專利名稱：全氟化碳凝膠的制作方法
全氟化碳凝膠本申請是2009. 10. 19提交的美國專利申請號為12/589，202的部分繼續申請，享有1) 2009. 1. 21提交的美國臨時申請號為61/205，499，2) 2009. 1. 9提交的美國臨時申請號為61/204，785,3)2008. 11. 5提交的美國臨時申請號為61/200，254的優先權，每篇專利的
全部內容都被引為參考。本申請引用了各種出版物，出版的專利申請和專利。為了更完整的描述本申請所屬技術領域的當前發展狀況，這些文件所披露的全部內容被引為參考。
背景技術：
全氟化碳(PFCs)能溶解大量的多種氣體，所獲濃度比水，鹽水和血漿大得多。此外全氟化碳能運輸這些氣體跨越距離散播，因此全氟化碳能成為為組織和器官系統提供大量的氧氣和其他治療氣體的方便、便宜的手段。廣泛用于醫療研究的全氟化碳在是無毒、生物性惰性的、在室溫下是密度為 1. 5-2. Og/mL的生物穩定的液體，對氧氣和二氧化碳溶解性高。那些全氟化碳已被發現為攜帶氣體的有效載體，以用于靜脈注射的乳劑和液體通風應用的凈液體的方式。
發明內容
本申請提供了一種全氟化碳凝膠組合物，該組合物包含相對于凝膠總重量的重量百分比為10-90%的全氟化碳和含重量百分比為8-70%的水。本申請還提供了一種通過將組織與所述全氟化碳凝膠組合物接觸連續M小時以每小時0. 2立方厘米-20. 0立方厘米的速度向組織提供氧氣的方法。本申請還提供了一種治療創傷、燒傷、痤瘡、紅斑痤瘡的方法，其包括局部施用遭受這些疾病的受試者的皮膚所述全氟化碳凝膠組合物有效治療受試者的創傷、燒傷、痤瘡、 紅斑痤瘡。本申請提供了還一種提高皮膚緊致度、減少皮膚細紋、皺紋、疤痕的出現的方法， 包括局部施用受試者的皮膚所述全氟化碳凝膠組合物，有效提高受試者皮膚緊致度、減少受試者皮膚細紋、皺紋、疤痕的出現。本申請還提供了一種全氟化碳凝膠組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟a)在試管中混合水相組分；b)均質混合物；C)在高速均質過程中向混合物中加入全氟化碳；d)得到所述凝膠。附圖的簡要描述附
圖1顯示了在此描述的實驗方案一升液體A[全氟叔丁基環己烷 perfluoro (tert-butyl cyclohexane 或 “FtBu” ]和一升液體 b (水)，起始都沒有溶解氧氣，然后吸入空氣中的氧氣。附圖2顯示了全氟叔丁基環己烷和水的吸附等溫線的亨利定律(Henry’ s Law sorption isotherms)，氣體平衡后液體中溶解氧氣的量被測定。氣體分壓(此外為氧氣) 改變了，在空氣中氧氣分壓是0. 21atm。
附圖3是一個假想試驗方案。實際上，全氟叔丁基環己烷的比重比水大，混合在一起時全氟叔丁基環己烷會沉到下面。這個假想試驗的目的是測定當水面上有一層全氟叔丁基環己烷時，在平衡點水中的氧氣濃度是否不同。附圖4是另一個假想試驗，在案例A中，少量攪拌充分的水和空氣接觸，然而空氣被分作兩層。附圖5顯示了隨時間推移，附圖4中氧氣在水中的濃度。發明的詳細描述發明的實施例本申請提供了一種全氟化碳凝膠組合物，該組合物包含相對于凝膠總重量的重量百分比為10-90%的全氟化碳和重量百分比為8-70%的水。在一個實施例中，全氟化碳是全氟叔丁基環己烷[perf luoro (tert-butylcyclo hexane) ] 0在另一實施例中，全氟化碳是全氟奈烷(perfluorodecalin)。在另一實施例中，全氟化碳是三甲基全氟奈烷(trimethyl perfluorodecalin)或者全氟異丙基奈烷 (perfluoroisopropyldecalin)。在另一實施例中，所述組合物還包含重量百分比為1-5%的表面活性劑。在另一實施例中，表面活性劑包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(polyoxyethylene-polyoxyprop ylene block copolymers)。在一實施例中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包括泊洛沙姆(Poloxamer) 105和/或泊洛沙姆188。在一實施例中，所述組合物還包含重量百分比為0.01-10%的維生素E。在另一實施例中，所述組合物包含重量百分比為0. 03%的維生素E。在一實施例中，所述組合物還包含重量百分比為0.02-3. 20%的防腐劑。在另一實施例中，所述防腐劑包括聚二甲基二烯丙基氯化銨(polyWiallyldimethylammonium chloride))、二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物(poly (acrylamide-co-diallyld imethylammonium chloride))禾口 / 或乙二胺四乙酸(ethylene diamine ttetraacetic acid) 0在一實施例中，所述組合物包含重量百分比為90%的全氟化碳、重量百分比為 8%的水和重量百分比為2%的表面活性劑。在另一實施例中，所述組合物包含重量百分比為30-50%的全氟化碳，重量百分比為48-70%的水和重量百分比為2%的表面活性劑。