專利名稱：：透皮吸收制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及天然型性激素的透皮吸收制劑。更詳細地說，涉及含天然型性激素的透皮吸收制劑，該制劑穩定且天然型性激素的皮膚透過性優異。
背景技術：
：作為激素補充療法，在男性中為了改善性腺功能低下癥而給藥睪酮等雄激素，在女性中為了改善更年期綜合癥、骨質疏松癥和/或為了避孕而給藥卵泡素(雌二醇等)和/或黃體激素(孕酮等)等雌激素，等等，各種性激素通過制成口服劑、注射劑和透皮劑等進行給藥。另外，雄激素和/或作為卵泡素前體的脫氫表雄酮還作為腎上腺皮質功能不全和/或系統性紅斑狼瘡的治療藥而在臨床上使用。在性激素補充療法中，使用在生物體內生物合成的天然型性激素和人工合成的合成性激素。天然型性激素在口服給藥時由消化管吸收得較少而且在肝臟中代謝得非常快，因此需要以高給藥量并多次地給藥。特別是作為天然型黃體激素的孕酮在口服給藥中生物利用能力非常低，因此對患者負荷大的肌肉內注射等是主要的給藥途徑。另一方面，開發了大量藥理活性和/或穩定性等高于天然型性激素的合成型性激素，含有這些合成型性激素口服制劑也已上市。然而，人們對合成性激素劑在激素補充療法中長期使用造成乳癌等的風險增大等合成性激素給藥所產生的副作用的擔心越來越多，因而從風險·利益的觀點出發，作為性激素補充療法本來方式的、為了補充缺乏的生物體內所存在的天然型性激素而使用天然型性激素的方法再次受到關注。如上所述，由于天然型性激素的口服給藥的生物利用率非常低，因而為了避免肝臟中的首過效應，開發出了含有孕酮和/或雌二醇等的透皮吸收制劑(例如，參考非專利文獻1)，但是沒有得到能夠滿足實現以激素補充療法為目標的全身作用那種程度的充分高且持續性的透皮吸收的制劑。例如孕酮由于皮膚中所存在的5α-還原酶而在皮膚中也會被代謝，因此為了通過皮膚輸送以全身作用為目標的治療上有效量的孕酮，需要非常高的皮膚透過速度并且能夠維持該速度。為了提高活性藥劑的透皮吸收，進行了研究給藥劑型、使用皮膚透過促進劑等各種嘗試。例如，引用文獻1和2記載了孕酮和/或雌激素的透皮吸收貼合劑。另外，引用文獻3和4記載了配合有特定的皮膚透過促進劑的雌激素和/或孕酮的透皮吸收用組合物。另外，引用文獻5記載了配合有特定的親水性共聚物、多元醇、以及孕酮和/或雌二醇等活性藥劑的凝膠制劑組合物。然而，在貼合劑中，通常為了實現全身作用必須在制劑中配合較高濃度的藥劑，而且激素補充療法通常需要長期治療，因此由于產生皮疹等、以及根據患者不同需要除去體毛，因而存在順應性低下等問題。另外，在配合了皮膚透過促進劑的制劑中，皮膚刺激等副作用和/或安全性的問題令人擔心，并且這些透過促進劑大多數雖然可以提高作為有效成分的天然型性激素的溶解性，但也會降低涂布后這些有效成分在皮膚上的熱力學活性，因而得不到所期待程度的透過促進效果。一般在外皮用制劑中的藥劑的皮膚透過過程中，為了提高藥劑的透過速度，需要在提高涂布后的皮膚上的藥劑的熱力學活性的同時，提高以角質層為主的皮膚屏障中的藥劑溶解性。另一方面，從制劑穩定性和/或外觀的觀點考慮，還需要確保藥劑在制劑中充分的溶解性。在現有技術中，特別是對于孕酮等疏水性藥劑，為了獲得在制劑中的充分溶解性需要大量的溶劑，而這樣通過配合大量的溶劑來確保藥劑在制劑中的溶解性在另一方面會降低藥劑在涂布后的皮膚上的熱力學活性，結果是不能實現充分且持續的藥劑皮膚透過性。專利文獻1日本專利第3086288號說明書專利文獻2國際公開第96/15776號專利文獻3特開平10-72351號說明書專利文獻4特表2001-505930號說明書專利文獻5特開平9-176049號說明書非專利文獻1=Menopause,Vol.12,No.2,232-237,200
