專利名稱：阿替洛爾緩釋滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及緩釋藥物制劑技術領域，尤其是涉及口服用阿替洛爾緩釋滴丸制劑及其制備 方法.
背景技術：
阿替洛爾系英國ICI公司于1976年開發研制的無擬交感活性和膜穩定性作用的選擇 性P 1受體阻滯劑。1982年，美國FDA批準其用于高血壓、心絞痛、早期急性心肌梗死 及心律失常的治療。原料藥、片劑和注射液均己載入英國藥典和美國藥典。其中注射液己在 美國、英國、法國、加拿大和瑞士等國家上市，且己載入藥典，臨床用于治療心律失常和急 性心肌梗塞的早期治療。中國藥典2000年版收載有阿替洛爾原料藥及片劑，但國內尚未生 產注射用粉針，也沒有進口注射用粉針。目前阿替洛爾已應用于臨床的劑型有片劑、注射液 等。而我國目前只有片劑劑型，但片劑的生物利用度低，而注射液又不便于運輸、貯藏，限 制了在臨床上的應用。利用現有技術得到的阿替洛爾制劑有片劑和注射液等。由于制備技術等原因，使片劑服 用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、服藥次數多、奏效時間短、肝腸首過效應和 生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。中國專利局公開了一種專利號為200310113514.X的中國發明專利阿替洛爾滴丸及其制 備方法.從其公開的內容及按其制備方法進行制備，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成 本低等特點，但經實驗證明，在長期貯存中就會產生一些不穩定的現象，即老化現象。在長 期室溫貯存條件下有關物質增多。分析可能是受藥物本身的特性、制備方法和外界環境等因 素的影響，使阿替洛爾本身的結構以及形成滴丸后的物質晶型產生變異，從而使藥物有關物 質增多，使得釋藥時間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優 越性。
發明內容
本發明的目的在于補充現有技術的不足，提供一種阿替洛爾緩釋滴丸制劑。本發明所涉及的 阿替洛爾緩釋滴丸，是在現有技術所采用的組分中，加入了穩定劑維生素E及疏水性基質后， 有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量的明顯改 變，同時也具有釋藥充分，釋藥時間可控，服藥次數少，奏效時間長，生物利用度高的優點， 適宜臨床和家庭使用。采用下述制備方法即可制得本發明所涉及的阿替洛爾緩釋滴丸。[制備方法1處方阿替洛爾(包括其鹽類)+基質+穩定劑 1.1原料阿替洛爾(包括其鹽類)l.l.l中文名:阿替洛爾；別名氨酰心安；英文名Atenolol, Tenormin1.2基質水溶性基質+脂溶性基質1.2. l水溶性基質聚乙二醇■。，。。。、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸脂、羧甲基淀粉鈉中的任意一種或幾種相混合而成。1.2.2脂溶性基質硬脂酸、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚醚、等材料中的任意一種或幾種相混合而成。1.3穩定劑維生素E2制備工藝具體實施步驟如下(1) .組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的阿替洛爾緩釋滴丸由10-35%阿 替洛爾和60-90%的基質和1-5%穩定劑組成，基質包括40-80%水溶性基質和10-30%脂溶性基質。(2) .制備方法先稱取所述的水溶性基質和脂溶性基質，置于加熱容器內加熱并攪拌 使之溶融，加入相應比例的阿替洛爾，充分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻后，在保溫條件下， 將熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。上述制備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55°C 90°C。上述制備方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液體石蠟或植物油。上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為3(TC 55X:，底部的溫度為-4'C l(TC。[有益效果] 心血管疾病是一類常見病、多發病，嚴重危害著人類生命和健康。20世紀 后期，西方發達國家心血管疾病發病率劇增，死亡率居高不下，成為威脅健康的第一殺手。 這引起了西方各國的巨大恐慌和高度重視。各國紛紛把心臟保健和降低心臟病的死亡率作為 一項國策來實施。根據近年有關資料統計，我國每年因心腦血管病死亡者占死亡病因的半數 左右。而高血壓、腦卒中和冠心病是心腦血管疾病的代表性疾病。隨著社會生活水平的提高和工作節奏的加快，心血管疾病已成為威脅中老年人健康和長壽的最主要的疾病。因此，提高對心血管疾病如高血壓病、心絞痛、心律失常、心肌病等的認識，開發療效 確實、作用迅速的藥物，以期達到及時治療目的，對保護人類健康和生命將具有極其重要的 意義。阿替洛爾屬于第二代e受體阻滯劑，能選擇性阻滯e,受體，對心臟選擇性大于血管， 無內源擬交感活性，很適合于治療高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。(1) 高血壓尤其適于輕、中度高血壓。本品對高血壓病人能顯著降低血壓，亦可降低高 血壓病人血漿腎素活性，但并不引起體位性低血壓和電解質紊亂。(2) 心絞痛可減少心絞痛病人發作次數并提高運動耐量。主要適用于勞力性心絞痛，對 于由于冠狀動脈痙攣所致的心絞痛，如變異型心絞痛及某些自發型心絞痛。長期服用可以減 少心肌梗塞的發生率，用作心肌梗塞后治療時可減少再梗塞的發生率，降低心肌梗塞后的死 亡率。