專利名稱：溴吡斯的明緩釋片劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及溴吡斯的明緩釋片劑及其制備方法。
背景技術：
溴吡斯的明是一種膽堿酯酶抑制劑，能使神經-肌肉接頭部位乙酰膽堿濃度增高，有效地從其后膜上取代非去極化肌松藥的分子，使乙酰膽堿發揮遞質的興奮傳導作用， 從而使肌張力恢復，臨床上常用于治療重癥肌無力、手術后功能性腸脹氣及尿潴留。。該藥物口服60mg后達峰時間為1 5小時，半衰期約為3. 3小時。上市產品有糖衣片，規格為 60mg，一般成人為60-120mg(l-2片)，每3_4小時口服一次。該藥物在臨床治療時需要長期服用，長時間頻繁給藥給患者帶來不便，而且糖衣片對患有糖尿病的患者有潛在風險。為了減少給藥次數，提高患者的順應性，降低由于峰濃度過高而引起的副作用，保持較長時間的有效血藥濃度，并消除對患有糖尿病的病人的潛在風險，有必要研制緩釋效果可持續24 小時的溴吡斯的明緩釋片。，經查詢專利和文獻資料，目前雖有報道提及溴吡斯的明緩釋片的，但未見任何處方和制備工藝研究報道。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種緩釋效果可達12小時的溴吡斯的明緩釋片及其制備方法。可以每天給藥一次，具有低服用頻率，副作用少，不含糖份，可用于糖尿病患者的優點。本發明制備得到的溴吡斯的明緩釋片可用于治療重癥肌無力、手術后功能性腸脹氣及尿潴留。溴吡斯的明緩釋片能克服目前上市產品溴吡斯的明普通片劑的缺點，緩慢釋放較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用小，服用更加方便的優點。溴吡斯的明緩釋片可保持較長時間的有效血藥濃度，可以減少給藥次數，提高患者的順應性， 降低峰濃度過高引起的副作用，可用于糖尿病患者。本發明提供的溴吡斯的明緩釋片制備工藝簡單，成本較低，易于控制，易于工業化生產。本發明的首先要解決的技術問題是提供了一種溴吡斯的明緩釋片的處方。片芯為骨架片，包括以下各組分，其重量組成或重量百分比為溴吡斯的明9_18份羥丙甲纖維素8-16份微晶纖維素2-5份乳糖1-3份滑石粉0.1-0. 3 份以上片芯組分中羥丙甲纖維素(HPMC)可以是HPMC K4M,HPMC K15M或HPMCK100M。包括以下各組分的包衣液組成的包衣層，含有的組分占包衣液的重量百分數為緩釋型包衣材料 2% -4%聚乙二醇PEG0. 04-0. 08 %滑石粉0. 01-0. 02%
包衣層中的緩釋型包衣材料可以是乙基纖維素，醋酸纖維素或者兩者的組合，包衣層中的PEG可以是PEG6000，PEG4000,或者兩者的組合。本發明的所要解決的另一個技術問題是提供了一種溴吡斯的明緩釋片的制備方法。該方法包括下列步驟(1)片芯制備按片芯處方量稱取溴吡斯的明、HPMC、微晶纖維素、乳糖并過篩，混合均勻，以95%乙醇溶液為潤濕劑劑制軟材，過篩制粒，將濕顆粒干燥后，整粒，加入滑石粉混勻，將上述混合物放入壓片機中壓制成片，得到片芯。(2)包衣用包衣組分的水分散體或丙酮溶液，進行包衣，至增重至片芯重的7% -10%，即得。本發明制劑的活性成分為溴吡斯的明，采用骨架型結合膜控型實現藥物的緩釋。本發明涉及的片芯為骨架片，采用高分子物質羥丙甲基纖維素HPMC為骨架材料。 羥丙甲基纖維素HPMC為親水凝膠材料，具有膨脹和粘附性能，能夠延長藥物在胃腸道的停留時間。水溶性藥物溴吡斯的明的釋放速度主要取決于藥物通過凝膠層的擴散速度，但僅靠親水凝膠材料不能得到理想的控釋效果，即使采用不同的骨架材料，且骨架材料的重量達到片重的50%左右，藥物在2小時內的釋放度依然大于30%。因此，本發明采取膜控釋技術聯合親水凝膠骨架技術來制備控制緩釋片的釋放度。緩釋型包衣材料選用乙基纖維素， 醋酸纖維素或者兩者的組合，PEG作為致孔劑，調節藥物的釋放。本發明所提供的溴吡斯的明緩釋片的體外釋放度試驗測定方法采用溶出儀測定 (中國藥典2005版)漿法裝置，以水900mL為溶劑，轉速為100轉/分，依法操作，分別于 0. 5、1、2、4、6、8、10、12小時取5mL溶液，過濾，于269nm處測定紫外吸收，計算藥物的累積釋放度。溴吡斯的明緩釋片的體外釋放曲線見
