專利名稱：一種新型的甘草次酸衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明提供一類新型的甘草次酸衍生物、制備方法、藥用組合物及其醫藥用途。
技術背景甘草屬于豆科植物，分布于我國西部及俄羅斯等歐洲國家，且在許多國家廣為藥用。其主要藥理學活 性物質是甘草酸及其苷元甘草次酸等。甘草酸類藥物在人體內的代謝過程已比較清楚，此類藥物經胃酸水 解或經肝中P-葡萄糖醛酸酶分解為甘草次酸，再在肝腸循環中經腸內菌作用部分生成3-表一甘草次酸及少 量3-脫氫甘草次酸而發生藥物活性。故甘草酸類藥物的作用實質上是甘草次酸發揮的效用。現代醫學研究表明，甘草次酸及其衍生物具有抗炎、抗潰瘍、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒、非典病 毒等)、抗腫瘤、抗過敏等多方面的作用，己作為抗炎藥治療多種炎癥和皮膚病。但是，該類藥物長期服 用可引起類醛固酮增多癥，其特征是鈉潴留、鉀排泄增多，從而導致水腫、髙血壓、四肢癱瘓和低血鉀癥 等。另外，也有報道甘草次酸能引起動物甲狀腺中度抑制，有降低基礎代謝率的作用。為了降低上述毒副作用以及改善甘草次酸的溶解性、吸收性等，國內外科學家們從其母體結構人手進 行化學修飾和結構改造，設計合成了許多有效的甘草次酸衍生物，主要是對甘草次酸的3位羥基和30位羧 基進行結構修飾。其中，對甘草次酸的3位羥基進行半琥珀酸酯化后得到的衍生物可直接與潰瘍部位的上 皮細胞接觸，增加胃黏膜的黏液分泌并增加其粘度，減少胃上皮細胞的脫落；同時在胃內能與胃蛋白酶結 合，抑制酶的活力，從而保護潰瘍面，促進組織再生和愈合。臨床上可用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍等腸胃 疾病。現代藥理研究證明， 一些金屬離子對胃腸道疾病，尤其是潰瘍類疾病，具有特殊的功效。例如，鋅 離子能促進粘膜再生，加速潰瘍愈合，有類似前列腺素的細胞保護作用。鋅是在十二指腸和近端小腸內 吸收，人體鋅的主要排泄途徑為腸道，因此長期服用不引起體內主要臟器微量元素的改變，也不引起鋅 的蓄積。鉍離子能促進黏液的分泌，在一定程度上可以促進潰瘍愈合，同時由于鉍與細菌細胞壁及壁漿 周圍膜形成復合體，可抑制幽門螺桿菌一些酶的產生，如尿素酶、觸酶和脂酶等，這些酶能夠影響細菌 的微生長環境，因此也具有殺滅幽門螺桿菌的作用。鋁離子具有一定的收斂作用和對外毒素的吸附作用， 并能刺激前列腺素E的分泌，促進潰瘍面的迅速愈合。發明內容在制備成藥劑時可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載把甘草次酸的衍生物和這 些特殊的金屬離子結合到一起，對潰瘍類疾病可以有協同或相加作用。正是基于此，我們設計并合成了 一類新型的甘草次酸衍生物。這類化合物具有如下通式(I):<formula>formula see original document page 4</formula>其中M,、 M2是金屬離子，包括鈉、鉀、鋅、鎂、鉍、鋁，A^和M2可以相同，也可以不相同，金 屬離子的個數與其化合價相關聯。本發明優選的化合物為 '甘草次酸半琥珀酸酯鋅鹽(L) 甘草次酸半琥珀酸酯鉍鹽(12) 甘草次酸半琥珀酸酯鎂鹽(13) 甘草次酸半琥珀酸酯鋁鹽(14)本發明還提供了這些衍生物的制備方法。由甘草次酸作為起始原料，與琥珀酸衍生物(包括琥珀酸、 琥珀酸酐等)酯化，最后成鹽而得。本發明還提供了這些衍生物的藥物組合物，該組合物必要時含有藥物可接受的載體。本發明的組合 物，在制成藥劑時可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混 懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發明的制劑，優選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等，更優選的是膠襄劑、片劑。在制備成藥劑時可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘化合物I露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、e _環糊精、磷脂類材料、髙嶺土、滑石粉、硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂等。本發明的藥物制劑在使用時根據病人的情況確定用法用量，可每日口服三次，每次1-2劑，如1-2 粒或片。本發明的藥物組合物，在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發明的化合物10-100mg，其余為藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的0. 1-99. 9%。
具體實施方式
