專利名稱：單硝酸異山梨酯滲透泵型控釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種用于冠心病的長期治療，預防血管痙攣型 和混合型心絞痛，也適用于心肌梗塞后的治療及慢性心衰長期治療的一單硝酸異山梨酯單層滲透泵控釋制劑及其制備方法。
背景技術：
單硝酸異山梨酯，分子式C6H9N06分子量191.14 分子結構式<formula>formula see original document page 4</formula>單硝酸異山梨酯可促使血管平滑肌松弛而使血管擴張，它最主要的作用是使靜脈擴張 以減少靜脈內血液回流，從而減少心臟的負荷量，單硝酸異山梨酯亦使全身動脈及主冠狀 動脈擴張。因此服用單硝酸異山梨會減少心臟負荷量及促進供氧或平衡心肌缺氧的供氧。 臨床上主要用于冠心病的長期治療，預防血管痙攣型和混合型心絞痛，也適用于心肌梗塞 后的治療及慢性心衰的長期治療。目前市售的制劑包括普通片劑和骨架緩釋片。市售的普通片需要每天服藥2次；緩釋 骨架片每天服藥1次。單硝酸異山梨酯為有機酸類藥物，在用藥的過程中容易產生多劑量耐藥性，即患者多 次服藥后須增加劑量才能維持藥效。主要原因是前一天給藥到第二天給藥前，殘留藥物會 引起再次給藥的藥效降低，導致多次給藥后須增加劑量維持藥效。單硝酸異山梨酯的體內 消除半衰期約為5個小時。普通片每天給藥兩次，采用非對稱給藥方式，即第一次給藥后7 小時進行第二次給藥，與第二天的第一次給藥之間間隔17小時。骨架緩釋片每天一次給藥， 緩釋時間約為20%<111<40%,45%<411<75%， 8h>80%。骨架緩釋片是典型的Higuchi (假一 級)釋放，其釋藥特點是前期較快而后期較慢。由于其緩釋機理為凝膠骨架型緩釋片，通過溶蝕和擴散機制釋放藥物，其釋藥速率受進食、胃腸道蠕動等環境因素影響非常大，導 致藥物釋放體內外相關性差，患者服藥后個體差異較大，難以保證患者的用藥安全。錢渝(中國藥業，2007年第16巻第5期)報道了的其對單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片 的研究情況，劑量為50mg，使用醋酸纖維素為半透膜材料，2、 4、 6、 8、 10、 12h的體外 釋放度測定結果分別為16.2%、 40.6%、 57.0%、 70.5%、 79.2%、 91.5%，但是沒有給出詳 細的處方，無法得知其制劑組合物的輔料種類和用量。此設計的缺點在于劑量較大釋放較 慢，增加了機體代謝的負擔，造成再次給藥時機體仍然殘留部分藥物，易于產生耐藥性， 而單硝酸異山梨酯應用最大的問題就在于藥物殘留導致的耐藥性迫使患者不得不中斷服藥，消除體內殘留藥量，而中斷服藥期間其發病的風險大大增加。
發明內容
本發明的目的是為了提供一種給藥方便、療效穩定、毒副作用小的單硝酸異山梨酯滲 透泵控釋制劑。本發明的目的是這樣來實現的首先本發明提供一種含單硝酸異山梨酯的滲透泵制劑，由藥物和滲透活性物質、填充劑、 潤滑劑、制成片芯，及一層含有高分子材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣， 該包衣膜上開有釋藥小孔，藥物從小孔中釋放。所述片芯含有如下質量百分含量的組分單硝酸異山梨酯 1 20% 起控釋作用的輔料 30 卯％其他輔料 余量 所述起控釋作用的輔料包括滲透活性物質、骨架材料和起控釋作用的膜材料，其中，滲透活性物質占片芯質量的20 70 % ，骨架材料占片芯質量的5 20 %;其他輔料包括粘合 劑、潤濕劑、填充劑、增塑劑、遮光劑、致孔劑和潤滑劑。所述滲透活性物質選自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化鈉、氯化鉀、 硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種；所述骨架材料選自聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙 甲基纖維素、羥丙基纖維素、交聯梭甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠中的一種 或幾種；起控釋作用的膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖 維素、聚乙烯、聚乙二醇類、鄰苯二甲酸酯類、檸檬酸酯、癸二酸二乙酯的一種或幾種， 優選乙基纖維素；其他輔料中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、纖維素、糊精中的一 種或幾種；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟中的一種或幾種；所述的黏合劑選自聚乙烯吡咯垸酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種用或幾種；所述的潤濕 劑包括水、無水乙醇、各種濃度的乙醇一水溶液；致孔劑包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(例 如聚乙二醇1500 、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000 、聚乙二醇6000等)等；增塑劑包
括鄰苯二甲酸甲酯和/或檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇；
遮光劑包括二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅。
本發明所述單硝酸異山梨酯的滲透泵制劑，外面包有防潮隔離包衣層。 上述單硝酸異山梨酯的滲透泵制劑可以制成單室打孔型片、單室微孔型片、雙層打孔
型片，見附圖1、 2、 3。
本發明的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，可以按照制藥工業己知的一般滲透泵制劑的 制備方法來生產，在包衣片的一面或兩面的釋藥孔為激光打孔、機械打孔或壓制孔包衣技
術，孔徑為0.2 1 .2毫米。
本發明的優點是與普通片劑相比，本制劑只需一天給藥一次、作用持久、療效穩定、 毒副作用小；與普通緩釋片相比，控釋片能夠更有效的控釋藥物釋放，使血藥濃度保持相 對較低的水平。與一級釋放速率的緩釋片相比，由于其釋放速率為零級，減少了初始釋放 較大造成的藥物劑量上的浪費，控釋制劑可以在劑量較小的情況下維持有效的血藥濃度， 并減少次日給藥時藥物的殘留量，有效的避免和延緩多劑量耐藥性的產生，可以有效的降 低藥物的使用劑量，進而減輕機體代謝藥物的負擔。
根據單硝酸異山梨酯的藥代動力學特點及臨床用藥時存在的問題，我們對大劑量單硝 酸異山梨酯制劑進行了改進。我們研究發現，單硝酸異山梨酯t^約5h，胃腸道吸收迅速而 完全，主要以原形藥物經腎臟代謝，應用的普通片劑無法實現長期維持有效血藥緩釋，需 要每天給藥兩次，而普通緩釋制劑制劑雖然實現了每天一次給藥，但由于在給藥初始期間 藥物無法迅速起效，對于冠心病患者可能錯過了最近的藥物作用時間，此外由于藥物的緩 慢釋放增加了次日給藥時藥物的殘留量，容易誘導機體產生耐藥性，因此理想的單硝酸異 山梨酯制劑應該是在給藥初期既能迅速起效，達到有效血藥濃度后能夠維持有效血藥濃 度，且保持在相對較低的水平以降低次日給藥時藥物的殘留量，有效的避免耐藥性的產生。
本發明起控釋作用的膜材料優選國內已有的藥用輔料乙基纖維素，避免了使用進口的 醋酸纖維素，降低了生產成本，并有助于滲透泵制劑的國產化，打破國外制藥公司壟斷滲 透泵制劑的局面。
本發明控釋制劑將在臨床上用于冠心病的長期治療，預防血管痙攣型和混合型心絞痛， 也適用于心肌梗塞后的治療及慢性心衰的長期治療。處方主要組成
單硝酸異山梨酯 10 60g
滲透活性物質 30 200g
骨架材料 10 80g
起控釋作用的膜材料 5~30g
增塑劑 3 20g
致孔劑 3 15g
其它輔料_l 10g
制成 1000片
圖1單室滲透泵打孔型片示意圖
圖2單室滲透泵微孔型片示意圖 圖3雙層滲透泵片示意圖
圖4根據實施例1制備的單硝酸異山梨酯單層控釋片的釋放曲線圖 圖5根據實施例2制備的單硝酸異山梨酯單層控釋片的釋放曲線圖 圖6根據實施例3制備的單硝酸異山梨酯單層控釋片的釋放曲線圖 圖7根據實施例4制備的單硝酸異山梨酯單層控釋片的釋放曲線圖 圖8根據實施例5制備的單硝酸異山梨酯單層控釋片的釋放曲線圖 圖9單硝控釋片與緩釋片begle犬血藥濃度-時間曲線(實施例2) 圖10單硝控釋片與緩釋片begle犬血藥濃度-時間曲線(實施例1)
具體實施例方式
