專利名稱：一種治療心血管疾病的巴布劑及其制法的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物領域，涉及一種可用于治療心血管疾病的復方藥物丹皮酚、阿魏 酸、冰片的外用巴布劑型。
背景技術：
巴布劑是指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質混勻后，涂布于背襯材料上制 得的外用制劑。最早的泥狀巴布劑出現于日本，稱為泥罨劑。70年代以來，日本對泥罨劑幾 經改進，現代工業材料被引進巴布劑基質中，避免了泥罨劑穩定性不夠，內聚力差，易污染 衣物等缺點，稱為成型巴布劑。成型巴布劑是藥物與高分子材料為主的基質混融，涂布于無 紡布做成的背襯上，藥膏表面覆蓋一層防粘薄膜，按使用要求裁成不同大小規格，裝入塑料 薄膜、鋁箔或紙質袋內，由于成型巴布劑容易保存且應用方便，在巴布劑的研究和應用中占 主要地位。因此，到如今在歐美日等發達國家有大量成型巴布劑上市，深受醫生和患者的好 評。我國在上世紀80年代開始對此劑型進行研究，但其發展較緩慢，到現在只有極少量 的 產品面市。在《中華人民共和國藥典》2000版一部“附錄”中正式收載了巴布膏劑，并對其 粘著力實驗、賦形性試驗、含膏量等都有了明確的規定，為巴布劑的質量控制提供了法定依 據。隨著醫藥工業的不斷發展，這種新劑型近年來在我國有所發展，據世界衛生組織預測， 在以后的20-30年內，將有30%以上的藥物將改成經皮給藥制劑，這必將掀起一個內病外 治的新高潮。與傳統的外用貼膏相比，巴布劑具有以下優點載藥量大，尤其適于中藥浸膏 用藥量大；對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性好，而且不容易過敏；藥物釋放性 能好，由于保濕性能好，能提高皮膚的水化作用，有利于藥物透皮吸收；使用方便，不污染衣 物，經反復貼敷，仍能保持原有粘性，不影響療效；生產中無有機溶劑污染，符合綠色環保要 求。而心血管疾病是一種嚴重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，即 使應用目前最先進、完善的治療手段，仍有50%以上的心血管意外幸存者生活不能完全自 理。全世界每年死于心血管疾病的人數高達1500萬人，居各種死因首位。心血管疾病已成 為人類死亡病因最高的頭號殺手。而我國人群的心血管病患病率、發病率及其危險因素水 平呈不斷上升的趨勢，心血管病的死亡人數在人口總死亡人數中約占40 %，每年全國死于 此病者達200多萬人。隨著我國人口老齡化趨勢的加快，心血管類疾病日益突出，并成為致 殘、致死的首位原因。與此同時，現代社會來自工作、社會、生活等方面的壓力巨大，加上生 活不規律、飲食不科學及缺乏鍛煉等，促使心血管疾病在30歲至40歲的中青年人中的發病 率也不斷上升，發病的年齡跨度在不斷擴大。丹皮酚具有抗心肌缺血再灌注性損傷，抗心律失常，抗動脈粥樣硬化，抗高血壓、 血栓和促進微循環的作用。而阿魏酸為非肽類內皮素受體拮抗劑，可拮抗內皮素引起的血 管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖，具有松弛血管平滑肌，抑制血小板聚集、抗凝血、改善 血液流變學等作用。亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質過氧化損傷， 增強免疫機能。冰片能使冠狀竇血流量回升，減慢心率，降低心肌耗氧量，同時能夠促進藥物的皮膚的透過率并能改善藥物在血液中的分布。所以，將丹皮酚、阿魏酸、冰片經科學組方聯合應用，能夠增強藥理作用、加強療 效、減小毒副作用。目前，丹皮酚、阿魏酸、冰片的臨床使用的劑型主要為注射劑和口服制劑 (片劑、膠囊劑和口服液)等。口服給藥普遍存在胃腸道刺激，部分患者還出現惡心、嘔吐、 腹痛不適等反應，嚴重時可引起驚厥、意識喪失、痙攣，甚至呼吸衰竭而死亡，某種程度上限 制了它們在臨床上的廣泛應用。與口服給藥制劑相比，注射給藥起效快，療效顯著。但由于 注射給藥較高的血藥濃度峰值不利于毒副作用的控制，此外，還有嚴重的肌肉刺激性，存在 注射部位疼痛、紅腫、使用不便等缺點，患者依從性較差。為了使丹皮酚、阿魏酸、冰片的更 好地發揮臨床療效，臨床上迫切需要一種安全性高、使用方便和依從性好的新型制劑