圖1，可以用Higuchi方程擬合Q = O. 3246t1/2-0. 17148, r = 0. 9977.藥物從骨架片中的釋放機制可通過P印pas 經驗式來描述，釋放指數為0. 7869，說明溴吡斯的明從緩釋片中的釋放為擴散和骨架溶蝕協同作用。用本發明所提供的溴吡斯的明緩釋片進行新西蘭大白兔體內藥代動力學試驗。單劑量給藥給藥后，分別于0,0. 25,0. 5、1、2、4、6、8、10、12、24、36、48小時耳緣靜脈取血。取血量約lmL。血樣置于肝素化塑料離心管中，12000轉/分離心5min分離血樣，置-20°C低溫保存待測。多劑量給藥分別于第五日晨給藥前、第六日晨給藥前、第7晨給藥前于耳緣靜脈取血，第7日晨空腹給藥后，分別于0、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36、48小時耳緣靜脈取血。 取血量約1ml。血樣置于肝素化塑料離心管中，12000轉/分離心5min分離血樣，置_20°C 低溫保存待測。體內血藥濃度采用反相離子對色譜法測定。以藥物與內標物質的峰面積之比R 與濃度藥物濃度C進行線形回歸，得C = 0. 025R-0. 0066 (n = 5)r = 0. 9991，標準曲線在 0. 25 μ g/mL 100 μ g/mL呈良好的線形關系。方法回收率為97. 41 士 0. 34%，萃取回收率為 96. 36 士 1. 26%，檢測限為 30ng/mL，定量限為 100ng/mL。測得單劑量給藥后的體內血藥濃度_時間曲線見圖2。測得多劑量給藥后的體內血藥濃度-時間曲線見圖3。采用DAS2. O程序計算溴吡斯的明緩釋片的藥物代謝動力學參數，結果表明緩釋片體內藥物代謝動力學符合二室模型，緩釋制劑單劑量給藥的藥物代謝動力學方程為C = 34. 577e遍-6. 70Ie^ 033t, AUCcht 為 231. 076 士 4. 408 (mg/L*h)，相對生物利用度F = 117. 32%，緩釋制劑多劑量給藥時，AUCVt為335. 152 士 2. 446 (mg/L*h)，相對生物利用度F= 106. 07%，波動度DF為115. 2士 1.2%。采用方差分析和t檢驗對AUC(0_①)， Cmax,經對數轉化后進行生物等效性分析，采用非參數秩和檢驗對Tmax進行生物等效性分析，結果表明，緩釋制劑和普通片單劑量給藥和多劑量給藥時AUC (0--)和Cmax生物等效，Tmax生物不等效，緩釋片較普通片明顯延緩。以上血藥濃度數據說明，口服本發明提供的溴吡斯的明緩釋片，血藥濃度符合治療重癥肌無力、手術后功能性腸脹氣及尿潴留一日一次的要求。
附圖 說明圖1為本發明制得的溴吡斯的明緩釋片的體外釋放曲線。圖2為本發明制得的溴吡斯的明緩釋片單劑量給藥后后的體內血藥濃度-時間曲線。圖3為本發明制得的溴吡斯的明緩釋片多單劑量給藥后的體內血藥濃度-時間曲線。為了進一步說明本發明及其優點，給出了下列特定的實施例，應理解這些實施例僅有于具體說明而不是作為本發明范圍的限制。實施例1 片芯為骨架片，包括以下各組分，其重量組成或重量百分比為溴吡斯的明IS份HPMC K15M12 份微晶纖維素3. 5份乳糖2份滑石粉0. 2份包衣液中含有的組分占包衣液的重量百分數為醋酸纖維素3%PEG 60000. 06%滑石粉0.01%制備方法包括下列步驟(1)片芯制備按片芯處方量稱取溴吡斯的明、HPMC、微晶纖維素、乳糖并過篩，混合均勻，以95%乙醇溶液為潤濕劑劑制軟材，過篩制粒，將濕顆粒干燥后，整粒，加入滑石粉混勻，將上述混合物放入壓片機中壓制成片，得到片芯。(2)包衣 用包衣組分的丙酮溶液，進行包衣，至增重至片芯重的7% -10%，即得。每片含溴吡斯的明 180mgo實施例2 片芯為骨架片，包括以下各組分，其重量組成或重量百分比為溴吡斯的明18份HPMC K15M8 份HPMC K15M8 份微晶纖維素5份乳糖3份