發明內容發明要解決的問題本發明是鑒于上述情況而做出的，其目的是在透皮吸收制劑中將天然型性激素穩定保持并提高其皮膚透過性，提供全身作用效果和持續性優異天然型性激素的透皮吸收制劑。用于解決問題的方法本發明者們為了解決上述問題而進行了深入研究，結果發現，通過與天然型性激素共同組合配合氧化乙烯加成摩爾數為20的聚氧乙烯油基醚、選自己二酸二異丙酯、鯨蠟醇、芐醇和二癸酸丙二醇酯中的2種以上油分、多元醇、以及乙醇，可以在確保天然型性激素在制劑中的充分溶解性的同時，維持天然型性激素在涂布后的皮膚上的高熱力學活性，由此實現天然型性激素的持續且高的透皮吸收，從而完成了本發明。本發明的透皮吸收制劑的特征在于，含有作為有效成分的天然型性激素；氧化乙烯加成摩爾數為20的聚氧乙烯油基醚；選自己二酸二異丙酯、鯨蠟醇、芐醇和二癸酸丙二醇酯中的2種以上油分；多元醇；以及乙醇。通過上述組成，可以在使天然型性激素在制劑中穩定保持的同時，實現其高皮膚透過性。本發明的透皮吸收制劑優選還含有氧化乙烯加成摩爾數為210的1種以上聚氧乙烯油基醚。通過在上述組成中組合配合氧化乙烯加成摩爾數為20的聚氧乙烯油基醚與氧化乙烯加成摩爾數為210的聚氧乙烯油基醚，可以在進一步提高天然型性激素的皮膚透過性的同時，進一步使制劑穩定化。天然型性激素優選包含選自孕酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、睪酮和脫氫表雄酮中的1種或2種以上。更優選天然型性激素包含孕酮，進而優選組合包含孕酮和雌二醇。多元醇優選為1，3_丁二醇或丙二醇。通過使用這些多元醇，可以更穩定地保持天然型性激素。乙醇的配合量優選相對于制劑的總質量為2060質量％。發明的效果本發明的透皮吸收制劑在能夠使天然型性激素在制劑中穩定保持的同時，在應用于皮膚時可以實現天然型性激素的持續且高的透皮吸收，因此，即使在以較低用量且開放涂布的情況下，也可以實現天然型性激素的有效且持續的全身作用。另外，使用性和穩定性也優異。具體實施方式以下，對于用于實施本發明的最佳方式進行詳細說明。本發明的透皮吸收制劑含有天然型性激素作為有效成分。天然型性激素是類固醇激素的一種，包括天然型的雄激素以及雌激素(卵泡素和黃體激素)。作為本發明所用的天然型性激素，不特別限制，可列舉例如，孕酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、睪酮、脫氫表雄酮等。這些性激素只要是天然型的性激素即可，可以是來自天然的也可以是合成的。在本發明中，這些天然型性激素可以單獨使用1種或2種以上組合使用。本發明的透皮吸收制劑中天然型性激素的配合量根據其種類和/或應用等不同而不同，不特別限制，例如，在制劑總量中，孕酮優選為15質量％，雌二醇優選為0.0052質量％，雌酮、雌三醇、睪酮和脫氫表雄酮優選為0.15質量％。如果配合量小于上述范圍，則有時不能通過外用涂布獲得充分的全身藥理效果的持續性，另外即使超過上述范圍進行配合也不能獲得與配合量增加相應的效果提升，并且從制劑的穩定性方面出發也不優選。本發明的透皮吸收制劑含有氧化乙烯加成摩爾數為20的聚氧乙烯油基醚(以下稱為P0E(20)油基醚)。對P0E(20)油基醚的配合量不特別限制，優選為透皮吸收制劑總量中的0.110質量％，更優選為0.55質量％。如果不足0.1質量％則有時不能充分提高有效成分的皮膚透過性，另外超過10質量％進行配合從對皮膚的安全性的方面出發是不優選的。本發明的透皮吸收制劑優選還含有1種或2種以上氧化乙烯加成摩爾數為210的聚氧乙烯油基醚。通過與P0E(20)油基醚組合配合這些POE油基醚，可以在進一步提高天然型性激素的皮膚透過性的同時，使制劑進一步穩定化。對這些POE油基醚的配合量，在配合時例如優選為透皮吸收制劑總量中的0.110質量％，更優選為0.55質量％。