一種葉黃素固體分散體及其制備方法

專利名稱：：一種葉黃素固體分散體及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及一種性質穩定的葉黃素固體分散體及其制備方法。葉黃素是眼睛組織視網膜中的主要類胡蘿卜素抗氧化成分，能夠防治和延緩老年人因視網膜黃斑退化而誘發的視力退化和失明癥或白內障等眼病。同時又是性能優異的抗氧化劑，可抵御氧自由基在人體內造成的細胞與器官損傷，預防因機體衰老引發的心血管硬化、冠心病和腫瘤疾病。在臨床醫學研究中發現，多食富含葉黃素的食物可以大大減少癌癥的發病率。它還能消除或緩解因長時間用眼(如操作電腦等)所引起的"干眼癥"。同時，當膳食中攝入足量的葉黃素，能降低藍光對視網膜光感受細胞的傷害，可有效預防電腦或電視顯示器射線對人眼黃斑的損傷。葉黃素對心臟病的治療有輔助作用。另外，葉黃素具有保護皮膚的作用，自然的抗氧化劑黃體素能夠阻止由太陽有害光線引起的皮膚損害。葉黃素具有色澤鮮艷、著色力強、安全無毒、富有營養等優點，現已廣泛應用于食品、藥品、化妝品、煙草、禽類詞料等各個領域。萬壽菊花中葉黃素均以酯形式存在，葉黃素酯需要轉化為游離的葉黃素才可以被身體代謝。由于葉黃素分子中存在九個以上的雙鍵，為高度不飽和結構，因此對光、熱、氧不穩定。葉黃素的穩定性受諸多因素的影響，保存過程中的穩定、光照、氧氣及保護劑等因素對其穩定性有大的影響。應避光、低溫、真空保存，同時要添加一些保護劑，以降低葉黃素的氧化速率，增加葉黃素儲存、使用的有效期。葉黃素雖然在很多領域有廣泛的應用，但是由于它不穩定的性質，常在儲存、運輸和使用中易于失效，限制了其使用。并且葉黃素是不溶于水的，在脂肪或油中的溶解度也很低。葉黃素的這些性質如有限的溶解度和對氧化的高度敏感限制了其在食品中和單獨的直接應用，特別是對那些水基質食品如飲料、果凍和果醬類食品、冷凍食品及焙烤食品類，因為葉黃素在其中根本不溶，而且，如對葉黃素晶體直接應用時，粗結晶形式的存在會大大影響到人體的吸收和生物利用度以及在應用時的著色效果。以往的文獻專利中，主要涉及了為改善葉黃素的穩定性和水分散物的各種方法，這些方法主要包括微囊法，乳劑，乳化劑助溶法，油溶液法，軟膠囊法等。但這些方法或不能兼顧穩定性和水分散性，或載藥量較低等。本發明為解決上述技術問題，首次將固體分散體技術應用于葉黃素，可以克服以上不足，擴大葉黃素的應用范圍。本發明能顯著提高藥物穩定性、溶解度和溶出速率。經溶出實驗證明，藥物在溶出介質中45min累計溶出百分率比原料藥提高.210倍。可制成多種劑型。固體分散技術，是指藥物以分子、膠體或超細粒子狀態高度分散于惰性載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統，即固體分散物。對于難溶性藥物，利用水溶性載體制備固體分散體，不僅可以保持藥物的高度分散狀態，而且可以使藥物具有良好的潤濕性。對于穩定性差的藥物，制成固體分散體后可提高藥物的穩定性，更便于制劑的質量控制。并且對于不同用藥目的的藥物，可選用不同的載體，可制備成控釋、緩釋。固體分散技術的特定是提高難溶性藥物的溶解度，加快溶出速率，以提高藥物的吸收和生物利用度。
發明內容本發明的目的是提供一種穩定的葉黃素固體分散體及其制備方法。本發明是通過如下方案實現的本發明所述固體分散體的處方組成及重量比為葉黃素晶體載體材料:附加劑為1:2~100:0~20。