專利名稱：：用于治療和預防肺動脈高壓的噁唑烷酮的制作方法用于治療和預防肺動脈高壓的噁唑烷酮本發明涉及選擇性因子Xa抑制劑的應用，特別是具有式(I)的噁唑烷酮的應用，用于治療和/或預防肺動脈高壓，和涉及其對于生產用于治療和/或預防肺動脈高壓的藥物的應用。在W001/047919中公開了具有式(I)的噁唑烷酮并且特別地作為凝血因子Xa的選擇性抑制劑和作為抗凝劑。具有式(I)的噁唑烷酮是選擇性因子Xa抑制劑并且特定地僅僅抑制FXa。在大量動物模型(參見U.Sinha，P.Ku，J.Mali麗ski，B.YanZhu，RM.Scarborough,CK.Marlowe，PW.Wong，P.HuaLin，SJ.Hollenbach，AntithromboticandhemostaticcapacityoffactorXaversusthrombininhibitorsinmodelsofvenousandarteriovenousthrombosis,EuropeanJournalofPharmacology2000，395，51—595A.Betz，RecentadvancesinFactorXainhibitors,ExpertOpin.Ther.Patents2001，11，1007;K.TsongTan，A.Makin，G.YHLip，FactorXinhibitors,Exp.Opin.Investig.Drugs2003，12，799;J.Ruef，HA.Katus，Newantithromboticdrugsonthehorizon,ExpertOpin.Investig.Drugs2003，12，781;亂S咖咖a，SyntheticdirectandindirectfactorXainhibitors,ThrombosisResearch2002，106，V267;MLQuan，JM.Smallheer，TheracetoanorallyactiveFactorinhibitor,Recentadvances,J.CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development2004，7，460-469)中和在關于患者的臨床研究(TheEphesusStudy,Blood2000，96，490a;ThePenthifraStudy,Blood2000，96，490a;ThePent塞ksStudy,Blood2000，96，490a-491a;ThePentathlon2000Study,Blood2000，96，491a)中已經可能顯示因子Xa抑制劑的抗血栓作用。因子Xa抑制劑因此可以優選在預防和/或治療血栓栓塞疾病的藥物中使用。選擇性FXa抑制劑顯示寬的治療范圍。在大量動物試驗研究中顯示在血栓形成模型中FXa抑制劑顯示抗血栓作用而沒有對出血時間的影響，或者僅僅對出血時間有輕微的、延長的影響已經是可能的(對照RJLeadly，CoagulationfactorXainhibition山iologicalbackgroundandrationale,CurrTopMedChem2001;1，151-159)。對于抗凝作用具有選擇性FXa抑制劑的單獨的劑量因此是不必要的。月市動脈高壓(ClinicalClassificationofPulmonaryHypertension,威尼其jf2003)是進行性肺疾病，其可能有多種原因并且，未經治療，導致死亡。它與右心超負荷有關，伴隨右心衰竭進行到泵衰竭，其可能導致死亡。根據定義，在慢性肺動脈高壓中平均肺動脈壓(mPAP)安眠是>25mmHg和在運動期間〉30mmHg(正常值<20mmHg)。在很多情況下肺動脈高壓的病理生理學還包括肺絡的血栓形成。肺性高動脈壓可能與在內膜和中膜(血管壁的內部和中間層)中的增加和與血栓形成有關，接著肌緩慢轉變成為結締組織。肺循環增加的閉塞導致對右心的進行性壓迫，導致右心降額輸出和最后造成右心衰竭。所稱的原發性肺動脈高壓(PAH)，其沒有可以確認原因地發生，是極端稀有的疾病，伴隨百萬分之l-2的發病率(G.E.D'Alonzo等，Ann.Intern.Med.1991，115，343-349)。患者的平均年齡估計是36歲，并且僅僅10%的患者活過60歲。女人比男人更明顯地受影響。肺動脈高壓的繼發性形式顯示，與構成它們基礎的原因的多樣性一致，原因不同，但是在每一種情況下它是嚴重的伴隨高死亡率的疾病。對于原發性肺動脈高壓推薦維生素K拮抗劑的抗凝作用(丙酮芐羥香豆素)(AmericanCollegeofChestPhysicians)。對于其它的，次生形式的肺動脈高壓在很多情況下也用丙酮芐羥香豆素慢性處理。