發明內容
；本發明的目的是提供一種治療心血管疾病安全、有效的外用藥物巴布劑型，其作 用時間長，副作用小。本發明的另一個目的是提供一種復方藥物丹皮酚、阿魏酸、冰片巴布劑型的制備 方法。 本發明的優點在于，制備過程簡單，以療效確切的藥物丹皮酚、阿魏酸與冰片科學 組方制備成巴布劑。通過透皮途徑給藥，其透皮給藥方法簡單，毒副作用發生度較低，還可 以避免口服給藥的胃腸道刺激和肝臟的首過效應，而且可以通過給藥面積的調整控制給藥 劑量，同時可以根據要求隨時中斷給藥。此外，還減少了過去各種軟膏、膏藥易污染衣物、易 脫落等缺點。同時，這也減少了用藥次數延長了作用時間。本發明的巴布劑是由一定量的丹皮酚、阿魏酸、冰片藥物和基質制成，所述的基質 是由膠粘劑、填充劑、交聯劑、保濕劑、透皮促進劑、PH調節劑制備而成。每貼巴布劑中含丹 皮酚的量為20. 0-300. Omg，阿魏酸的量為50. 0-400. Omg，冰片的量為10. 0-100. Omgo所述的膠粘劑選自明膠、海藻酸鈉、阿拉伯膠、淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素及 其鈉鹽、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯酸及其鈉鹽中的一種或兩種以 上的任意組合，按重量百分比其含量為20. 0-40. 0%，優選30. 0%。所述的填充劑選自氧化 鋅、微粉硅膠、碳酸鈣、硅藻土、二氧化鈦中的一種或兩種以上的任意組合，按重量百分比其含 量為10. 0-35.0%，優選20.0%。所述的保濕劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中任意一 種或兩種以上的組合，按重量百分比其含量為10. 0-60. 0%，優選40. 0%。所述的交聯劑選自 氫氧化鈣、三氯化鋁、甘氨酸鋁、乙二胺四乙酸二鈉中的任意一種或兩種以上的組合，按重量 百分比其含量為0.0-3.0%，優選1.5%。所述透皮促進劑選自氮酮、油酸、丙二醇、二甲基亞 砜、薄荷油等中的一種或兩種的組合，按重量百分比其含量為2. 0-10. 0%，優選3. 0%。本發明所述巴布劑的制備方法為取膠粘劑，加水充分溶脹；將填充劑加入后混 合均勻，水浴加熱至約90°c;保溫情況下加入保濕劑；加入丹皮酚、阿魏酸、冰片充分攪拌混 合均勻；再加入交聯劑與透皮促進劑，均勻攪拌煉和15分鐘至45分鐘，煉和溫度為50°C至 70°C，趁熱涂布，靜置，冷卻，干燥固化，切割成適宜大小，即得成型巴布劑。
具體實施例方式實施例1 一種治療心血管疾病巴布劑的制備方法
藥物丹皮酚 2. Og 阿魏酸 3. Og 冰片 0. 5g輔料明膠2. Og 海藻酸鈉 2. Og聚乙烯醇 10. Og 聚丙烯酸鈉2. Og 氧化鋅 5. Og 甘油5. Og丙二醇1.5g 氮酮1.5g甘氨酸鋁 0.3g制備方法按處方量稱取明膠、海藻酸鈉，加適量蒸餾水充分溶脹，水浴加熱至 約90°C，加入處方量的聚乙烯醇，攪拌使其溶解混合均勻后，再將聚丙烯酸鈉與甘油、丙二 醇氧化鋅加入上述膠液中，攪拌混合均勻。降溫至60°C，加入處方量丹皮酚、阿魏酸、冰片 充分攪拌混合均勻；再加入甘氨酸鋁與氮酮，均勻攪拌煉30分鐘，煉和溫度為60°C，趁熱 涂布，靜置，冷卻，干燥固化，切割成適宜大小，即得巴布劑，每貼巴布劑中含丹皮酚的量為 200. Omg,阿魏酸的量為300. Omg，冰片的量為50. Omgo實施例2 —種治療心血管疾病巴布劑的制備方法藥物丹皮酚2. Og 阿魏酸3. Og冰片 0. 5g輔料明膠2. Og 羧甲基纖維素鈉2. Og聚乙烯吡咯烷酮10. Og聚丙烯酸鈉 3. Og硅藻土5. Og 甘油5. Og聚乙二醇-400 2. 5g 氮酮1. 5g油酸1. 5g 甘氨酸鋁0. 5g制備方法按處方量稱取明膠、羧甲基纖維素鈉，加適量蒸餾水充分溶脹，水浴加 熱至約90°C，加入處方量的聚乙烯吡咯烷酮，攪拌使其溶解混合均勻后，再將聚丙烯酸鈉與 甘油、聚乙二醇400、硅藻土加入上述膠液中，攪拌混合均勻。