(3) 心律失常竇性及室上性心動過速,尤其是腎上腺素能神經過度興奮或兒茶酚胺所致的 心律失常。對室性心律失常療效欠佳。本品亦能拮抗兒茶酚胺效應，可治療甲狀腺機能亢迸 引起的心律失常。(4) 心肌梗塞后二級預防，目前認為，只要無P受體阻滯劑禁忌的心肌梗塞患者，在病后5 7日可長期服用e受體阻滯劑，具有預防再梗塞和猝死的作用。(5) 肥厚型心肌病，以其減弱肥厚心肌的收縮力成為最先用于該病的藥物，其減輕癥狀的 效果比較肯定。(6) 擴張型心肌病，使心肌本己下調的^受體密度上調，從而恢復心肌的正性肌力反應，改善心肌收縮功能。(7) 心力衰竭作為正性舒張肌力藥物之一，阿替洛爾能顯著改善心衰患者的心功能、心臟重構、心率變異性，提高左室射血分數及運動耐量，提示e受體阻滯劑能夠改善心衰患者的預后，防止心血管事件的發生，提高生活質量，延長生存期，減少住院次數，節約醫療開 支。阿替洛爾屬于親脂化合物，口服很容易為腸道吸收，吸收率50%。腸道吸收后必需經過肝臟，因此，藥物在到達體循環前已大部分被肝臟代謝-首過消除，所以在體循環中所能獲得的量較少。實驗證實阿替洛爾口服后生物利用度僅為50%。 1:1/2為6 9小時[9]。目前，利用現有技術得到的阿替洛爾制劑有片劑和注射液等。由于制備技術等原因，使片劑服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、服藥次數多、奏效時間短、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。另外生產片劑的工藝復雜，污染環境。而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。本發明的目的在于補充現有技術的不足，提供一種阿替洛爾緩釋滴丸制劑。本發明所涉 及的阿替洛爾緩釋滴丸，是在現有技術所采用的組分中，加入了穩定劑維生素E及疏水性基 質后，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量的 明顯改變，同時也具有釋藥充分，釋藥時間可控，服藥次數少，奏效時間長，生物利用度高 的優點，適宜臨床和家庭使用。
具體實施方式
第一組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30%， PEG10000 20%，硬脂酸20%，單硬脂酸 甘油酯10%，穩定劑維生素E5X，原料阿替洛爾15%;將基質置于加熱容器內加熱并攪拌 使之溶融，加入相應比例的阿替洛爾，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻后，在保 溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度 為55t:，冷凝液上部的溫度為35'C，底部的溫度為-4'C;成形后取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為40 51%， 6小時累積釋放百分率為53 68%， 10 小時累積釋放百分率為70 89%， 12小時累積釋放百分率為87 98%，釋放度較好，硬度 合格，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第二組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40%， PEG6000 17%, PEG10000 15%，硬脂酸 15%，穩定劑維生素E3X，原料阿替洛爾10%;將基質置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶 融，加入相應比例的阿替洛爾，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件 下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65'C， 冷凝液上部的溫度為40。C，底部的溫度為0。C;成形后取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為53% 66%， 6小時累積釋放百分率為70 76%， 10小時累積釋放百分率為75 87%， 12小時累積釋放百分率為89 97%，釋放度較好，硬 度合格，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第三組以總重量100g計，稱取基質PEG6000 40X， PEG1000020%，硬脂酸13%，聚醚6%,， 穩定劑維生素E 1%,原料阿替洛爾20%;將基質置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶融，加 入相應比例的阿替洛爾，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將 熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為75'C，冷凝 液上部的溫度為35'C，底部的溫度為0""C;成形后取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為53% 58%， 6小時累積釋放百分率為61 80%, IO小時累積釋放百分率為80 90%， 12小時累積釋放百分率為91 98%，釋放度較好，硬 度合格，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第四組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30X， PEG20000 15%，羧甲基淀粉鈉5%,單硬 脂酸甘油酯21%，蟲膠9%，穩定劑維生素E3X，原料阿替洛爾17%;將基質置于加熱容 器內加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的阿替洛爾，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪 拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱 熔融時的溫度為85t:，冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為5"C;成形后取出。