盡管在合適的(預期的隨機的和雙盲的)臨床研究中該治療的益處迄今為止還未被研究，但是小的觀測研究顯示對于服用丙酮芐羥香豆素的患者和沒有接受抗凝劑的患者相比存活優勢明顯。在原發性肺性高動脈壓的動物實驗模型中已經通過在大鼠，該疾病的標準模型中注射野百合堿(MCT)研究肝素，但是沒有顯示明顯效果。盡管在肺動脈高壓治療方面所有的進步，至今沒有治愈該嚴重疾病的希望。然而，對于肺動脈高壓市場上可獲得的特效治療(例如前列腺環素類似物，內皮肽受體拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑)能夠改進生命的質量，患者的運動耐受和預后。然而，這些藥物的可用性有時受嚴重的副作用和/或復雜的服用形式限制。患者臨床情況可以用特定治療改進或者穩定的時間是有限的。最后，治療逐步提高并且因此應用聯合治療，其中必須同時給予多種藥物。對于肺性高動脈壓的治療新的聯合治療是最有遠大前景的選擇之一(Ghofrani等，Herz2005，30，296-302)。在新的治療發展的過程中對于它們與已知的治療聯合而非產生任何與新陳代謝有關的問題，例如抑制P450CYP酶到僅僅非常小的程度或者完全沒有日益重要(對照與用波生坦和丙酮芐羥香豆素的聯合治療有關的藥物相互作用)。W02006/045756提到雙嘧哌胺醇與利伐沙班(rivaroxaban)聯合用于治療肺動脈高壓，但是未提到任何研究結果。然而，雙嘧哌胺醇具有很多副作用，例如低血壓，心臟停搏，心性節律障礙，在支氣管性哮喘方面的過敏性反應/退化(在超敏感性的情況下到酒石黃)，支氣管性哮喘，肝酶上升和肝衰竭。另外，雙嘧哌胺醇顯示與其它的藥物例如血小板聚集抑制物(例如乙酰水楊酸)或者抗凝劑(例如丙酮芐羥香豆素)相互作用。因此希望發現可以用于治療肺動脈高壓的化合物，以致該療法導致在相關參數方面的正常化或者明顯的改進，例如右心室壓，肺動脈壓，運動耐受和混合靜脈氧飽和度，導致在治療方面的顯著的簡化，改進耐受性和通過避免副作用減少風險，可以用于大量的患者并且減少與其它的藥物的相互作用。現在已經令人驚訝地發現選擇性因子Xa抑制劑，特別是具有式(I)的噁唑烷酮適于治療和防止肺動脈高壓(pulmonalerHypertonie)，特別是肺性高動脈壓(pulmonalerarteriellerHyertonie)。本發明涉及選擇性因子Xa抑制劑對于治療和/或預防肺動脈高壓，特別是肺性高動脈壓的藥物的生產的應用。本發明特別地涉及具有下式(I)的化合物，其溶劑化物和鹽的溶劑化物用于生產治療和/或預防肺動脈高壓的藥物的應用5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1是2-噻吩，其在位置5被選自氯，溴，甲基和三氟甲基的基團取代，R2是D-A-，其中基團"A"是亞苯基，其中基團"A"可以任選在相對于與噁唑烷酮連接的間位被選自氟，氯，硝基，氨基，三氟甲基，甲基和氰基的基團取代，和基團"D"是飽和的5-或者6-元雜環，其通過氮原子連接到"A"并且在連接的氮原子的直接鄰位具有羰基基團，和其中一個環碳成員可以被來自S，N和0的雜原子替換。在這方面非常特別優選具有下式的化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代_3_[4_(3_氧基嗎啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5_基}甲基)噻吩-2_甲酰胺(實施例1)和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物用于生產治療和/或預防肺動脈高壓的藥物的應用。噁唑烷酮最初主要僅作為抗生素描述，并且在一些情況中作為MAO抑制劑和纖維蛋白原拮抗劑(Review:Riedl，B.，Endermann，R.，Exp.Opin.Ther.Patents1999，9(5)，625)，其中少量的5-[酰基氨基甲基]基團(優選5-[乙酰基氨基甲基])顯然對抗菌效果是必要的。在美國專利US5929248，US5801246，US5756732，US5654435，US5654428和US5565571中公開了取代的芳基-和雜芳基苯基噁唑烷酮，其中一-或者多取代的苯基可以連接到噁唑烷酮環的N原子上并且其可在噁唑烷酮環的位置5有未取代的N_甲基_2-噻吩酰胺基團，和其作為具有抗菌活性物質的應用。另外，包含芐脒的噁唑烷酮被認為是在因子Xa抑制劑和纖維蛋白原拮抗劑合成中的合成中間體(WO99/31092，EP0623615)。