在不損害本發明的效果的限度內，本發明的透皮吸收制劑還可以含有除上述特定的POE油基醚以外的POE烷基醚，但從天然型性激素的皮膚透過性促進效果和穩定性的觀點出發，更優選不含有除上述以外的POE烷基醚。本發明的透皮吸收制劑含有選自己二酸二異丙酯、鯨蠟醇、芐醇和二癸酸丙二醇酯中的2種以上油分。通過組合配合這些油分，與配合其他油分或者僅配合這些中的任1種油分的情況相比，可以在顯著提高天然型性激素的皮膚透過性的同時，調制出穩定的制齊U。這些各油分的配合量根據所使用的油分和/或其組合不同而不同，不特別限制，在配合時，例如優選在透皮吸收制劑總量中，己二酸二異丙酯為110質量％，鯨蠟醇為18質量％，芐醇為14質量％，二癸酸丙二醇酯為110質量％。本發明的透皮吸收制劑中含有多元醇。本發明所使用的多元醇只要是可以配合在化妝品、藥物、準藥物等中的即可，不特別限制，可列舉例如，丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇、甘油、聚甘油、山梨糖醇等。特別是從制劑穩定性的方面出發，優選1，3_丁二醇或丙二醇。這些多元醇可以單獨使用或2種以上組合使用。多元醇的配合量根據所使用的化合物和所需的使用感等不同而不同，不特別限制，通常優選在制劑總量中為120質量％，更優選為515質量％。本發明的透皮吸收制劑還含有乙醇。對乙醇的配合量不特別限制，優選為2060重量％，更優選為3050質量％。如果不足20質量％，有時天然型性激素和/或油分在制劑中的穩定性差，另外超過60質量％進行配合從對皮膚的安全性的方面出發是不優選的。本發明的透皮吸收制劑只要是皮膚外用制劑即可，對其劑型不特別限制，包括凝膠劑、霜劑、軟膏劑、噴霧劑、液劑等任意劑型，從其使用性的觀點等出發優選為半固體制劑，更優選為凝膠劑。另外，本發明的透皮吸收制劑可以擔載或疊層在任意支持體上。本發明的透皮吸收制劑中除了上述必需成分之外，可以根據需要配合通常用于化妝品和/或藥物等皮膚外用制劑的其他任意成分，并根據目標劑型通過常規方法來制造。例如，使天然型性激素與聚氧乙烯油基醚、油分、多元醇和乙醇一起混合溶解，進而將該溶液與水溶性高分子等水性成分溶解在純化水中而成的水相成分均勻混合，從而進行調制。根據所使用的水溶性高分子的種類不同，還可以進一步混合堿來使其中和并進行調制。作為除上述必需成分之外可適當配合的成分，例如，可以將烴類(凡士林、液體石蠟、角鯊烷等)、脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯等)、高級醇類、表面活性劑類、硅油、無機粉末類(合成硅酸鎂鈉等)、水溶性高分子類(羧基乙烯基聚合物、羥丙基纖維素、黃原酸膠、透明質酸鈉等)、純化水等適當配合到本發明的透皮吸收制劑中。另外，進行PH調節時，可以使用二異丙醇胺、三乙醇胺等胺類，以及無機酸(鹽酸、磷酸等)、無機堿(氫氧化鈉等)等。另外，根據需要還可以配合抗氧化劑、螯合劑、防腐劑等。進而，只要能夠實現本發明的目的，還可以配合任意的皮膚透過性促進劑。本發明的透皮吸收制劑作為用于激素補充療法的皮膚外用制劑，例如，可以用于在男性中使用睪酮等雄激素來改善性腺功能低下癥，在女性中使用雌二醇和/或孕酮等來改善更年期綜合癥和/或骨質疏松癥、和/或避孕，使用脫氫表雄酮來治療腎上腺皮質功能不全和/或系統性紅斑狼瘡等任意的用途。實施例以下，列舉實施例來具體說明本發明，但本發明并不限于下述實施例。此外，配合量用相對于全部制劑總量的質量％來表示。按照表1-1和1-2所示的組成(實施例119)以及表1_3和1_4所示的組成(比較例216)來調制各制劑。使天然型性激素與聚氧乙烯油基醚、油分、多元醇和乙醇等一起混合并溶解，進而將該溶液與水溶性高分子等水性成分溶解在純化水中而成的水相成分均勻混合，得到凝膠狀制劑。