通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的發明并不限于下面的實施例， 這些實施例不以任何方式限制本發明的范圍。本領域的技術人員在權利要求的范圍內所作出的某些改變 和調整也應認為屬于本發明的范圍。 實施例l甘草次酸半琥珀酸酯鐸鹽(1。100克甘草次酸溶解于250ml干燥吡啶，攪拌，滴加26g琥珀酸酐一120ml干燥吡啶的溶液，然后 加入130ml三乙胺，100'C加熱反應10h，然后將反應混合物倒入稀鹽酸和冰的混合物中，過濾，水洗， 氯仿溶解，稀鹽酸洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾后濃干，殘余物甲醇重結晶，活性炭脫色，得白 色針狀結晶112g，收率92%， mp292-294'C。 ，取上一步產物10克，懸浮于200ml水中，攪拌，加入1.4克氧化鋅，60'C反應直至反應液基本澄 清，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，得類白色固體10. 4克。'H-NMR(DMS0-d6, 5ppm): 0. 80(s, 3H)， 0.84(s,3H), 1.00(s,3H), 1.13(s,3H), 1.15(s,3H)， 1.24(s,3H)， 1.38(s,3H)， 2.42(m,4H), 2. 48 (s, 1H), 5. 65 (s， 1H)。 實施例2甘草次酸半琥珀酸酯鉍鹽(12)取甘草次酸半琥珀酸酯10克，懸浮于200ml水中，攪拌，加入3. 0克氫氧化鉍，60'C反應直至反 應液基本澄清，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，得類白色固體11.6克。lH-NMR(DMS0-d6,5ppm): 0.81(s,3H), 0,84(s，3H)，1.01(s，3H),1.14(s,3H)，1.17(s，3H),1.24(s,3H), 1.40(s,3H), 2.43(m,4H) , 2.48(s，lH), 5. 59(s, 1H)。 實施例3甘草次酸半琥珀酸酯鎂鹽(13)取甘草次酸半琥珀酸酯10克，懸浮于200ml水中，攪拌，加入0. 7克氧化鎂，60C反應直至反應 液基本澄清，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，得類白色固體10.2克。'H-NMR(DMS0-d6,5ppm): 0.80(s'3H),0.85(s,3H),0.99(s,3H),1.13(s,3H),1. 17(s,3H),1.24(s，3H), 1.42(s，3H), 2.41(m，4H) ， 2.48(s，lH)， 5.60(s, 1H)。 實施例4甘草次酸半琥珀酸酯鋁鹽(14)取甘草次酸半琥珀酸酯10克，懸浮于200ml水中，攪拌，加入L2克氧化鋁，601C反應直至反應 液基本澄清，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，得類白色固體10.3克。'H-NMR(DMS0-d6，5pp邁) 0.80(s,3H)，0.84(s，3H),1.02(s,3H)，1.14(s,3H)，1.19(s，3H)，1.24(s，3H)， 1.41(s，3H)， 2.42(m,4H) , 2. 50(s, 1H)， 5. 61(s, 1H)。 實施例5制備甘草次酸新衍生物的片劑按下述方法制備每片含50毫克甘草次酸半琥珀酸酯的片劑配方甘草次酸新衍生物(折合甘草次酸半琥珀酸酯50克)、微晶纖維素100克、乳糖40克、交 聯聚維酮8克、二氧化硅2克方法將上述主、輔料分別過80目篩，按處方量分別稱取；按等量遞增法將主藥和輔料混合均勻； 半成品檢驗，測定顆粒含量，確定平均片重；用80毫米小凹沖模壓片。
權利要求
1.結構如式I所示的化合物或其水合物其中M1、M2是金屬離子，包括鈉、鉀、鋅、鎂、鉍、鋁，M1和 M2可以相同，也可以不相同，金屬離子的個數與其化合價相關聯；
2. 按照權利要求l，優選的化合物為甘草次酸半琥珀酸酯鋅鹽(L);
3. 按照權利要求l，優選的化合物為甘草次酸半琥珀酸酯鉍鹽(I2);
4. 按照權利要求l，優選的化合物為甘草次酸半琥珀酸酯鎂鹽(L);
5. 按照權利要求l，優選的化合物為甘草次酸半琥珀酸酯鋁鹽(L);
6. 含有權利要求1的化合物或其水合物的藥用組合物；
7. 權利要求5的藥用組合物，含有權利要求1的化合物或其水合物10 100毫克；
8. 權利要求5的藥用組合物，還含有藥物可接受的載體；
9. 權利要求5的藥用組合物是口服劑型；
10. 權利要求5的藥用組合物優選的是片劑、膠囊劑；
11. 權利要求1的化合物或其水合物的制備方法，其特征在于，經過以下反應由甘草次酸作為起始原料，與琥珀酸衍生物(包括琥珀酸、琥珀酸酑等)酯化，最后成鹽而得。
全文摘要
本發明提供結構如式I所示的化合物或其水合物，這些化合物可作為抗潰瘍藥物；其中M<sub>1</sub>、M<sub>2</sub>是金屬離子，包括鈉、鉀、鋅、鎂、鉍、鋁，M<sub>1</sub>和M<sub>2</sub>可以相同，也可以不相同，金屬離子的個數與其化合價相關聯。
文檔編號A61P1/04GK101230083SQ20081005581
公開日2008年7月30日 申請日期2008年1月9日 優先權日2008年1月9日
發明者路洪書 申請人:北京潤德康醫藥技術有限公司