根據本發明可以使用的化合物，在下文中也稱作本發明的化合物，是具有式(I)的化合物和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，被式(I)包括并具有在下文中提到的式的化合物和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，以及被式(I)包括并在下文中作為工藝實施例提6到的的化合物和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要被式(I)包括和在下文中提到的化合物還不是鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。取決于它們的結構，本發明的化合物可以以立體異構的形式(對映異構體，非對映異構體)存在。本發明因此包括對映異構體或者非對映異構體和其各自混合物的應用。只要本發明的化合物可以以互變異構形式存在，本發明就包括所有的互變異構形式的應用。在本發明的上下文中優選的鹽是本發明的化合物的生理可接受的鹽。也包括本身不適合藥物應用但是例如可以用于分離或者提純本發明的化合物的鹽。本發明的化合物的生理可接受的鹽包括無機酸，羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸和苯甲酸的鹽。本發明的化合物的生理學可接受鹽還包括常見堿的鹽，例如和優選堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和衍生自氨或者具有l-16個C原子的有機胺，例如和優選乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二異丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環己胺，二甲氨基乙醇，普魯卡因，二芐胺，N-甲基嗎啉，精氨酸，賴氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶的銨鹽。在本發明的上下文中MMMl涉及通過與溶劑分子配位形成以固態或者液態的配合物的本發明的化合物的那些形式。水合物是溶劑化物的具體形式，其中配位與水進行。在本發明的上下文中優選的溶劑化物是水合物。本發明另外還包括本發明的化合物的藥物前體的應用。術語"藥物前體"包括其本身可以是生物學活性的或者非活性的但是在它們在體內停留時間期間轉化成為本發明的化合物的化合物。在本發明的上下文中，取代基具有以下含義，除非另外說明飽和的5-或者6-元雜環，其通過氮原子連接和在連接氮原子的肓接鄰位具有羰基基團，并且其中環碳成員可以被來自S，N和0的雜原子替換，例如是2-氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代哌嗪-1-基，2-氧基嗎啉-1-基，3-氧代硫代嗎啉-4-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-1-基，2-氧代-1，3-噁嗪烷-1-基(2-0xo-l，3-oxazinan-l-yl)，2_氧代咪唑烷_1_基和2_氧代四氫嘧啶_1_基。附圖的說,明圖1:最大右_心室壓圖2:最大右_心室壓圖3:右_心室肥大圖4:右_心室肥大圖5:右-心室末端-舒張壓(RVEDP)圖6:右-心室末端-舒張壓(RVEDP)具有式(I)的化合物可以通過以下制備[A]具有以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>射R1具有以上指明的含義，或與相應酰鹵，優選酰氯，或與具有以上定義的通式(III)羧酸的相應對稱或者混合酸酐在惰性溶劑中，任選在活化或者偶聯試劑和/或堿存在的條件下反應，具有以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R1具有以上指明的含義，在惰性溶劑中用合適的選擇性氧化劑轉化成為相應具有以下通式的環氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R1具有以上指明的含義，和首先具有以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R’具有以上指明的含義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R’具有以上指明的含義，或與相應酰鹵，優選酰氯，或與具有以上定義的通式(II工)羧酸的相應對稱或者混合酸酐在惰性溶劑中，任選在活化或者偶聯試劑和／或堿存在的條件下反應，或者[B]具有以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中W和f具有以上指明的含義，通過在惰性溶劑中，任選地在催化劑存在的條件下式(V)化合物與具有以下通式的胺反應制備R2-NH2(VI)，其中R2具有以上指明的含義，禾口隨后在惰性溶劑中在光氣或者光氣同等物例如羰基二咪唑(CDI)存在的條件下環化以產生具有通式(I)的化合物。