在另一實施例中，所述組合物包含重量百分比為86. 86%的全氟化碳、重量百分比為10. 42% 的水、重量百分比為2. 69%的表面活性劑和重量百分比為0. 03的維生素E。在另一實施例中，所述組合物包含重量百分比為86. 86 %的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為10. 42 %的水、重量百分比為2. 43%的泊洛沙姆105、重量百分比為0.的泊洛沙姆188和重量百分比為0. 03%的維生素E。在一實施例中，所述防腐劑包括重量百分比為0-0. 04%的聚二甲基二烯丙基氯化銨、重量百分比為0.01-0. 80%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 01-2. 00%的乙二胺四乙酸。在另一實施例中，所述組合物包含84-88%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為9-11%的水、重量百分比為2-3%的泊洛沙姆105、重量百分比為0.01-1%的泊洛沙姆188和重量百分比為0-0. 4%的聚二甲基二烯丙基氯化銨、 重量百分比為0. 01-0. 08%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 01-2. 00%的乙二胺四乙酸。在一實施例中，所述組合物包含重量百分比為85. 98%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為10.的水、重量百分比為2. 45%的泊洛沙姆105、重量百分比為0. 31%的泊洛沙姆188、重量百分比為0. 74%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 25%的乙二胺四乙酸。在一實施例中，所述組合物包含重量百分比為86. 73%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為10. 37%的水、重量百分比為2. 47%的泊洛沙姆105、重量百分比為0.31%的泊洛沙姆188、重量百分比為0. 10%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 03%的乙二胺四乙酸。在一實施例中，所述組合物包含重量百分比為85. 98%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為10.的水、重量百分比為2. 45%的泊洛沙姆105、重量百分比為0. 31%的泊洛沙姆188、重量百分比為0. 25%的聚二甲基二烯丙基氯化銨、重量百分比為0. 50%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 25%的乙二胺四乙酸。在一實施例中，所述組合物包含重量百分比為86. 73%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為10. 37%的水、重量百分比為2. 47%的泊洛沙姆105、重量百分比為0.31%的泊洛沙姆188、重量百分比為0. 03%的聚二甲基二烯丙基氯化銨、重量百分比為0. 07%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 03%的乙二胺四乙酸。在一實施例中，所述組合物還包含重量百分比為0. 10-2%的銅。在另一實施方式中，所述銅是氧化銅(copperdDoxide)。在一實施方式中，所述全氟化碳凝膠組合物，其特征是，該組合物連續M小時以每小時0. 2立方厘米-20. 0立方厘米的速度向組織供氧。在另一實施例中，所述全氟化碳凝膠組合物連續M小時以每小時2. 0立方厘米的速度向組織供氧，在另一實施方式中，所述全氟化碳凝膠組合物還包含尿素過氧化氫。本申請提供了一種通過將組織與所述全氟化碳凝膠組合物接觸，連續M小時以每小時0. 2立方厘米-20. 0立方厘米的速度向組織供氧的方法。本申請還提供了一種治療創傷、燒傷、痤瘡、紅斑痤瘡的方法，其包括局部施用遭受這些疾病的受試者皮膚所述全氟化碳凝膠組合物以有效治療受試者的創傷、燒傷、痤瘡、 紅斑痤瘡。本申請還提供了一種提高皮膚緊致度、減少皮膚細紋、皺紋、疤痕出現的方法，其包括局部施用受試者皮膚所述全氟化碳凝膠組合物以有效提高受試者皮膚緊致度、減少受試者皮膚細紋、皺紋、疤痕的出現。本申請還提供了一種全氟化碳凝膠組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟a)在試管中混合水相組分；b)均質混合物；C)在高速均質過程中向混合物中加入全氟化碳；d)得到所述凝膠。在一實施例中，步驟a)所述水相組分包括蒸餾水、表面活性劑和/或防腐劑。在另一實施例中，步驟a)所述試管是玻璃、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)或者不銹鋼試管。在一實施例中，步驟b)所述均質器是轉子定子均質器。在另一實施例中，步驟b) 中混合物被均質4-6分鐘。在另一實施例中，步驟b)中混合物被均質5分鐘。在另一實施方式中，步驟b)中混合物以每分鐘10，000-35, 000轉的速度被均質。