所得產品，2h累積釋放百分率為39% 59%， 6h累積釋放百分率為64 84%， 10h累 積釋放百分率為76 96%， 1211累積釋放百分率為80% 95%，釋放度較好，硬度合格，連 續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第五組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 25X，聚氧乙烯單硬脂酸酯5%，單硬脂酸甘油酯 20%，甘油明膠11%，穩定劑維生素E4X，原料阿替洛爾35%;將基質置于加熱容器內加 熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的阿替洛爾，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻 后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有植物油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的 溫度為7(TC，冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為5。C;成形后取出。所得產品，2h累積釋放百分率為42% 65%， 6h累積釋放百分率為68 83%, 10h累 積釋放百分率為80 96%, 1211累積釋放百分率為81% 96%，釋放度較好，硬度合格，連 續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第六組以總重量100g計，稱取基質聚氧乙烯單硬脂酸(40)酯10%， PEG4000 30%， PEG600020%， PEG10000 10%，硬脂酸11%，單硬脂酸甘油酯7%，穩定劑維生素E2X，原料阿替 洛爾10%;將基質置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的阿替洛爾，充分攪 拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲 基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為70'C，冷凝液上部的溫度為4(TC，底部的溫 度為l(TC;成形后取出。所得產品，211累積釋放百分率為40% 60%， 6h累積釋放百分率為70 88%， 10h累 積釋放百分率為80 95%， 1211累積釋放百分率為89% 98%，釋放度較好，硬度合格，連 續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。
權利要求
1. 本發明是涉及一種治療腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語，動脈硬化，中心性視網膜炎，血栓性靜脈炎，靜脈曲張等的一種緩釋治療藥物阿替洛爾緩釋滴丸，以阿替洛爾為原料，與可藥用的親水性基質和疏水性基質組成的混合基質作為載體，加入一定量的穩定劑，按著一定的組分構成一起制備而成，其中1.1所述親水性基質由聚乙二醇4000～20000、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸脂、羧甲基淀粉鈉中的任意一種或幾種相混合而成；1.2所述疏水性基質由硬脂酸、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚醚、等材料中的任意一種或幾種相混合而成；1.3.所述組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的阿替洛爾緩釋滴丸由10-35％阿替洛爾和60-90％的基質和1-5％穩定劑組成，基質包括40-80％水溶性基質和10-30％脂溶性基質。
2.根據權利要求1所述的阿替洛爾緩釋滴丸，其特征在于制備方法如下 先稱取所述的親水性基質和疏水性基質，置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的阿替洛爾，充分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于所述加熱熔融時的溫度為55。C 90。C。
4.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或 液體石蠟或植物油。
5.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度為3(TC 55'C， 底部的溫度為-4'C l(TC。
全文摘要
本發明是涉及治療心律失常、心絞痛及中、輕度高血壓病的一種治療藥物及其制備方法。本發明的目的在于補充現有技術的不足，提供一種阿替洛爾緩釋滴丸制劑。本發明所涉及的阿替洛爾緩釋滴丸，是在現有技術所采用的組分中，加入了穩定劑維生素E及疏水性基質后，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量的明顯改變，同時也具有釋藥充分，釋藥時間可控，服藥次數少，奏效時間長，生物利用度高的優點，適宜臨床和家庭使用。
文檔編號A61P7/00GK101269027SQ20081011179
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司