其中所述的載體材料是A、聚乙二醇類聚乙二醇200—20000所有型號；B、聚維酮；C、泊洛沙姆泊洛沙姆的所有型號；D、有機酸類枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸；E、糖類右旋糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、多糖、海藻糖、右旋糖苷；^-uG、尿素；'H、乙烯聚合物聚乙烯醇、聚維酮-聚乙烯醇共聚物、交聯聚維酮；I、纖維素類及其衍生物乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羧甲基乙基纖維素；J、聚丙烯酸樹脂類II號和III號聚丙烯酸樹脂；K、糊精類環糊精及其衍生物；L、親水性聚合物改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠。附加劑為乳化劑磷脂、十聚甘油棕櫚酸酯、蔗糖脂肪酸酯、十聚甘油肉豆蔻酸酯或十聚甘油硬酯酸酯；膠類物質明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、酪蛋白酸鹽。必要時可添加抗氧化劑a-生育酚、抗壞血酸、乙氧喹、叔丁基羥基甲苯、叔丁基羥基苯甲醚。本發明按下述方法制備1、溶劑法制備將葉黃素和載體材料加/不加附加劑在有機溶劑中溶解，30。~80°C揮去溶劑，迅速冷卻至-20。25。C，真空干燥224h，得到葉黃素的固體分散體。2、熔融法制備將葉黃素和載體材料分別過篩，將載體加熱至50。~120°C，熔融后加入葉黃素晶體攪溶，迅速冷卻至30。80。C,加入附加劑或不加入附加劑，混合均勻，迅速冷卻至-20。25。C,真空干燥224h，得到葉黃素的固體分散體。3、溶劑-熔融法制備取載體材料加熱到50°120°C，熔融后，加入用有機溶劑溶解的葉黃素晶體攪溶，揮去有機溶劑，迅速冷卻至-20。25。C，真空干燥224h,得到葉黃素的固體分散體。4、研磨法制備取葉黃素晶體與載體材料研磨混合，加/不加附加劑；轉速50600rpm，研磨時間1060min,得到葉黃素的固體分散體。5、噴霧干燥法制備將葉黃素晶體和載體材料溶于有機溶劑中，加/不加附加劑，噴霧干燥除去有機溶劑，得到葉黃素的固體分散體。6、二氧化碳超臨界法制備將葉黃素和載體材料按比例混合均勻，加/不加附加劑，置于高壓反應釜中，將加壓至超臨界狀態的二氧化碳注入高壓反應釜。靜態反應至預設時間后，快速減壓，收集反應釜內的顆粒，真空干燥后，即得到葉黃素固體分散體。7、超聲法制備將葉黃素和載體材料按比例混合均勻，加/不加附加劑，保溫在25°-80°，經超聲處理10-60min,過濾，真空干燥后，即得到葉黃素固體分散體。整個制備過程在避光、二氧化碳或氮氣或惰性氣體保護下進行或無保護。本發明制備的葉黃素固體分散體，和藥學上可接受的載體混合，可制成片劑、膠囊、散劑、膏劑、霜劑、溶液劑、混懸劑、乳濁劑、注入劑、貼劑、搽劑、噴霧劑，、緩控釋制劑，或任一形式的功能食品。本發明操作簡便，制得的葉黃素分散體穩定性高，水溶性良好，溶出率可達90%，提高生物利用度，可應用于各種劑型或添加入各種食品中。本發明的優點1、本i、明制得的葉黃素分散體提高了穩定性，增加了粉末的流動性使其可以用于壓片、裝膠囊、添加入各種功能食品中。2、葉黃素分散體水溶性良好，可添加入飲料、乳制品、口服液中。本發明是向載體材料中加入葉黃素晶體，采用溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法、研磨法、噴霧干燥法中的一種制備。該工藝制備的分散體粒徑在150拜以下，溶出率可達90%。其中，葉黃素晶體可為高純度的葉黃素晶體或任意葉黃素含量的葉黃素粗晶體。圖1為j3-環糊精對葉黃素的增溶曲線具體實施例方式下面的示例有助于我們進一步詳細闡述本發明，而不應被解釋為限制本發明的范圍。本發明中葉黃素的吸光度檢測方法為紫外可見光光度法，空白溶液為乙酸乙酯，檢測波長為446nm。體外溶出度試驗按中國藥典2005年版附錄中第三法(小杯法)測定藥物體外溶出度。