在一實施例中，步驟C)中全氟化碳分批的或者連續的用10-30分鐘加入。在一實施例中，所述全氟化碳是全氟叔丁基環己烷。在此描述的各種元素的所有組合都在本發明的范圍之內。在Chin等人著作的“Biochemistry of Wound Healing in Wound Care Practice” 《Wound Care Practice》(2007)第二版，最好的版本，AZ，中描述了傷口愈合的生物化學和創傷治療策略，其被引入參考。在《TheMerck Manual》第 17版本(1999)，默克研究實驗室，Whitehouse Station, 新澤西，美國；的第116章第10節，第811-813頁中記載了痤瘡的治療；其被引入參考。術語在此使用的，除特別注明外，以下術語的定義如下。在此提到的“加速治愈”是指和沒有經過治療的患者相比，燒傷/創傷修復和治愈的速度加快。“施用給受試者”是指給對受試者施用、施用或應用藥品、藥物或救助方法來緩解和治愈病理狀態。局部施用是一種施用給受試者即溶(instant)化合物或組合物的方法。“緩解”狀態、情形在此是指減少那樣狀態或情形的癥狀。“緩解”有關皮膚黑頭粉刺，膿包或者丘疹是指減少由于黑頭粉刺，膿包或者丘疹引起的不適和減少它們的出現和/ 或外形尺寸。“抗菌劑”是指殺菌化合物例如硝酸銀溶液、磺胺米隆(mafenide)醋酸鹽、磺胺嘧啶銀(silver sulfadiazine)或者抗生素。依據本發明，抗菌劑能用于“Curpon ”產品中。“Curpon ”產品利用了銅性質，將銅結合到紡織纖維上，允許機織物的生產，含有浸漬過銅的纖維(copper-impregnated fibers)和抗微生物試劑的編織的無紡布(non-woven fabrics)具有抗微生物例如細菌和真菌的功能。“生物活性試劑”是指對活生物體具有有益或者有害影響的物質。“燒傷”是指由熱量的熱、輻射、電子或化學的熱所致的一級、二級或三級的灼燒傷害；例子見《The Merck Manual》，第17版本(1999)，默克研究實驗室，Whitehouse Station,新澤西，美國；的第276章，第22節，2434頁所描述。“有效”在有效獲得終點的量中是指不引起過度有害副反應(例如毒性，刺激性或過敏反應)的條件下達到預期治療效果的有效劑量，在本發明使用中具有合理的效益/風險比。例如，一種能有效治促進創傷治愈而沒有導致過度有害副反應的劑量。具體的有效量隨因素而變化，如治療的特定狀況、患者的身體狀況、接受治療的哺乳動物種類、治療的持續時間、并發療法的性質(如果有)、特殊劑型的應用和化合物及其衍生物的結構。“凝膠”是指固體/半固體和液體的半固體或固體膠體(取決于其濃度和/或溫度)，其中，液體分散相分散在固體/半固體連續介質中。有些凝膠在攪動的時候變成液體， 靜止后恢復凝膠結構。普通的醫學凝膠是固體，其在使用以及移動時允許產品暫時變為液相，以方便使用，然后變得發粘，進而干燥。其他的凝膠是半固體，其為半液體、半固體混合物，使用時變得發粘進而變干。“水凝膠(Hydrogel) ”是指任何一種微粒物在外部分散相， 水在內部分散相的膠體。“感染”用于痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)是指痤瘡丙酸桿菌對(宿主)患者的有害入侵所引起的患者的炎癥反應。
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“氧氣張力(Oxygen tension)，，或“組織氧氣張力”是直接測量的氧氣在特定組織的分壓力。“攜氧全氟化碳”是指一種在飽和度或亞飽和度水平下載氧的全氟化碳。“藥學可接受的載體”是指適合于人和/或動物、而沒有過度的有害副反應(例如毒性，刺激性和過敏反應)，具體合理的效益/風險比的載體或賦形劑。它可以是藥學上可接受即溶溶劑，懸浮劑或其他媒介，用于將即溶化合物輸送入人體。載體可以是液體或固體，依據計劃的給藥方式進行選擇。“藥學活性化合物”是指藥物劑型中活性成分中的一種或幾種化合物。“促進疼痛的緩解”是指減少由創傷或傷口，例如燒傷給患者帶來的疼痛經歷。“性器官，，或“生殖器官，，是指任何涉及有性繁殖和構成復雜有機體的生殖系統的身體解剖學部分。在本發明的優選實施例中，性器官是受試者的生殖器。在此的“生殖器” 是指外部可看得見的性器官，男性的陰莖、女性的陰蒂和外陰。“表面活性劑”是指降低液體表面張力，允許容易擴散，減小兩種液體間的界面張力的濕潤劑。依據本發明的一個實施例，表面活性劑可以是泊洛沙姆105(購自 BASF Corporation of Mt. Olive, NJ as Pluronic L35)或者泊洛沙姆 188 (購自 BASF Corporation of Mt. Olive, NJ as Pluronic F68)或泊洛沙姆 407、或相關的混合物。在此所述的組合物的“局部給藥”應指將組合物應用到受試者的皮膚。在一個實施例中，組合物的局部給藥是將組合物應用到受試者的表皮。“重量百分比(wt% ) ”，當提到凝膠中組分的百分含量時，是指一種組分相對于凝膠總重的重量百分比。全氟叔丁基環己燒全氟化碳(PFCs)包括全氟叔丁基環己烷[perfluoro(tert-butylcyclohexane)， C10F20, CAS No. 84808-64-0]是可獲得的，例如，來自 Oxygen Biotherapeutics Inc. ,Costa Mesa, California的Oxycyte 。在一實施例中，全氟叔丁基環己烷有下列結構