實施例1:采用制藥工業己知的方法制成的本實施例。
片劑按重量百分比含如下成分 ， 片芯組成
單硝酸異山梨酯 40g羥丙甲基纖維素60g
乳糖160g
8X聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液適量
硬脂酸鎂3g
制備成1000片
半透膜包衣液組成
醋酸纖維素8g
聚乙二醇40004g
鄰苯二甲酸二乙酯2g
丙酮/乙醇/水(14/5/1)200ml
包衣增重6%
防潮包衣液組成
羥丙甲基纖維素6cp4g
PEG-400lg
滑石粉1.5g
二氧化鈦1.5g
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重3%
采用薄膜包衣技術，將單硝酸異山梨酯制成單層滲透泵控釋片，對其單面進行激光或
機械打孔，孔徑0.5mm，以達到控釋的目的。
實施例2:采用制藥工業己知的方法制成的本實施例。 片劑按重量百分比含如下成分
片芯組成
單硝酸異山梨酯 20g
果糖 50g
乳糖 50g
硬脂酸鎂 2g3 %聚維酮K30乙醇溶液 適量
制備成1000片
半透膜包衣液組成-
乙基纖維素12g
聚乙二醇4000l-5g
羥丙甲基纖維素2.5g
乙醇/水(80/20)400ml
包衣增重5%
防潮包衣液組成-
羥丙甲基纖維素5g
聚乙二醇lg
滑石粉:lg
二氧化鈦lg
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重2%
采用薄膜包衣技術，將單硝酸異山梨酯制成單層滲透泵控釋片，對其一面或兩面進行
激光或機械打孔，孔徑0.5mm，以達到控釋的目的。
實施例3:采用制藥工業己知的方法制成的本實施例。 片劑按重量百分比含如下成分
片芯組成
單硝酸異山梨酯 40g
甘露醇 160g
海藻酸鈉 50g
硬脂酸富馬酸鈉 2g
3 %聚維酮K30乙醇溶液 適量
制備成 1000片半透膜包衣液組成
醋酸纖維素10g
聚乙二醇40004g
鄰苯二甲酸二乙酯3ml
丙酮/乙醇/水n4/5/1)250ml
包衣增重■7%
防潮包衣液組成
羥丙甲基纖維素6cp4g
聚乙二醇1500lg
滑石粉1.5g
二氧化鈦1.5g
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重 2% :
采用薄膜包衣技術，將單硝酸異山梨酯制成單層滲透泵控釋片，對其一面或兩面進行
激光或機械打孔，孔徑0.8mm，以達到控釋的目的。
實施例4:采用制藥工業己知的方法制成的本實施例。片劑按重量百分比含如下成分
片芯組成
單硝酸異山梨酯 40g
乳糖 150g
聚氧乙烯(分子量30萬) 30g
硬脂酸鎂 2g3 %甲基纖維素80%乙醇溶液適量
制備成 1000片
半透膜包衣液組成
乙基纖維素 12g
聚乙二醇4000 2g羥丙甲基纖維素2.5g
乙醇/水(80/20)400ml
包衣增重6%
防潮包衣液組成
羥丙甲基纖維素6cp5g
聚乙二醇lg
滑石粉lg
二氧化鈦lg
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重 2%
采用薄膜包衣技術，將制成單硝酸異山梨酯單層滲透泵控釋片，對其一面或兩面進行激光或機械打孔，孔徑0.8mm，以達到控釋的目的。
實施例5采用制藥工業己知的方法制成的本實施例。片劑按重量百分比含如下成分
片芯組成
含藥層
單硝酸異山梨酯 40g
甘露醇 100g
硬脂酸鎂 2g
3 %聚維酮K30乙醇溶液 適量
助推層
聚氧乙烯(分子量500萬) 40
微晶纖維素 20
90%乙醇水溶液_適量
制備成 1000片
半透膜包衣液組成
乙基纖維素 12g聚乙二醇40002.5g
HPMC2.5g
鄰苯二甲酸二乙酯1.5ml
乙醇/水(80/20)權ml
包衣增重5.5%
防潮包衣液組成
羥丙甲基纖維素6cp4g
聚乙二醇1500lg
滑石粉1.5g
二氧化鈦1.5g
乙醇/水(60/40)訓ml
包衣增重 2%
采用薄膜包衣技^:，將單硝酸異山梨酯制成單層滲透泵控釋片，對其一面或兩面進行激光或機械打孔，孔徑0.8mm，以達到控釋的目的。
權利要求
1、一種含單硝酸異山梨酯的滲透泵制劑，其特征在于，由藥物和滲透活性物質、填充劑、潤滑劑、制成片芯，及一層含有高分子材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，該包衣膜上開有釋藥小孔，藥物從小孔中釋放。