這里，對于以上描述的方法合適的溶劑是有機溶劑，其在反應條件下是惰性的。這些包括鹵代烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，l，2-二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烯或者三氯乙烯，醚，例如乙醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或者二乙二醇二甲醚，醇，例如甲醇，乙醇，正_丙醇，異丙醇，正_丁醇或者叔_丁醇，烴，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷或者環己烷，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，吡啶，六甲基磷酰三胺或者水。使用以上提到的溶劑的溶劑混合物同樣是可能的。這里，對于以上描述的方法合適的活化或者偶聯試劑是用于該目的的通常的試齊U，例如N'_(3-二甲基氨基丙基)-^乙基碳二亞胺*HC1，N，N_'-二環己基碳二亞胺，1-羥基-1H-苯并三唑H20等。合適的堿是通常的無機或者有機堿。這些優選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或者氫氧化鉀或者堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或者碳酸鉀或者甲醇鈉或者甲醇鉀或者乙醇鈉或者乙醇鉀或者叔丁醇鉀或者氨化物，例如氨基鈉，雙_(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或者二異丙氨基鋰或者胺，例如三乙胺，二異丙基乙胺，二異丙胺，4-N，N-二甲基氨基吡啶或者吡啶。這里，堿可以以l-5mol，優選l_2mol的量使用，基于lmol具有通式(II)的化合物。反應通常在-781:到回流溫度溫度范圍，優選ot:到回流溫度范圍進行。反應可以在常壓，升壓或者減壓(例如在0.5-5bar范圍)下進行。它們通常在大氣壓下進行。用于制備環氧化物和用于任選氧化到砜，亞砜或者N-氧化物的合適的選擇性氧化劑例如是間_氯過苯甲酸(MCPBA)，偏高碘酸鈉，N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)，一過氧苯二甲酸或者四氧化鋨。環氧化物通過使用常規用于該目的的制備條件制備。關于任選氧化成砜，亞砜或者N-氧化物的詳細的工藝條件，可以參考以下文獻M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680和W097/10223。具有式(11)，(III)，(IV)和(VI)的化合物本身對于所屬領域的技術人員已知或者可以通過常規方法制備。對于噁唑烷酮，特別是要求的5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷酮，參看WO98/01446;WO93/23384;WO97/03072;J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998,41，3727;S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673;W.A.Gregory等，J.Med.Chem.1989,32，1673。對于合成具有式(I)的噁唑烷酮的方法在WO01/047919中詳細描述。9術語"肺動脈高壓"包括如例如由世界衛生組織(WHO)(ClinicalClassificationofPulmonaryHypertension,威尼斯2003)規定的肺動脈高壓的特殊形式。可以提到的例子是肺性高動脈壓，與左心疾病有關的肺動脈高壓，與肺疾病和/或缺氧有關的肺動脈高壓和由于慢性血栓栓塞(CTEPH)的肺動脈高壓。"肺性高動脈壓"包括特發性肺性高動脈壓(IPAH，以前還稱為原發性肺動脈高壓)，家族性肺性高動脈壓(FPAH)和與膠原病，先天性_全身肺內分流，門脈高壓，HIV傳染，一定的藥和藥物的攝取，與其他的疾病(甲狀腺疾病，糖原存儲疾病，葡糖腦苷脂酶缺乏癥，遺傳性毛細管擴張癥，血紅蛋白病，脊髓增生病，脾切除)，與伴隨顯著的靜脈/毛細管混亂的疾病，例如肺性靜脈閉塞疾病和肺性毛細管多發性血管瘤，和嬰兒的持續性肺動脈高壓有關的相關性肺性高動脈壓(APAH)。