權利要求
1.一種全氟化碳凝膠組合物，包含相對于凝膠總重量的重量百分比為10-90%的全氟化碳和重量百分比為8-70%的水。
2.權利要求1所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述全氟化碳是全氟叔丁基環己烷。
3.權利要求1或2所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物還包含重量百分比為1-5%的表面活性劑。
4.權利要求3所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述表面活性劑包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
5.權利要求4所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包括泊洛沙姆1 和/或泊洛沙姆188。
6.權利要求1至5中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物還包含重量百分比為0. 01-10%的維生素E。
7.權利要求6所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物包含重量百分比為0. 03%維生素E。
8.權利要求1至7中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物還包含重量百分比為0. 02-3. 20%的防腐劑。
9.權利要求8所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述防腐劑包括聚二甲基二烯丙基氯化銨、二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和/或乙二胺四乙酸。
10.權利要求3至5中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物包含重量百分比為90%的全氟化碳、重量百分比為8%的水和重量百分比為2%的表面活性劑。
11.權利要求3至5中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物包含重量百分比為30-50%的全氟化碳、重量百分比為48-70%的水和重量百分比為2%的表面活性劑。
12.權利要求3至7中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物包含重量百分比為86. 86%的全氟化碳、重量百分比為10. 42%的水、重量百分比為2. 69% 的表面活性劑和重量百分比為0. 03%的維生素E。
13.權利要求12所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物包含重量百分比為86. 86%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為10. 42%的水、重量百分比為2. 43%的泊洛沙姆105、重量百分比為0.的泊洛沙姆188和重量百分比為0. 03%的維生素E。
14.權利要求8或9所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述防腐劑包括重量百分比為0-0. 04%的聚二甲基二烯丙基氯化銨、重量百分比為0. 01-0. 80%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 01-2. 00%的乙二胺四乙酸。
15.權利要求14所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物包含重量百分比為84-88%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為9-11%的水、重量百分比為2-3%的泊洛沙姆105、重量百分比為0.01-1%的泊洛沙姆188和重量百分比為0-0. 4%的聚二甲基二烯丙基氯化銨、重量百分比為0. 01-0. 80%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 01-2. 00%的乙二胺四乙酸。
16.權利要求15所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物包含重量百分比為85. 98%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為10.的水、重量百分比為2. 45%的泊洛沙姆105、重量百分比為0.31%的泊洛沙姆188、重量百分比為0. 74%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 25%的乙二胺四乙酸。
