內酯，性質不穩定， 易氧化和水解。因此，用這些藥物支架在制備和制成以后，如果沒有特歹朱保 護，則會被氧化而緩慢釋放分解，直至完全實效。特別是在一些水溶性的溶 劑里，更是加快了藥物氧化分解的速度。目前最通常的做法是在攜帶藥物的 高分子聚合物噴涂到支架上之后進行烘干處理，或者在包裝的時候使用可以 避光的鋁箔紙。但這些方法都不能很好的從源頭上杜絕支架上所攜帶藥物的 釋放分解。而在制作藥物洗脫支架過程中，如何能夠確保藥物組份在制作過 程中不被氧化分解，確保其在規定的時間內按照規定的劑量進行釋放決定了 藥物洗脫支架的質量優劣。

發明內容
本發明就是使藥物支架具有抗氧化性來抑制藥物分解釋放，從而提高藥物 支架上所攜帶藥物的有效性。
為達到上述目的，本發明采用的技術方案是 一種藥物緩釋支架的制備 方法，包括在支架上經過藥物涂敷構成藥物緩釋支架，支架的藥物涂敷由下 列步驟依次組成
(1)、緩釋藥物涂層的制備 A、準備緩釋藥物涂層材料，所述的緩釋藥物涂層材料由緩釋材料、藥物 材料和抗氧化劑組成；
①、緩釋材料選用下列材料的一種或兩種以及兩種以上的混合物乙烯 酸聚合物、丙烯酸聚合物、氟類聚合物、聚氨酯、聚烯烴、乙交酯、丙交酯、 乙交酯/丙交酯共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸異 丙酯、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸辛酯、乳并唐醇、乳糖醇混合物、乳酸鋁、 乳酸鐵、乳酸鎂、乳酸錳、乳酸鋅、聚氨基酸、聚磷酸酯、生物類磷灰石、 肝素化聚合物、肝磷脂和聚乳酸(PLA);
② 、藥物材料選用下列材料的一種或兩種以及兩種以上的混合物肝素 鈉、蛇毒酶藥學可接受的提取物、抗栓酶、阿司匹林(Acenterine )、三羥基 異黃酮、水蛭素(Hirudin )、秋7JC仙堿(Colchicine )、雷帕霉素、Everolimus、 Biolimus、 Zotarolimus、 Tracrolimus、 Pimecrolimus、辛伐他;丁( Simvastatin )、 洛4戈他汀(Lovastatin )、阿托伐他汀(Atorvastatin )、普伐他汀(Pravastatin )、 環孢素(Ciclosporin )、 Anti-CD34、地塞米松(Dexamethasone )、博來霉素
(Bleomycin),普卡霉素(Plicamycin )、正定霉素(Daunorubicin )、絲裂 霉素C (Mitomycin )、放線菌素D (Dactinomycin )、紫杉醇(Paclitaxel )、 雷公藤紅素(Cdastrol)、曱氨喋呤、5 -氟脲嘧啶(5-FU )、阿糖胞苷
(Cytarabine )、 6 -巰基嘌呤(6-MP );
③ 、抗氧化劑選用下列材料的一種或兩種以及兩種以上的混合物丁基 羥基茴香醚(BHA)、 二丁基羥基曱苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)、 D-異抗壞血酸及其鈉鹽、茶多酚、植酸、特丁基對苯二酚(TBHQ )、甘草抗氧 物、抗壞血酸4丐、磷脂、抗壞血酸棕櫚酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、4-己基間苯二酚、抗壞血酸(維生素C )、抗壞血酸鈉、維生素E、迷迭香提取 物和竹葉抗氧化物；
B、 準備溶劑，所述溶劑選用下列材料之一丙三醇、異丙醇、丙酮、丁 酮、環己酮，醋酸乙酯、醋酸丁酯、四氫呋喃、二氯曱烷和正己烷；
C、 將緩釋藥物涂層材料加入溶劑中，混合后攪拌均勻，其中，緩釋材料、 藥物材料和抗氧化劑分別與溶劑的質量比為0.01 ~ 0.1、 0.002 - 0.02和 0.0005 ~ 0.01;
(2) 、緩釋藥物涂層的涂敷
將溶解有緩釋材料、藥物材料及抗氧化劑的緩釋藥物涂層通過超聲霧化 噴涂或支架浸潤的方法涂敷到支架的內外表面，支架表面藥物含量為35-300ug/cm2;