與左心疾病有關的肺動脈高壓包括左心房或者心室的疾病和二尖瓣或者主動脈瓣缺損。與肺疾病和/或缺氧有關的肺動脈高壓包括慢性阻塞性肺病，間質性肺疾病，睡眠窒息綜合征，肺泡換氣過低，慢性高山病和體質異常。由于慢性血栓栓塞(CTEPH)導致的肺動脈高壓包括最近的肺性動脈的血栓栓塞性阻塞，末梢肺性動脈的血栓栓塞性阻塞和非_血栓形成的肺栓塞(腫瘤，寄生蟲，異質的尸體)。本發明還涉及選擇性因子Xa抑制劑對于用于治療和/或預防與結節病，組織細胞增多病X和淋巴血管瘤病有關的肺動脈高壓的藥物的生產的應用。本發明還涉及包含根據本發明的化合物和一種或多種進一步的活性成分，特別是用于治療和/或預防上述疾病的藥物。可以優選提到的合適的組合活性成分是降脂劑，特別是HMG-CoA(3_羥基_3_甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑；冠狀動脈療法/血管擴張劑，特別是ACE(血管緊張肽轉化酶)抑制劑，All(血管緊張素II)受體拮抗劑；13-腎上腺素能受體拮抗劑；a-1腎上腺素能受體拮抗劑；利尿劑；鈣通道阻滯劑；導致環鳥苷酸(cGMP)增加的物質，例如可溶解的鳥苷酸環化酶的激活劑；血纖維蛋白溶解酶原活化劑(溶栓劑/溶血纖劑)和增加血栓溶解/纖維蛋白溶解的化合物，例如血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑(PAI抑制劑)的抑制劑或者凝血酶-激活的纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI抑制劑)的抑制劑；具有抗凝劑活性的物質(抗凝劑)；抑制血小板聚集物質(血小板聚集抑制劑)；纖維蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白Ilb/IIIa拮抗劑)；抗心律失常藥；激酶抑制劑；可溶解的鳥苷酸環化酶的激活劑和活化劑；前列環素類似物；內皮肽受體拮抗劑；和磷酸二酯酶抑制劑。本發明還涉及通過服用有效量的至少一種選擇性因子Xa抑制劑或者包含至少一種與惰性的、無毒的、藥理學合適的賦形劑結合的選擇性因子Xa抑制劑的藥物治療和/或預防在人和動物中的肺動脈高壓的方法。本發明還涉及通過服用有效量的至少一種本發明的化合物，或者包含至少一種與惰性的、無毒的、藥理學合適的賦形劑結合的本發明的化合物的藥物治療和/或預防在人和動物中的肺動脈高壓的方法。根據根據本發明的應用生產的或者根據本發明使用的藥物包含至少一種本發明的化合物，通常連同一種或多種惰性的、無毒的、藥理學合適的賦形劑。根據本發明的化合物可以全身和/或局部起作用。對于該目的，它們可以以合適的方法，例如通過口，非腸道，肺，鼻，舌下，舌，口，直腸，真皮，經皮起作用，結膜或者耳途徑服用或者作為植入物或者支架。根據本發明的化合物可以以適合于這些給藥途徑的服用形式服用。適合于口服的是這種服用形式，其根據現有技術起作用并且迅速地和/或以改進的方式釋放根據本發明的化合物，和其包含以結晶的和/或無定形的和/或溶解形式，例如片劑(無涂層的或者糖衣片劑，例如具有腸溶衣或者不能溶解的涂層或者延遲溶解和控制釋放根據本發明的化合物)，在口中迅速地分解的片劑，或者膜/薄膜，膜/凍干物，膠囊(例如硬的或者軟的膠囊)，糖衣片，顆粒，丸，粉末，乳液，懸浮液，煙霧劑或者溶液的根據本發明的化合物。腸胃外投藥可以避免吸收步驟(例如靜脈內，動脈內，心內，脊柱內或者腰髓內)或者包括吸收(例如肌內，皮下，皮內，經皮或者腹內)進行。適合于腸胃外投藥的服用形式特別地是用于注射和輸注以溶液，懸浮液，乳液，凍干物或者無菌粉末形式的制劑。適合于其它給藥途徑的是例如用于吸入(特別地粉末吸入器，噴霧器)的藥物形式，滴鼻劑，溶液或者噴霧劑，片劑，膜/薄膜或者通過舌，舌下或者口途徑服用的膠囊，栓劑，用于眼睛或者耳的制劑，陰道膠囊，水懸浮液(洗液，振動混合物)，親油的懸浮液，軟膏，乳膏，經皮吸收劑型(例如片)，乳劑，糊劑，泡沫，撲粉，植入物或者支架。優選口或者腸胃外投藥，特別是口服。根據本發明的化合物可以轉變成所述的服用形式。這可以以本身已知的方式通過與惰性的、無毒的、藥理學合適的賦形劑混合進行。這些賦形劑特別地包括載體(例如微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散劑或者潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉，油酸聚氧乙烯失水山梨糖醇酯)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如清蛋白)，穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)，著色劑(例如無機顏料，例如鐵氧化物)和掩蔽香料和/或增香劑。