此外，比較例1使用市售的孕酮制劑(Progestelle(注冊商標)，Women‘sTherapeuticInstituteLLC)(參考Menopause,Vol.12,No.2,232-237,2005)。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>[表1-4]<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>POE聚氧乙烯(括號內是氧化乙烯加成摩爾數)羧基乙烯基聚合物=Carbopol(注冊商標)974ΡNF對于各制劑，用肉眼觀察有無結晶析出。在比較例3的制劑中發現結晶析出，其他制劑均未發現結晶析出。體外皮膚誘過件試驗中的孕酮皮膚誘過件的評價對于實施例117、以及比較例l(Progestelle(注冊商標))和比較例215的各制劑，通過使用以下說明的體外(Invitro)大鼠腹部除毛摘出皮膚的皮膚透過性試驗，來評價各制劑中孕酮的皮膚透過性。(方法)用鑷子非常小心地取出67周齡雄性大鼠(IGS系，日本fY—義^'JA—株式會社)的腹部剪毛摘出皮膚的真皮側結合組織等，然后安放在雙室型的Franz型擴散池(有效透過面積3.14cm2，接受側容積17mL)中使得角質層在上面。在供給側(角質層側)均勻涂布試驗制劑使得每單位面積為5mg，接受側(真皮側)溶液使用pH7.4的磷酸緩沖液與聚乙二醇400的混合溶液(70/30，重量比)，通過在擴散池的室中灌注37°C的水來使皮膚表面溫度保持在30°C。供給側為非封閉狀態，在將接受溶液用磁力攪拌器進行攪拌的同時，在第2、4、6、8、10、24小時各取樣lmL。使用高速液相色譜，測定取樣的接受溶液中的孕酮濃度。由該測定值計算出孕酮向接受側的累積透過量，將該累積值相對于時間作圖，由直線部分的斜率計算出孕酮的每單位面積的穩態透過速度(μg/cm2/h)。圖1對于各制劑顯示所獲得的孕酮皮膚透過速度(η=3，平均士S.D.)。含有孕酮以及Ρ0Ε(20)油基醚、選自己二酸二異丙酯、鯨蠟醇、芐醇和二癸酸丙二醇酯中的2種以上油分、多元醇和乙醇的實施例117的任一制劑，與作為市售孕酮制劑的比較例1或者不含有上述特定油分組合或POE(20)油基醚的比較例215的制劑相比，均實現了明顯高的孕酮皮膚透過速度。體內單次給藥透皮吸收試驗中的孕酮透皮吸收性的評價。對于上述實施例18、以及比較例KProgestelle(注冊商標))和比較例16的制齊U，通過以下方法進行體內(invivo)單次給藥透皮吸收試驗，測定孕酮的血漿中濃度，對于各制劑評價孕酮的透皮吸收性。(方法)在試驗前一天，將6周齡雄性大鼠(IGS系、日本一'JA—株式會社)的背部用剪刀剪毛，并用剃刀剃毛。試驗當天，在背部的4X5cm的范圍內均勻涂布200mg試驗制劑，然后使其為非封閉狀態，試驗開始之后，在第0.5、1、2、4、8、24小時從鎖骨下靜脈采血200μL0分別使用各血漿100μL，通過LC/MS測定孕酮的血漿中濃度。圖2對于各制劑顯示孕酮的血漿中濃度變化(η=24，平均士S.D.)。本發明的實施例18的制劑與作為市售孕酮制劑的比較例KProgestelle(注冊商標))和比較例16的制劑相比，實現了明顯高且持續性的孕酮透皮吸收。觸龍·搬吸業i式ΙΦ棚搬吸會_·對于實施例18、以及比較例KProgestelle(注冊商標))和比較例16的制劑，通過以下方法進行體內反復給藥透皮吸收試驗，測定反復給藥產生的孕酮的血漿中濃度變化，對于各制劑評價孕酮的透皮吸收性。(方法)在試驗前一天，將6周齡雄性大鼠(IGS系、日本一'JA—株式會社)的背部用剪刀剪毛，并用剃刀剃毛。試驗當天，在背部的4X5cm的范圍內均勻涂布各200mg試驗制劑，然后使其為非封閉狀態，在24小時之后從鎖骨下靜脈采血200μL0進而，將上述涂布和采血每隔24小時重復一次，在第48、72、96小時進行采血。