(3) 、干燥
將涂敷有緩釋藥物涂層的支架移入溫度小于或等于90°C、大于或等于15 'C的真空干燥箱內進行干燥。
由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點和效果 1、本發明的緩釋藥物支架在in vitro試驗中，支架上所覆載的藥物組份 劑量與設計劑量相符合，并能夠完全按照設計要求在規定的時段按照規定的 劑量釋放，這充分證明藥物組份在制備過程中沒有被氧化分解。
2、 本發明具有良好的生物相容性，噴涂工藝成本低，成品率高，具有可 重復性，涂層厚度可控，其合理配置涂層工藝，涂層穩定，與支架表面吸附 牢固，涂層均勻，且藥物釋放速率比較平緩。
3、 本發明的緩釋藥物支架藥物涂層性質穩定，制備工藝筒單。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步描述 實施例一
將0.5克乙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物、0.1克Sirolimus (雷帕霉素)和 0.01克BHT加入到10ml四氫吹喃中，混合攪拌形成均勻的溶液。將溶液噴 涂到已準備好的支架表面，控制噴涂的次數，使得支架的載藥量達到 40ug/cm2 ，再將支架置入真空干燥箱中，在35。C條件下進行24小時干燥處 理。
聚合物還可以選擇氟類聚合物、聚氨酯、聚烯烴、乙交酯、丙交酯、乙 交酯/丙交酯共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸異丙 酉旨、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸辛酯、乳糖醇、乳糖醇混合物、乳酸鋁、乳 酸鐵、乳酸鎂、乳酸錳、乳酸鋅、聚氮基酸、聚磷酸酯、生物類磷灰石、肝 素化聚合物、肝磷脂和聚乳酸(PLA)中的一種或兩種及其以上的混合物。
藥物還可以選擇肝素鈉、蛇毒酶藥學可接受的提取物、抗栓酶、阿司匹 林(Acenterine )、三羥基異黃酮、水蛭素(Hirudin )、矛火7jc仙堿(Colchicine )、 Everolimus、 Biolimus、 Zotarolimus、 Tracrolimus、 Pimecrolimus、 辛伐他 汀(Simvastatin),洛4戈他汀(Lovastatin )、阿托訐戈他汀(Atorvastatin )、 普伐他汀(Pravastatin )、環孢素(Ciclosporin )、 Anti-CD34、地塞米松
(Dexamethasone )、博來霉素(Bleomycin )、普卡霉素(Plicamycin )、正 定霉素(Daunorubicin )、絲裂霉素C ( Mitomycin )、放線菌素D
(Dactinomycin )、紫杉醇(Paclitaxel )、雷公藤紅素(Celastrol )、曱氨喋 呤、5-氟脲嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Cytarabine )、 6-巰基噤呤(6-MP) 中的一種或兩種及其以上的混合物。
抗氧化劑還可以選擇丁基羥基茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯(PG)、 D
-異抗壞血酸及其鈉鹽、茶多酚、植酸、特丁基對苯二酚(TBHQ )、甘草抗 氧物、抗壞血酸鉤、磷脂、抗壞血酸棕櫚酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、四
-己基間苯二酴、抗壞血酸(維生素C )、抗壞血酸鈉、維生素E、迷迭香提 取物和竹葉抗氧化物中的 一種或兩種及其以上的混合物。
溶劑還可以選擇丙三醇、異丙醇、丙酮、丁酮、環己酮，醋酸乙脂、醋
酸丁酯；四氫呋喃、二氯曱烷、正己烷。
將本專利發明的藥物支架進行體外釋^t測試