通常已經證明以大約0.001-lmg/kg，優選大約0.01-0.5mg/kg體重的腸胃外投藥量服用以獲得有效結果是有利的。關于口服劑量是大約0.01-100mg/kg，優選大約0.01-20mg/kg，和非常特別優選0.l-10mg/kg體重。然而如合適偏離所述的量可能是必要的，特別是與體重，給藥途徑，個體對于活性成分的反應，制劑的性質和服用發生經過的時間或者時間間隔有關。如此，也許有時候設法服用少于上述的最低量是足夠的，而在其它情況下必須超過所述的上限。如果一天內較大量服用將這些劃分成許多獨立的劑量是可行的。以下實施方案舉例說明本發明。本發明不局限于該實施例。11除非另外指明，在下面試驗和實施例中百分比數據是重量百分率；份是重量份。除非另外指明，對于液體/液體溶液的溶劑比率，稀釋率和濃度數據在所有情況下基于體積。實施例A.制備實施例初始化合物在W001/047919中詳細描述了初始化合物的合成。工藝實施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在WO01/047919中詳細描述了工藝實施例的合成。B.牛理活件的評定具有式(I)的化合物特別地作為凝血因子Xa的選擇性抑制劑并且沒有抑制，或僅僅在明顯較高的濃度下抑制其他的絲氨酸蛋白酶，例如血纖維蛋白溶酶或者胰蛋白酶。當凝血因子Xa的抑制劑對于因子Xa抑制的IC5。值比對于其他的絲氨酸蛋白酶，特別是血纖維蛋白溶酶和胰蛋白酶的抑制的1(:5。小到至少1/100時，凝血因子Xa的抑制劑被認為是"選擇性的"，關于選擇性的試驗方法參考以下描述的實施例A.a.1)和A.a.2)的試驗方法。根據本發明可以使用的化合物的有利的藥理學性質可以通過以下方法確定。a)微娜(消舌碰)a.1)因子Xa抑制的測定人的因子Xa(FXa)的酶活性通過FXa具體的顯色底物的轉化測定。在這種情況下，因子Xa從來自顯色底物除去對_硝基苯胺。在微量滴定板中測定進行如下。該試驗物質以不同的濃度溶于DMSO并且用人的FXa(O.5nmo1/1，溶于50mmol/l三羥甲基氨基甲烷緩沖液[C，C，C-三(羥基甲基)氨基甲烷]，150mmo1/1NaCl，O.1XBSA(牛血清清蛋白)，pH=8.3)在25。C下培養10分鐘。純匿SO作為對照。然后加入顯色底物(150iimol/l，Pefachrome⑧FXa，來自Pentapharm)。在25。C培養20分鐘后，測定在405nm的消光。具有試驗物質的試驗混合物的消光與沒有試驗物質的對照混合物比較，并由此計算IQ值。a.2)選擇性測定通過調查由其他的人絲氨酸蛋白酶，例如胰蛋白酶，血纖維蛋白溶酶的試驗物質的抑制證明選擇性FXa抑制。通過在三羥甲基氨基甲烷緩沖液(100mmol/l，20mmo1/1CaCl2，pH=8.0)中溶解這些酶并用試驗物質或溶劑培養10分鐘測定胰蛋白酶(500mU/ml)和血纖維蛋白溶酶(3.2nmol/l)的酶活性。然后通過添加合適的具體的顯色底物(ChromozymTrypsin⑧和ChromozymPlasmin;來自RocheDiagnostics)開始酶促反應，并且20分鐘后在405nm下測定消光。全部的測定在37。C下進行。具有試驗物質的試驗混合物的吸光度與沒有試驗物質的對照樣品相比，并且從此計算IC5。值。a.3)抗凝劑效果的測定試驗物質的抗凝劑效果在人和兔子血漿中在活體外測定。為此目的，應用O.ll摩爾的檸檬酸鈉溶液作為接收劑以1/9的檸檬酸鈉/血混合比采血。采集后立即徹底混合血并且在大約2500g離心10分鐘。通過移液管除去上清液。在不同濃度的試驗物質或者合適的溶劑存在的條件下使用可商購的試驗盒(來自BoehringerMannheim的Neoplastin或者來自InstrumentationLaboratory的Hemoliance⑧RecombiPlastin)測定前凝血酶時間(PT，同義詞Quick'stest)。試驗化合物在37t:下用血漿培養3分鐘。然后通過添加凝血質促使凝結，測定凝結的開始時間。發現導致前凝血酶時間加倍的試驗物質的濃度。b)杭血,成,效果附醇(制本力)b)動靜脈分路模型(大鼠)重200-250g的禁食雄大鼠(品系:HSDCPB:WU)用Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)麻醉。通過基于ChristopherN.Berry等，Br.J.Pharmacol.(1994)，113，1209-1214描述的方法在動靜脈分路中促使血栓形成。