介質為30%乙醇溶液，轉速50rpm，溫度為37土0.5。C。實施例1、取5g高純度葉黃素晶體和250gp-環糊精溶于6000ml乙醇中，加熱到45。C保溫，攪拌lh,揮去乙酸乙酯。反應完后，迅速降溫至4。C，固化，真空干燥，待脆化后，取出粉碎過80目篩即得。相溶解度試驗以不同濃度的P-環糊精(01.Ommol/L)對葉黃素進行相溶解度試驗，可獲得葉黃素的溶解曲線，結果見圖l。該曲線具有良好的線性增加趨勢，說明P-環糊精與葉黃素形成固體分散體后，其溶解度隨著|3-環糊精濃度的增加而增加。葉黃素的溶解曲線及相關系數為y=0.0464x+0.015(mmol/L)R2=0.9932。實施例2取lg葉黃素晶體與30g泊洛沙姆置于蒸發皿中，在60°C水浴上加熱攪拌至完全熔融，然后將熔融物在劇烈攪拌下，置冰鹽洛中迅速冷卻成固體。真空干燥，研磨，過篩，即得。體外溶出度試驗以葉黃素晶體做為對照，測定實施例2制得的葉黃素固體分散體在體外的溶出情況。結果表明葉黃素晶體45min體外累計溶出百分率為10.8%,而本發明固體分散體則能達到90%(標示量)以上。結果表明，葉黃素固體分散體在體外溶出情況良好，較葉黃素晶體有明顯改善。實施例3取100mg葉黃素晶體溶于800mL異丙醇中，10g聚乙二醇4000加熱到熔融狀態，把葉黃素溶液加入到P-環糊精中攪勻，待異丙醇完全除去后，迅速冷卻至10。C，真空干燥3h，研磨，過篩，即得。穩定性試驗取實施例3制得的葉黃素固體分散體100g，及同批次的葉黃素晶體原料各100g，按照光照影響因素，高溫影響因素試驗做穩定性考察。光照影響因素試驗取上述樣品各10g分成若干份，置于4000LX燈箱中，分別與O時，6時，12時，24時，3天，5天，IO天取樣測定葉黃素的吸光度值，計算保存率。保存率-(測定吸光度/初始吸光度)xioo%結果見表1。高溫影響試驗取上述樣品各10g，分成若干份，置于70。C恒溫箱中。分別于0時，6時，12時，24時，3天，5天，IO天取樣測定葉黃素的吸光度值，計算保存率。結果見表2。表l光照(4500LX)對葉黃素穩定性影響:__<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2高溫對葉黃素穩定性影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例4取聚維酮若干，置研缽中研磨粉碎，轉速200rpm,研磨時間20min，備用。取200mg葉黃素晶體與4000mg聚維酮(經粉碎)共置研缽中，加入100mg叔丁基羥基甲苯，研磨，轉速200rpm，研磨時間30min。過篩，即得。實施例5取含量為65%的0.5g葉黃素晶體和30g聚乙二醇6000溶于500ml乙酸乙酯中，加入10g海藻酸鹽混勻。噴霧干燥，除盡溶劑即得本發明的固體分散體。實施例6避光下將葉黃素與微晶纖維素l:2混合均勻，置于高壓反應釜中，將加壓至超臨界狀態的二氧化碳注入高壓反應釜。待反應釜溫度40°C、壓力20Mpa等指標達到設定值并穩定10min,靜態反應18h后，快速減壓，收集反應釜內的顆粒，真空干燥，即得到葉黃素固體分散體。實施例7避光下將lg葉黃素、70gp-環糊精與10g明膠混合均勻，25°C，經超聲處理30min，過濾，真空干燥后，即得到葉黃素固體分散體。權利要求1、葉黃素固體分散體，其特征是包括葉黃素晶體、載體材料、附加劑，其重量比為葉黃素晶體載體材料附加劑為1∶2～100∶0～20。2、按權利要求l所述的葉黃素固體分散體，其特征是葉黃素晶體是高純度的葉黃素晶體或任意葉黃素含量的葉黃素粗晶體;載體材料是聚乙二醇、聚維酮、泊洛沙姆、有機酸類、糖類、醇類、尿素、乙烯聚合物、纖維素類及其衍生物、聚丙烯酸樹脂類、糊精類、親水性聚合物中的一種或它們的混合物。