專利名稱：溴新斯的明緩釋片劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及溴新斯的明緩釋片劑及其制備方法。
背景技術：
溴新斯的明是一種膽堿酯酶抑制劑，能使神經_肌肉接頭部位乙酰膽堿濃度增高，有效地從其后膜上取代非去極化肌松藥的分子，使乙酰膽堿發揮遞質的興奮傳導作用， 從而使肌張力恢復，臨床上常用于治療重癥肌無力、手術后功能性腸脹氣及尿潴留。口服達峰時間為1 3小時，平均血漿半衰期為0. 87小時，國內市場上市制劑為溴新斯的明的普通片劑，規格為每片15mg，口服，常用量為一次15mg (1片)，一日3次，重癥肌無力的患者用量視病情而定。該藥物在臨床治療時需要長期服用，長時間頻繁給藥給患者帶來不便，體內血藥濃度波動較大，易引發毒副作用。為了減少給藥次數，提高患者的順應性，降低由于峰濃度過高而引起的副作用，保持較長時間的有效血藥濃度，有必要研制緩釋效果可達24小時的緩釋片。經查詢專利及文獻，目前尚無溴新斯的明緩釋片的任何研究報道。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種緩釋效果可達24小時的溴新斯的明緩釋片及其制備方法。可以每天給藥一次，具有低服用頻率，副作用少的優點。本發明制備得到的溴新斯的明緩釋片可用于治療重癥肌無力、手術后功能性腸脹氣及尿潴留。溴新斯的明緩釋片能克服目前上市產品溴新斯的明普通片劑的缺點，緩慢釋放較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用小，服用更加方便的優點。溴新斯的明緩釋片可保持較長時間的有效血藥濃度，可以減少給藥次數，提高患者的順應性，降低峰濃度過高引起的副作用。本發明提供的溴新斯的明緩釋片制備工藝簡單，成本較低，易于控制，易于工業化生產。本發明的首先要解決的技術問題是提供了一種溴新斯的明緩釋片的處方。片芯為骨架片，包括以下各組分，其重量組成為溴新斯的明600-800份羥丙甲纖維素 1500-2500份乳糖800-1200 份硬脂酸鎂3000-3500份滑石粉100-180 份95% 乙醇溶液 100-150 份以上片芯組分中羥丙甲纖維素(HPMC)可以是HPMC K4M,HPMC K15M或HPMCK100M。包括以下各組分的包衣液I組成的包衣層I，其重量組成為緩釋型包衣材料 200-300份聚乙二醇PEG10-20 份溴新斯的明5-10份包括以下各組分的包衣液II組成的包衣層II，其重量組成為
緩釋型包衣材料 10-15份聚乙二醇PEG1-2 份包衣層中的緩釋型包衣材料可以是乙基纖維素，醋酸纖維素或者兩者的組合，包衣層中的PEG可以是PEG6000，PEG4000,或者兩者的組合。1.本發明的另一所要解決的技術問題是提供了一種溴新斯的明緩釋片的制備方法。該方法包括下列步驟(1)片芯制備按片芯處方量稱取溴新斯的明、HPMC、乳糖并過篩，混合均勻，以95%乙醇 溶液為潤濕劑劑制軟材，過篩制粒，將濕顆粒干燥后，整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉混勻，將上述混合物放入壓片機中壓制成片，得到片芯。(2)包衣用包衣液I的水分散體或丙酮溶液，進行包衣，至增重至片芯重的5% -8%。再用包衣液II的水分散體或丙酮溶液進行包衣，至增重至片芯重的0.3% -1%。干燥，即得。本發明制劑的活性成分為溴新斯的明，采用骨架型結合膜控型實現藥物的緩釋。本發明涉及的片芯為骨架片，采用高分子物質羥丙甲基纖維素HPMC為骨架材料。 羥丙甲基纖維素HPMC為親水凝膠材料，具有膨脹和粘附性能，能夠延長藥物在胃腸道的停留時間。水溶性藥物溴新斯的明的釋放速度主要取決于藥物通過凝膠層的擴散速度，但僅靠親水凝膠材料不能得到理想的控釋效果，即使采用不同的骨架材料，且骨架材料的重量達到片重的50%左右，前兩小時內藥物釋放仍然過快，見表1。處方1 溴新斯的明4. 5g，HPMC K4M 12. Og,乳糖6. Og,硬脂酸鎂0. 45g，滑石粉 0. 95g。處方2 溴新斯的明4. 5g，HPMC K100M 12. 5g，乳糖5. 5g，硬脂酸鎂0. 45g，滑石粉 0. 95g 處方 3 溴新斯的明 4. 5g，HPMC K100M 7. 0g, HPMC K15M 5. 5g，乳糖 5. 5g，硬脂酸鎂 0. 45g，滑石粉 0. 95g表1為6片分別按照處方1、處方2和處方3，按本發明所述片芯制備方法，制備得到的溴新斯的明緩釋片，按照中國藥典2005版，采用杯法測定的平均累計釋放度(％)。表1
時間(h)05 12468 α 12 24~
處方 124.7335.2849.65 66.03 77.34 86.14 9051 95.56 97.45
處方 224.76 31.15 43.02 56.74 74.18 80.12 84.51 90.05 97.05