為此目的，暴露左頸靜脈和右頸動脈。在每一種情況下通過連接10cm長的聚乙烯管(PE60)到兩個暴露的血管中形成身體外的旁路。通過包含形成環的粗糙尼龍線的3cm長的聚乙烯管(PE160)在中間關閉旁路以產生形成血栓表面。體外循環維持15分鐘。然后除去旁路并且具有血栓的尼龍線立即稱重。實驗開始前已經發現尼龍線的空白重量。建立體外循環前給有知覺的動物通過尾部靜脈靜脈內或者通過管飼法口服施用試驗物質。c)好月市雄緒,效果附醇(制本力)在大鼠中，野百合堿誘發的肺動脈高壓是廣泛使用的肺性高動脈壓的動物模型。雙吡咯烷生物堿野百合堿皮下注射后在肝中代謝成有毒性的野百合堿吡咯并且在幾日內導致內皮損害和凝結致活和在肺循環中的血栓形成，接著少量的肺動脈的重塑(中膜機能性肥大，重新肌型化(de-novomuscularization))。單個皮下注射在4周內足以誘發大鼠內顯著的肺動脈高壓。雄斯-道大鼠用于該模型。在0天，動物接受野百合堿60mg/kg的皮下注射。動物的治療在野百合堿注射前開始并且延續至少28天。研究結束，動物經過血流動力試驗，并且測定動脈和中樞靜脈的氧飽和度。大鼠開始用戊巴比妥60mg/kg麻醉用于血流動力測定。動物之后切開氣管并且人工換氣(頻率60呼吸/min;吸氣與呼氣比50:50;正的末端-呼氣壓1cmH20;潮氣量10ml/kg體重；FI02:0.5)。麻醉通過異氟烷吸入麻醉維持。體循環血壓在左頸動脈中通過Millarmicrotip導管測定。聚乙烯導管推進通過右頸靜脈到右心室中用于測定右心室壓。通過熱稀釋法測定心輸出量。接著血流動力學，除去心并且測定右心室與包括隔膜的左心室的比率。發現在右心中和在肺循環中，和在右心機能性肥大中在血流動力學中依賴劑量的改進最大肺動脈壓(RVPmax)，右心室收縮(最大)壓力，右心室末端-舒張壓(RVEDP)，右心室壓力升高的最高速率(dp/dtmax)，右心的重量相對于包括隔膜的左心的重量(RV/(LV+S))和整體的心泵性能(心輸出量(CO))。與此相反，抗血栓的依諾帕林，一種低分子量的肝素，顯示無效，并且丙酮芐羥香豆素顯示顯著較小的效果，然而其以增加出血并發癥為代價。在用實施例l處理的動物中沒有流血。相反，在每一種情況下用依諾帕林或者丙酮芐羥香豆素處理的一半動物發展成具有致命結果或者需要無痛苦致死該動物的流血并發癥。總之，實施例1和依諾帕林和丙酮芐羥香豆素相比顯示更好的活性和更少副作用。表1:RVPmax[mmHg]RVEDP[mmHg]dP/dtmax[mmHg/s]RV/(LV+S)CO[ml/min]對照29216290.26129安慰劑69633970.4979實施例1[3_9mg/kg/d]55427150.41117實施例1[10-30mg/kg/d]44322440.33117表2:15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>d)魏',實驗在嚙齒類，例如大鼠或者小鼠中進行。大鼠(例如斯-道大鼠；體重200-250g)或者小鼠(例如C57/BL6N;體重18-20g)關在受控的含氧量低的氛中(10%氧)。相應對照大鼠或者小鼠保持在含氧量正常的條件下。慢性缺氧至少14天導致大鼠和小鼠中功能上和形式上可檢測的肺動脈高壓(參考Dumitrascu等，Circulation2006;Koulma皿等，AmJRespirCritCareMed2006;Earley等，AmJPhysiol2002)。動物的治療(通過強飼法或者通過在飼料或者飲用水中添加試驗物質或者通過滲透性的小型真空泵)在關在受控的含氧量低的氣氛中前或者開始時開始并且延續至少14天。研究結束，動物在異氟烷麻醉(1.6-2%vol/vol,50%氧)下經過血流動力學試驗(PowerlabSystems,Chart5Software,ADinstrumentsGmbH，Spechbach)。通過Millarmicrotip導管(對于大鼠MillarSPR-3202F和對于小鼠SPR671)測定在左頸動脈中的體循環血壓。為了測定右心室壓，聚乙烯導管(大鼠)或者Millar導管(小鼠，MillarSPR671)通過右頸靜脈推進到右心室中。接著血流動力學，除去心并且，為測定右心室肥大，測定右心室與包括隔膜的左心室的重量比。另外，獲得血漿樣品以測定血漿生物標志物和血漿物質水平。C.藥物會目合物的工義實施例根據本發明的化合物可以以以下方法轉化為藥物制劑L組合物100mg根據本發明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(國產)，10mg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(來自BASF,Ludwigshafen，德國)和2mg硬脂酸鎂。