滑石粉0· 3份包衣液含有的組分占包衣液的重量百分數為乙基纖維素4%聚乙二醇PEG0. 08%滑石粉0.02%制備方法基本同實施例1。不同之處，用包衣組分的 水分散體包衣。實施例3 片芯為骨架片，包括以下各組分，其重量組成為片芯為骨架片，包括以下各組分，其重量組成或重量百分比為溴吡斯的明9份HPMC K100M8 份微晶纖維素2份乳糖1份滑石粉0. 1份包括以下各組分的包衣液組成的包衣層，含有的組分占包衣液的重量百分數為乙基纖維素2%聚二醇PEG0. 04%滑石粉0.01%制備方法基本同實施例1。實施例4:片芯為骨架片，包括以下各組分，其重量組成或重量百分比為溴吡斯的明15份HPMC K100M15 份微晶纖維素3份乳糖1份滑石粉0. 1份包括以下各組分的包衣液組成的包衣層，含有的組分占包衣液的重量百分數為乙基纖維素2%聚乙二醇PEG0. 04%滑石粉0.01%制備方法基本同實施例I。不同之處，用包衣組分的水分散體包衣。實施例5 片芯為骨架片，包括以下各組分，其重量組成或重量百分比為溴吡斯的明10份HPMC K15M18 份微晶纖維素5份乳糖3份滑石粉0. 1份包括以下各組分的包衣液組成的包衣層，含有的組分占包衣液的重量百分數為
醋酸纖維素乙基纖維素2% 聚乙二醇PEG0. 04%滑石粉0.01%制備方法基本同實施例I。實施例6 片芯為骨架片，包括以下各組分，其重量組成或重量百分比為溴吡斯的明I8份HPMC K4M5 份HPMC K100M13 份微晶纖維素5份乳糖3份滑石粉0.3份包括以下各組分的包衣液組成的包衣層，含有的組分占包衣液的重量百分數為醋酸纖維素2%乙基纖維素聚乙二醇PEG0. 07%滑石粉0.01%制備方法基本同實施例2。
權利要求
1.一種每日服用一次的可用于治療重癥肌無力、手術后功能性腸脹氣及尿潴留的溴吡斯的明緩釋片，其特征在于該片劑由片芯和包衣層組成片芯為骨架片，包括以下各組分，其重量組成或重量百分比為 溴吡斯的明9-18份羥丙甲纖維素8-16份微晶纖維素2-5份乳糖1-3份滑石粉0. 1-0. 3份包括以下各組分的包衣液組成的包衣層，含有的組分占包衣液的重量百分數為 緩釋型包衣材料2% -4%聚乙二醇 PEG0. 04-0. 08 %滑石粉0.01-0.02%
2.根據權利要求1所述的溴吡斯的明緩釋片，片芯組分中羥丙甲纖維素(HPMC)可以是 HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M或者任意兩種或三種的組合。
3.根據權利要求1所述的溴吡斯的明緩釋片，包衣層中的緩釋型包衣材料可以是乙基纖維素，醋酸纖維素或者兩者的組合。
4.根據權利要求1所述的溴吡斯的明緩釋片，包衣層中的PEG可以是PEG6000， PEG4000，或者兩者的組合。
5.根據權利要求1所述的溴吡斯的明緩釋片，包衣液可以是水分散體或丙酮溶液。
6.一種每日服用一次的溴吡斯的明緩釋片的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)片芯制備按片芯處方量稱取溴吡斯的明、HPMC、微晶纖維素、乳糖并過篩，混合均勻，以95%乙醇溶液為潤濕劑劑制軟材，過篩制粒，將濕顆粒干燥后，整粒，加入滑石粉混勻，將上述混合物放入壓片機中壓制成片，得到片芯。(2)包衣用包衣組分的水分散體或丙酮溶液，進行包衣，至增重至片芯重的7% -10%，即得。
全文摘要
本發明屬于藥物制劑技術領域。本發明公開了一種每日服用兩次的可用于治療重癥肌無力、手術后功能性腸脹氣及尿潴留的溴吡斯的明緩釋片的配方及制備工藝。該制劑由為溴吡斯的明與緩釋劑等組成的骨架片芯和包衣組成的緩釋片形式。本發明的溴吡斯的明緩釋片能克服目前上市產品藥物普通片劑的缺點，緩慢釋放較為平穩的血藥濃度和作用更長的時間，具有毒副作用小，服用更加方便的優點，可保持較長時間的有效血藥濃度，減少給藥次數，提高患者的順應性，降低峰濃度過高引起的副作用。本發明提供的溴斯的明緩釋片制備工藝簡單，成本較低，易于控制，易于工業化生產。
文檔編號A61P1/14GK102258496SQ201010179908
公開日2011年11月30日 申請日期2010年5月24日 優先權日2010年5月24日
發明者張景勍, 王睿 申請人:重慶醫科大學