將支架置于藥物釋放測試機的專用模具上，在緩釋管中放入20ml的牛血清 蛋白磷酸緩釋液。設定好設備的運行溫度在37.5°(:，設定運行時間分別為l小 時，6小時、l天、2天、7天、14天、28天。
分別取出相應時間段的支架藥物緩釋液，用HPLC測定西羅莫司的含量。
HPLC的參數設定如下
流動相曱醇水=75:25,
流速1 .Oml/min
柱溫50 。C
檢測波長276nm
色譜柱SupelcosilLC國18DB(4.6mmx250mm, 5 |a m)
實施例二
一種藥物緩釋支架的制備方法，將0.4克聚乳酸(PLA)、 0.07克紫杉醇 (Paclitaxel)和0.01克抗壞血酸(維生素C )加入到7ml丙三醇中，混合 攪拌形成均勻的溶液。將溶液噴涂到已準備好的支架表面，控制噴涂的次數， 使得支架的載藥量達到100ug/cm2 ，再將支架置入真空干燥箱中，在60C條 件下，進行24小時干燥處理。
將本專利發明的藥物支架進行體外釋放測試
將支架置于藥物釋放測試機的專用模具上，在緩釋管中放入20ml的牛血清 蛋白磷酸緩釋液。設定好設備的運行溫度在37.5匸，設定運行時間分別為1小 時，6小時、l天、2天、7天、14天、28天。
分別取出相應時間段的支架藥物緩釋液，用HPLC測定紫杉醇的含量。
HPLC的參數設定如下
流動相乙腈和水
色譜柱Venusil XBP C18 ( 4.6mmx250mm ) 流速 V = 1.5 ml/min
柱溫40 。C
檢測器UV/VIS227nm 進樣量20jiL
紫杉醇色i普柱為kromasil C18(5 n m，0.46x25cm)
乙腈/水二元梯度色譜條件為 0 - 15min 40 %乙腈(等度洗脫)；
15 - 45min 40%乙腈-51%乙腈(線性洗脫)；
45 - 55min 51%乙腈-70%乙腈(線性洗脫)；
55-70min 70%乙腈(等度洗脫)；
檢測波長為227nm。 實施例三
0.01 ~ 0.1 、 0.002 ~ 0.02和0.0005 ~ 0.01;
一種藥物緩釋支架的制備方法，將0.6克乙交酯/丙交酯共聚物、0.13克 紫杉醇(Paclitaxel)和0.06克維生素E加入到13ml異丙醇中，混合攪拌形 成均勻的溶液。將溶液噴涂到已準備好的支架表面，控制噴涂的次數，使得 支架的載藥量達到280ug/cm、再將支架置入真空干燥箱中，在80。C條件下， 進行24小時干燥處理。
實施例四
將0.65克乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸異丙酯和乳酸丙酯混合物、0.1克紫 杉醇和0.07克竹葉抗氧化物加入到9ml醋酸乙脂中，混合攪拌形成均勻的溶 液。將溶液噴涂到已準備好的支架表面，控制噴涂的次數，使得支架的載藥 量達到120ug/cm2 ，再將支架置入真空干燥箱中，在65。C條件下，進^f亍干燥 處理。
實施例五
將0.5克聚乳酸(PLA)、 0.1克環孢素(Ciclosporin )、地塞米松 (Dexamethasone )、 博來霉素(Bleomycin)和普卡霉素(Plicamycin )混 合物，0.08克茶多酚和植酸混合物加入到llml正己烷中，混合攪拌形成均 勻的溶液。將溶液噴涂到已準備好的支架表面，控制噴涂的次數，使得支架 的載藥量達到240ug/cm2 ，再將支架置入真空干燥箱中，在25。C條件下，進 行干燥處理。 實施例六
將0.6克肝素化聚合物、0.08克紫杉醇(Paclitaxel)和0.02克抗壞血酸 (維生素C)加入到llml異丙醇中，混合攪拌形成均勻的溶液。將溶液噴 涂到已準備好的支架表面，控制噴涂的次數，使得支架的栽藥量達到 80ug/cm2，再將支架置入真空千燥箱中，在45。C條件下，進行干燥處理。 上述實施例只為說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技