分別使用各血漿100μL，通過LC/MS測定孕酮的血漿中濃度。求出第24、48、72和96小時采血后的血漿中濃度的平均值，即波谷值(troughvalue，反復給藥中在就要給藥之前的最低血漿中濃度)的平均值(平均波谷血漿中濃度)(ng/mL)。波谷值適合在藥劑反復給藥時進行監測，用于評價效果和副作用。以下的表2對于各制劑顯示平均波谷血漿中濃度(η=4、平均士S.D.)[表2]體內反復給藥透皮吸收試驗中孕酮透皮吸收性的評價試驗制劑孕酮的平均波谷血漿中濃度(ng/mL)實施例188.1+1.8比較例(Progestelle(注冊商標))1.2+0.1~比較例161.4+0.1本發明的實施例18的制劑，與作為市售孕酮制劑的比較例KProgestelle(注冊商標))和比較例16的制劑相比，可以通過反復給藥維持明顯高的孕酮血漿中濃度。觸雜·搬吸業i式ΙΦ·二酉享搬吸會_·對于實施例19和比較例16的制劑，通過以下方法進行體內單次給藥透皮吸收試驗，測定雌二醇的血漿中濃度，對于各制劑評價雌二醇的透皮吸收性。(方法)作為雌二醇，使用[6，7-3H(N)]_雌二醇(43.8mCi/mmol,PerkinElmer制))，使得試驗制劑中的比放射能為9MBq/g那樣地進行調制(0.006質量％雌二醇)。在試驗前一天，將6周齡雄性大鼠(IGS系、日本一'JK一株式會社)的背部用剪刀剪毛，并用剃刀剃毛。試驗當天，在背部的4X5cm的范圍內均勻涂布200mg試驗制劑，然后使其為非封閉狀態，試驗開始之后，在第0.5、1、2、4、8、24小時從鎖骨下靜脈各采血100μL，用樣品氧化器(Packard制)進行處理，然后用液體閃爍計數器測定放射能。表3對于各制劑顯示給藥后第24小時雌二醇的平均血漿中放射能濃度(pgeq./mL)(η=2)。[表3]體內單次給藥透皮吸收試驗中雌二醇透皮吸收性的評價<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發明的實施例19的制劑，與比較例16的制劑相比，可以實現明顯高的雌二醇的透皮吸收。以下，將含有本發明的天然型性激素作為有效成分的透皮吸收制劑的附加處方例作為實施例顯示。此外，配合量用相對于全部組合物總量的質量％表示。(實施例20)成分配合量(質量％)_孕酮3.0脫氫表雄酮1.0聚氧乙烯(20)油基醚5.0聚氧乙烯(7)油基醚5.0芐醇2.0己二酸二異丙酯5.0鯨蠟醇3.01，3-丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注冊商標))974PNF)二異丙醇胺0.2純化水剩余合計100.0得到外觀透明的凝膠狀制劑。(實施例21)成分配合量(質量％)_睪酮1.0聚氧乙烯(20)油基醚5.0聚氧乙烯(2)油基醚3.0節醇2.0己二酸二異丙酯5.0鯨賭醇1.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注冊商標))974PNF)二異丙醇胺0.2純化水剩余合計100.0得到外觀透明的凝膠狀制劑。(實施例22)成分配合量(質量％)_孕酮3.0雌酮0.5聚氧乙烯(20)油基醚1.0聚氧乙烯(5)油基醚3.0節醇2.0鯨賭醇5.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)50.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注冊商標))974PNF)二異丙醇胺0.2純化水剩余合計100.0得到外觀透明的凝膠狀制劑。