3、按權利要求2所述的葉黃素固體分散體，其特征是聚乙二醇為200—20000所有型號中任意一種或它們的混合物；泊洛沙姆為108~407的所有型號中的任意一種或它們的任意混合物；有機酸類為枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸中的任意一種或它們的任意混合物；糖類為右旋糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、多糖、海藻糖、右旋糖苷中的一種或它們的混合物;醇類為甘露醇、山梨醇、木糖醇中一種或它們的混合物；乙烯聚合物為聚乙烯醇、聚維酮-聚乙烯醇共聚物、交聯聚維酮中的一種或它們的混合物；纖維素類及其衍生物為乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羧甲基乙基纖維素中的一種或它們的混合物；聚丙烯酸樹脂類為n號和m號聚丙烯酸樹脂中的一種或它們的混合物；糊精類為環糊精及其衍生物中的一種或它們的混合物；親水性聚合物為改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠中的一種或它們的混合物。4、按權利要求l所述的葉黃素固體分散體，其特征是附加劑為乳化劑和膠類物質的一種或它們的混合物。5、按權利要求4所述的葉黃素固體分散體，其特征是乳化劑為磷脂、十聚甘油棕櫚酸酯、蔗糖脂肪酸酯、十聚甘油肉豆蔻酸酯或十聚甘油硬酯酸酯中的一種或它們的混合物；膠類為明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、酪蛋白酸鹽中的一種或它們的混合物。6、一種如權利要求l所述的葉黃素固體分散體的制備方法，其特征是所述固體分散體釆用溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法、研磨法、噴霧干燥法、二氧化碳超臨界法、超聲法中的一種制備。7、按權利要求6所述的葉黃素固體分散體的制備方法，其特征是所述溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、二氯甲烷、四氫吹喃、氯仿、乙二醇、乙醚、丙酮，葉黃素晶體和溶劑的質量比為1:2^20。8、按權利要求l所述的葉黃素固體分散體，其特征是可加入抗氧化劑，所述的抗氧劑選自(x—生育酚、抗壞血酸、乙氧喹、叔丁基羥基甲苯或叔丁基羥基苯甲醚。9、按權利要求l所述的葉黃素固體分散體，其特征是將所述的分散體和藥學上可接受的載體混合，可制成片劑、膠囊、散劑、膏劑、霜劑、溶液劑、混懸劑、乳濁劑、注入劑、貼劑、搽劑、噴霧劑，、緩控釋制劑，或任一形式的功能食品。全文摘要本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及一種性質穩定的葉黃素固體分散體及其制備方法。本發明所述固體分散體的處方組成及重量比為葉黃素晶體∶載體材料∶附加劑為1∶5～100∶0～20。采用熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、研磨法、噴霧干燥法、二氧化碳超臨界法、超聲法制備葉黃素固體分散體，可制備成多種劑型或添加入各種功能食品中。該工藝制備的分散體粒徑在150μm以下，溶出率可達90％，且分散性好，穩定性高，水溶性良好，該固體分散體還可以和各載體混合制成臨床可接受的多種劑型，并應用于食品、藥品、化妝品等各個領域。文檔編號A61K9/14GK101507704SQ20091001069公開日2009年8月19日申請日期2009年3月13日優先權日2009年3月13日發明者靜韓申請人:沈陽藥科大學