17.權利要求15所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物包含重量百分比為86. 73%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為10. 37%的水、重量百分比為2. 47%的泊洛沙姆105、重量百分比為0.31%的泊洛沙姆188、重量百分比為0. 10%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 03%的乙二胺四乙酸。
18.權利要求15所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物包含重量百分比為85. 98%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為10.的水、重量百分比為2. 45%的泊洛沙姆105、重量百分比為0. 31%的泊洛沙姆188、重量百分比為0. 25%的聚二甲基二烯丙基氯化銨、重量百分比為0. 50%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 25%的乙二胺四乙酸。
19.權利要求15所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物包含重量百分比為86. 73%的全氟叔丁基環己烷、重量百分比為10. 37%的水、重量百分比為2. 47%的泊洛沙姆105、重量百分比為0. 31%的泊洛沙姆188、重量百分比為0. 03%的聚二甲基二烯丙基氯化銨、重量百分比為0. 07%的二甲基二烯丙基氯化銨-丙烯酰胺共聚物和重量百分比為0. 03%的乙二胺四乙酸。
20.權利要求1至9中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物還包含重量百分比為0. 1-2%的銅。
21.權利要求20所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述銅是氧化銅。
22.權利要求1至21中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述全氟化碳凝膠組合物能連續M小時以每小時0. 2立方厘米-20. 0立方厘米的速度向組織供氧。
23.權利要求22所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述組合物能連續M小時以每小時2. 0立方厘米的速度向組織供氧。
24.權利要求1至23中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物，其特征在于，所述全氟化碳凝膠組合物還包含尿素過氧化氫。
25.—種連續M小時以每小時0. 2立方厘米-20. 0立方厘米的速度向組織供氧的方法，其特征在于，通過將組織與權利要求1至M中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物接觸。
26.一種治療創傷、燒傷、痤瘡、紅斑痤瘡的方法，其包括對需要這些治療的受試者皮膚局部施用治療有效量的權利要求1至M中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物。
27.一種提高皮膚緊致度、或減少皮膚細紋、皺紋、疤痕出現的方法，其包括對需要這些治療的受試者皮膚局部施用治療有效量的權利要求1至M中任意一項所述的全氟化碳凝膠組合物。
28.一種全氟化碳凝膠組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟a)在試管中混合水相組分；b)均質混合物；c)在高速均勻化下向該混合物中加入全氟化碳；d)得到該凝膠
29.權利要求觀所述制備方法，其特征在于，步驟a)所述水相組分包括蒸餾水、表面活性劑和/或防腐劑。
30.權利要求觀或四所述制備方法，其特征在于，步驟a)所述試管是玻璃、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯或者不銹鋼試管。
31.權利要求觀-30中任意一項所述制備方法，其特征在于，步驟b)所述均質器是轉子定子均質器。
32.權利要求觀-31中任意一項所述制備方法，其特征在于，步驟b)中混合物被均質 4-6分鐘。
33.權利要求32所述制備方法，其特征在于，步驟b)中混合物被均質5分鐘。
34.權利要求觀-33中任意一項所述制備方法，其特征在于，步驟b)中混合物以每分鐘 10，000-35, 000轉的速度被均質。
35.權利要求觀-34中任意一項所述制備方法，其特征在于，步驟c)全氟化碳分批的或者連續的用10-30分鐘加入。
36.權利要求觀-35中任意一項所述制備方法，其特征在于，所述全氟化碳是全氟叔丁基環己烷。
全文摘要
本發明公開了一種全氟化碳凝膠組合物以及其多種用途，包括局部醫用和化妝品用途。
文檔編號A61K9/12GK102223877SQ200980147692
公開日2011年10月19日 申請日期2009年11月17日 優先權日2008年11月25日
發明者古哈特·桑杜, 吉拉德·克萊, 德寶·P·湯姆森, 格瑞·克勞森, 格瑞·赫瓦爾, 理查德·凱瑞, 阿隆·格里斯曼, 馬克辛·吉塔爾 申請人:奧斯金生醫公司