(實施例23)成分配合量(質量％)_孕酮5.0睪酮0.5聚氧乙烯(20)油基醚5.0聚氧乙烯⑵油基醚3.0芐醇4.0己二酸二異丙酯8.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注冊商標))974PNF)二異丙醇胺0.2純化水剩余合計100.0得到外觀透明的凝膠狀制劑。(實施例24)成分配合量(質量％)_孕酮3.0雌三醇1.0聚氧乙烯(20)油基醚1.0聚氧乙烯(5)油基醚3.0芐醇2.0己二酸二異丙酯5.0鯨蠟醇3.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注冊商標))974PNF)二異丙醇胺0.2純化水剩余合計100.0得到外觀透明的凝膠狀制劑。(實施例25)成分配合量(質量％)_孕酮3.0雌二醇0.1聚氧乙烯(20)油基醚5.0聚氧乙烯(5)油基醚3.0芐醇1.0鯨蠟醇3.0二癸酸丙二醇酯5.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注冊商標))974PNF)二異丙醇胺0.2純化水剩余合計100.0得到外觀透明的凝膠狀制劑。(實施例26)成分配合量(質量％)_脫氫表雄酮5.0聚氧乙烯(20)油基醚5.0聚氧乙烯(5)油基醚3.0芐醇4.0己二酸二異丙酯3.0鯨蠟醇1.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注冊商標))974PNF)二異丙醇胺0.2純化水剩余合計100.0得到外觀透明的凝膠狀制劑。(實施例27)成分配合量(質量％)_孕酮3.0雌三醇2.0聚氧乙烯(20)油基醚2.0聚氧乙烯⑵油基醚2.0芐醇3.0己二酸二異丙酯5.0鯨賭醇3.01，3_丁二醇10.0乙醇(99.5)40.0羧基乙烯基聚合物1.0(Carbopol(注冊商標))974PNF)二異丙醇胺0.2純化水剩余合計100.0得到外觀透明的凝膠狀制劑。這些實施例的制劑均是穩定的制劑，且可以實現所配合的天然型性激素的高皮膚透過性。圖1是顯示體外皮膚透過性試驗中各制劑的孕酮皮膚透過速度的柱狀圖。圖2是顯示體內單次給藥透皮吸收試驗中各制劑的孕酮血漿中濃度變化的曲線圖。權利要求一種透皮吸收制劑，含有作為有效成分的天然型性激素；氧化乙烯加成摩爾數為20的聚氧乙烯油基醚；選自己二酸二異丙酯、鯨蠟醇、芐醇和二癸酸丙二醇酯中的2種以上油分；多元醇；以及乙醇。2.如權利要求1所述的透皮吸收制劑，其特征在于，還含有氧化乙烯加成摩爾數為210的1種以上聚氧乙烯油基醚。3.如權利要求1或2所述的透皮吸收制劑，其特征在于，所述天然型性激素包含選自孕酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、睪酮和脫氫表雄酮中的1種或2種以上。4.如權利要求3所述的透皮吸收制劑，其特征在于，所述天然型性激素包含孕酮。5.如權利要求4所述的透皮吸收制劑，其特征在于，所述天然型性激素還包含雌二醇。6.如權利要求15的任一項所述的透皮吸收制劑，其特征在于，所述多元醇是1，3_丁二醇或丙二醇。7.如權利要求16的任一項所述的透皮吸收制劑，其特征在于，相對于制劑的總質量，乙醇的配合量為2060質量％。全文摘要本發明的課題是在天然型性激素的透皮吸收制劑中，改善天然型性激素的穩定性和皮膚透過性，提高其全身作用的效果和持續性。作為本發明的解決問題的方法是，與天然型性激素共同配合氧化乙烯加成摩爾數為20的聚氧乙烯油基醚；選自己二酸二異丙酯、鯨蠟醇、芐醇和二癸酸丙二醇酯中的2種以上油分；多元醇；以及乙醇。文檔編號A61K9/06GK101801388SQ200880107270公開日2010年8月11日申請日期2008年9月10日優先權日2007年9月20日發明者上田修,松井良干申請人:株式會社資生堂