處方 324.25 36.29 50.76 67.66 78.91 82.72 84.25 87.62 96.6故本發明骨架控釋的基礎上，考慮結合膜控釋，雙重控釋機理得到藥物的較理想控制釋放，使一日只需口服給藥一次，即可達到療效。本發明涉及的包衣膜，以不溶性高分子材料醋酸纖維素為包衣材料，PEG6000為釋放速度調節劑(致孔劑)，較里層的包衣層(包衣液I形成的包衣層)中加入的少量藥物既可以從制劑中迅速釋放起到一定的速釋效果，同時也可以產生釋放速度調節劑(致孔劑) 的作用，使片芯中的藥物緩慢釋放出來發揮療效。在包衣液I形成的衣層外再包上包衣液 II形成的包衣膜層，則可使水溶性藥物與外界隔離開來，避免由于藥物的吸濕性引起藥物緩釋片不穩定。采用醋酸纖維素為膜包衣材料，只用PEG 6000為釋放速度調節劑，得到的緩釋片釋放效果不夠理想。見表2。片芯處方為溴新斯的明4. 5g，HPMC K4M 12. 0g，乳糖6. 0g，硬脂酸鎂0. 87g，滑石粉0.75g。按本發明片芯制備方法制備。包衣處方1 包衣液1為醋酸纖維素0. 75g，PEG60000. 045g,丙酮25ml。包衣增重
達片重的5%。包衣處方2 包衣液1為醋酸纖維素0. 75g，PEG60000. 045g,丙酮25ml。包衣增重
達片重的8%。包衣處方3 包衣液2 醋酸纖維素0. 75g，PEG60000. 06g,丙酮25ml。包衣增重達
片重的8%。包衣處方4 包衣液3 醋酸纖維素0. 75g，PEG60000. 09g,丙酮25ml。包衣增重達
片重的8%。表2為6片分別在上述片芯上用包衣處方1-4，即包衣液1、包衣液1、包衣液2和包衣液3包衣(包衣增重依次達片重的5%，8%，8%，8%)后制備得到的溴新斯的明緩釋片，按照中國藥典2005版，采用杯法測定的平均累計釋放度(％ )。表 權利要求
1.一種每日服用一次的可用于治療重癥肌無力、手術后功能性腸脹氣及尿潴留的溴新斯的明緩釋片，其特征在于該片劑由片芯和包衣層組成含有溴新斯的明和以下輔料組成的片芯，其重量組成為溴新斯的明600-800份羥丙甲纖維素1500-2500份乳糖800-1200份硬脂酸鎂3000-3500份滑石粉100-180份95%乙醇溶液100-150份包括以下各組分的包衣液I組成的包衣層I，其重量組成為緩釋型包衣材料200-300份聚乙二醇PEG10-20份溴新斯的明5-10份包括以下各組分的包衣液II組成的包衣層II，其重量組成為緩釋型包衣材料10-15份聚乙二醇PEG1-2份
2.根據權利要求1所述的溴新斯的明緩釋片，其特征在于其包衣層可由包衣層I和包衣層II組成，或其包衣層含包衣層I，不含包衣層II。
3.根據權利要求1所述的溴新斯的明緩釋片，片芯組分中羥丙甲纖維素(HPMC)可以是 HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M或者任意兩種或三種的組合。
4.根據權利要求1所述的溴新斯的明緩釋片，包衣層中的緩釋型包衣材料可以是乙基纖維素，醋酸纖維素或者兩者的組合。
5.根據權利要求1所述的溴新斯的明緩釋片，包衣層中的PEG可以是PEG6000， PEG4000，或者兩者的組合。
6.根據權利要求1所述的溴新斯的明緩釋片，包衣液可以是水分散體或丙酮溶液。
7.一種每日服用一次的溴新斯的明緩釋片的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)片芯制備按片芯處方量稱取溴新斯的明、HPMC、乳糖并過篩，混合均勻，以95%乙醇溶液為潤濕劑劑制軟材，過篩制粒，將濕顆粒干燥后，整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉混勻， 將上述混合物放入壓片機中壓制成片，得到片芯。(2)包衣用包衣液I各組分的水分散體或丙酮溶液，進行包衣，至增重至片芯重的5% -8%。再用包衣液II各組分的水分散體或丙酮溶液進行包衣，至增重至片芯重的0. 3% -1%。干燥，即得。
全文摘要
本發明屬于藥物制劑技術領域。本發明公開了一種每日服用一次的可用于治療重癥肌無力、手術后功能性腸脹氣及尿潴留的溴新斯的明緩釋片的配方及制備工藝。該制劑由為溴新斯的明與緩釋劑等組成的骨架片芯和包衣組成的緩釋片形式。本發明的溴新斯的明緩釋片能克服目前上市產品藥物普通片劑的缺點，緩慢釋放較為平穩的血藥濃度和作用更長的時間，具有毒副作用小，服用更加方便的優點，可保持較長時間的有效血藥濃度，減少給藥次數，提高患者的順應性，降低峰濃度過高引起的副作用。本發明提供的溴新斯的明緩釋片制備工藝簡單，成本較低，易于控制，易于工業化生產。
文檔編號A61K9/36GK102258492SQ20101017989
公開日2011年11月30日 申請日期2010年5月24日 優先權日2010年5月24日
發明者張景勍, 熊華蓉, 羅文 , 趙春景 申請人:重慶醫科大學