片重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。牛產根據本發明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中5%濃度溶液(m/m)造粒。顆粒干燥并且與硬脂酸鎂混合5分鐘。混合物在常規壓片機中壓縮(對于片的尺寸參見以上)。壓縮的指導壓縮力是15kN。胃LU口月g隨銜夜:組合物lOOOmg根據本發明的化合物，lOOOmg乙醇(96%)，400mgRhodigel(來自FMC的黃原膠，賓夕法尼亞，美國)和99g水。10ml口服懸浮液相當于具有lOOmg根據本發明的化合物的單劑量。牛產Rhodigel懸浮于乙醇中，并且向懸浮液中添加根據本發明的化合物。伴隨攪拌添加水。混合物攪拌大約6h直到Rhodigel的溶脹完全。胃IU口月,麵:組合物500mg根據本發明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當于具有100mg根據本發明的化合物的單劑量。牛產根據本發明的化合物伴隨攪拌懸浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。繼續攪拌過程直到根據本發明的化合物已經徹底地溶解。體內溶、液(i.v.-L6sung):根據本發明的化合物以低于在生理耐受溶劑(例如等滲鹽水，5%葡萄糖溶液和/或30%PEG400溶液)中的飽和溶解度的濃度溶解。溶液通過過濾殺菌和裝入無菌的和無熱原的注射容器。權利要求具有下式的化合物其中R1是2-噻吩，其在位置5被選自氯，溴，甲基和三氟甲基的基團取代，R2是D-A-，其中基團“A”是亞苯基，其中基團“A”可以任選在相對于與噁唑烷酮連接的間位被選自氟，氯，硝基，氨基，三氟甲基，甲基和氰基的基團取代，和基團“D”是飽和的5-或者6-元雜環，其通過氮原子連接到“A”并且在連接的氮原子的直接鄰位具有羰基基團，和其中一個環碳成員可以被來自S，N和O的雜原子替換，或者其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物的一種對于治療和/或預防肺動脈高壓的藥物的生產的應用。F2008800127876C00011.tif2.根據權利要求1的應用，特征在于具有式(I)的化合物是具有下式的5_氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)噻吩_2-甲酰胺或者其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物的一種。3.如在權利要求1或者2中定義的具有下式(I)的化合物，或者其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物的一種對于治療和/或預防肺性高動脈壓的藥物的生產的應用。4.如在權利要求1或者2中定義的具有下式(I)的化合物，或者其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物的一種對于治療和/或預防以下疾病的藥物的生產的應用特發性肺性高動脈壓，家族性肺性高動脈壓(FPAH)和與膠原病，先天性-全身肺內分流，門脈高壓，HIV傳染，一定的藥和藥物的攝取，與其它的疾病，例如甲狀腺疾病，糖原儲存疾病，葡糖腦苷脂酶缺乏癥，遺傳性毛細血管擴張癥，血紅蛋白病，脊髓增生病和脾切除，或者與伴隨顯著的靜脈/毛細管混亂的疾病，例如肺性靜脈閉塞疾病和肺性毛細管多發性血管瘤，和嬰兒的持續性肺動脈高壓有關的相關性肺性高動脈壓(APAH)。5.如在權利要求1或者2中定義的具有下式(I)的化合物，或者其鹽，溶劑化物和溶劑化物的一種對于治療和/或預防與慢性阻礙性肺病，空隙肺病，睡眠窒息綜合征，泡換氣過低，慢性高山病和體質異常有關的肺動脈高壓的藥物的生產的應用。6.通過服用有效量的至少一種如在權利要求1或者2中定義的化合物，或者包括至少一種如在權利要求1或者2中定義的化合物并結合惰性的、無毒的、藥理學合適的賦形劑的藥物控制人和動物肺動脈高壓的方法。全文摘要本發明涉及因子Xa抑制劑，特別是具有式(I)的噁唑烷酮對于治療和/或預防肺動脈高壓的應用，和涉及其對于生產治療和/或預防肺動脈高壓的藥物的應用。文檔編號A61K31/421GK101711155SQ200880012787公開日2010年5月19日申請日期2008年4月10日優先權日2007年4月20日發明者E·珀茲博恩,G·馮德根費爾德,G·韋曼,J·赫特,M·克萊因申請人:拜耳先靈制藥股份公司