術的人士能夠了解本發明的內容并據以實施，并不能以此限制本發明的保護范 圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護 范圍之內。
權利要求
1、一種藥物緩釋支架的制備方法，包括在支架上經過藥物涂敷構成藥物緩釋支架，其特征在于支架的藥物涂敷由下列步驟依次組成(1)、緩釋藥物涂層的制備A、準備緩釋藥物涂層材料，所述的緩釋藥物涂層材料由緩釋材料、藥物材料和抗氧化劑組成；①、緩釋材料選用下列材料的一種或兩種以及兩種以上的混合物乙烯酸聚合物、丙烯酸聚合物、氟類聚合物、聚氨酯、聚烯烴、乙交酯、丙交酯、乙交酯/丙交酯共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸異丙酯、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸辛酯、乳糖醇、乳糖醇混合物、乳酸鋁、乳酸鐵、乳酸鎂、乳酸錳、乳酸鋅、聚氨基酸、聚磷酸酯、生物類磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂和聚乳酸；②、藥物材料選用下列材料的一種或兩種以及兩種以上的混合物肝素鈉、蛇毒酶藥學可接受的提取物、抗栓酶、阿司匹林、三羥基異黃酮、水蛭素、秋水仙堿、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、Pimecrolimus、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、環孢素、Anti-CD34、地塞米松、博來霉素、普卡霉素、正定霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、紫杉醇、雷公藤紅素、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤；③、抗氧化劑選用下列材料的一種或兩種以及兩種以上的混合物丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、D-異抗壞血酸及其鈉鹽、茶多酚、植酸、特丁基對苯二酚、甘草抗氧物、抗壞血酸鈣、磷脂、抗壞血酸棕櫚酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、4-己基間苯二酚、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、維生素E、迷迭香提取物和竹葉抗氧化物；B、準備溶劑，所述溶劑選用下列材料之一丙三醇、異丙醇、丙酮、丁酮、環己酮，醋酸乙酯、醋酸丁酯、四氫呋喃、二氯甲烷和正己烷；C、將緩釋藥物涂層材料加入溶劑中，混合后攪拌均勻，其中，緩釋材料、藥物材料和抗氧化劑分別與溶劑的質量比為0.01～0.1、0.002～0.02和0.0005～0.01；(2)、緩釋藥物涂層的涂敷將溶解有緩釋材料、藥物材料及抗氧化劑的緩釋藥物涂層通過超聲霧化噴涂或支架浸潤的方法涂敷到支架的內外表面，支架表面藥物含量為35～300ug/cm2；(3)、干燥將涂敷有緩釋藥物涂層的支架移入溫度小于或等于90℃、大于或等于15℃的真空干燥箱內進行干燥。
全文摘要
一種藥物緩釋支架的制備方法，包括準備支架和在支架上經過藥物涂敷構成藥物緩釋支架，支架的藥物涂敷由下列步驟依次組成(1)緩釋藥物涂層的制備；(2)緩釋藥物涂層的涂敷；(3)干燥。本發明的緩釋藥物支架在in vitro試驗中，支架上所覆載的藥物組份劑量與設計劑量相符合，并能夠完全按照設計要求在規定的時段按照規定的劑量釋放。本發明具有良好的生物相容性，噴涂工藝成本低，成品率高，涂層厚度可控，藥物釋放速率平緩。
文檔編號A61L31/14GK101185779SQ20071030240
公開日2008年5月28日 申請日期2007年12月19日 優先權日2007年12月19日
發明者胡鐵鋒, 陳毅生 申請人:上海贏生醫療科技有限公司