2、 根據權利要求1所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述片芯含有如下質量百分含 量的組分單硝酸異山梨酯 1 20% 起控釋作用的輔料 30 90%其他輔料 余量。
3、 根據權利要求2所述的滲透泵控釋片，其特征在于起控釋作用的輔料包括滲透活性物質、骨架材料和起控釋作用的膜材料，其中，滲透活性物質占片芯質量的20 70% ， 骨架材料占片芯質量的5 30 %;其他輔料包括粘合劑、潤濕劑、填充劑、增塑劑、遮光 劑、致孔劑和潤滑劑。
4、 根據權利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述滲透活性物質選自蔗糖、 山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一 種或多種；增塑劑包括鄰苯二甲酸甲酯和/或檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二 乙酯、聚乙二醇；遮光劑包括二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅。
5、 根據權利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述骨架材料選自聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、交聯梭甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯垸酮、 阿拉伯膠中的一種或幾種。
6、 根據權利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于起控釋作用的膜材料選自醋 酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯、聚乙二醇類、鄰苯 二甲酸酯類、檸檬酸酯、癸二酸二乙酯的一種或幾種。
7、 根據權利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于其他輔料中所述的填充劑選 自乳糖、蔗糖、淀粉、纖維素、糊精中的一種或幾種。
8、 根據權利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、 滑石粉、淀粉、石蠟中的一種或幾種；所述的黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、 羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。
9、 根據權利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述的潤濕劑包括水、無水乙醇、各種濃度的乙醇一水溶液；致孔劑包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇，所述聚乙二醇包括聚乙二醇1500 、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000 、聚乙二醇6000。
10、根據權利要求1-9所述的單硝酸異山梨酯控釋片，其特征在于，外面包有防潮隔 離包衣層。
全文摘要
本發明涉及單硝酸異山梨酯滲透泵型控制制劑及其制備方法，該制劑能夠以恒定的釋藥速率釋放出單硝酸異山梨酯。主要由片芯、半透包衣膜和釋藥孔構成，其中片芯由單硝酸異山梨酯、滲透劑、填充劑及其它藥用輔料組成；半透包衣膜由醋酸纖維素或乙基纖維素、增塑劑、致孔劑組成。以半透膜內外兩側的滲透壓為驅動力，藥物以零級釋放速度釋藥，維持體內血藥濃度平穩，體內藥物作用時間適中，副作用較小，多次給藥不易產生耐藥性的特點。
文檔編號A61K9/30GK101642443SQ200810146190
公開日2010年2月10日 申請日期2008年8月8日 優先權日2008年8月8日
發明者趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司