降溫至60°C，加入處方量丹皮 酚、阿魏酸、冰片充分攪拌混合均勻；再加入甘氨酸鋁與氮酮、油酸，均勻攪拌煉45鐘，煉和 溫度為70°C，趁熱涂布，靜置，冷卻，干燥固化，切割成適宜大小，即得巴布劑，每貼巴布劑中 含丹皮酚的量為200. Omg,阿魏酸的量為300. Omg，冰片的量為50. Omgo實施例3 —種治療心血管疾病巴布劑的制備方法藥物丹皮酚2. Og 阿魏酸3. Og冰片 0.5g輔料阿拉伯膠2. Og 羧甲基纖維素鈉2. Og聚乙烯吡咯烷酮10. Og聚丙烯酸鈉 3. Og碳酸鈣5. Og 甘油5. Og丙二醇1. 5g 氮酮2. 5g氫氧化鈣0. 8g制備方法按處方量稱取阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉，加適量蒸餾水充分溶脹，水 浴加熱至約90°C，加入處方量的聚乙烯吡咯烷酮，攪拌使其溶解混合均勻后，再將聚丙烯酸 鈉與甘油、丙二醇、碳酸鈣加入上述膠液中，攪拌混合均勻。降溫至60°C，加入處方量丹皮 酚、阿魏酸、冰片充分攪拌混合均勻；再加入氫氧化鈣與氮酮，均勻攪拌煉45鐘，煉和溫度 為65°C，趁熱涂布，靜置，冷卻，干燥固化，切割成適宜大小，即得巴布劑，每貼巴布劑中含丹 皮酚的量為200. Omg,阿魏酸的量為300. Omg，冰片的量為50. Omgo實施例4 本巴布劑的體外透皮試驗
體外透皮試驗采用改進的Franz擴散池，擴散面積1. 5cm2，取制備好的離體皮膚 固定于擴散池兩室中間，使角質層面向供給池，按照實施例1處方各成分比例分別加入不 同的透皮促進劑(氮酮、油酸、丙二醇、二甲亞砜)制成的巴布劑貼在離體皮膚上，以10% 乙醇為接受液，進行離體皮膚透過實驗。擴散池恒溫夾套內循環水溫為37士0.5°C，恒速 300r/min磁力攪拌。加樣平衡15min后開始計時，分別于2、4、6、8、10、12小時取出Iml皮 膚透過液，同時補充等溫等體積的10%乙醇。接受液以0.45 μ m微孔濾膜過濾，棄去初濾 液，收集續濾液，用HPLC法測定阿魏酸與丹皮酚的含量。計算累積滲透量，結果見表1與表 2。可見相對于未加促透劑的巴布劑，分別以氮酮、油酸、丙二醇、二甲亞砜為促透劑的巴布 劑對于阿魏酸與丹皮酚均有顯著的促透作用，其中氮酮促透作用最好。實施例5 本巴布劑的粘著力試驗1、本巴布劑的初粘力試驗采用《中國藥典》2005年版“一部”附錄ΧΠ E貼膏劑黏附力測定。各取按照實施例 1、2、3制成的巴布劑三片，均能粘住最大的鋼球(10#)，初粘力試驗合格。
2、本巴布劑的持粘力試驗采用《中國藥典》2005年版“一部”附錄ΧΠ E貼膏劑黏附力測定。各取按照實施例 1、2、3制成的巴布劑三片，在3000g砝碼的作用下Ih后能移動1.5cm，持粘力力試驗合格。實施例6 本巴布劑的其他質量評價本巴布劑其他質量評價試驗是將成型的巴布劑貼于10名志愿受試者手腕背部， 對涂展及柔軟性、膜殘留性、皮膚追隨性、膏體均勻性、皮膚不適及痛感進行評價。各項評價 標準如下涂展及柔軟性膏體涂布時，拋錨性好，膏體均勻不斷條，以手輕觸，感覺柔軟、不 滑膩為最好。膜殘留性取成型巴布劑，以180°剝離，殘留在薄膜上的量越少越好。皮膚追隨性該項指標借鑒日本評價巴布劑的方法，將成型貼劑貼于手碗背部，用 力甩10下不脫落。膏體均勻性所制備的膏體均勻、稠度適宜，涂布在被襯層上無顆粒狀膠團，細膩、
薄厚一致者為最好。皮膚不適及痛感以貼在皮膚上沒有瘙癢、過敏、潰爛并且在揭扯時無痛感最好。以上五項每項為20分，各取按照實施例1、2、3制成的本發明巴布劑，由10名自 愿者根據各項標準進行打分，將各項評分平均后相加求得總分。結果見表3。結果表明，本 發明產品一種治療心血管疾病的巴布劑綜合得分均在90分以上，對涂展及柔軟性、膜殘留 性、皮膚追隨性、膏體均勻性均較好，無皮膚不適及痛感，可反復揭扯和敷貼。結果揭示本發 明產品一種治療心血管疾病的巴布劑對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性好，而 且不容易過敏。表1含不同滲透促進劑的巴布劑中阿魏酸累積滲透量(η = 6) 表2含不同滲透促進劑巴布劑中丹皮酚累積滲透量(η = 6) 表3各不同處方巴布劑得分
權利要求
一種治療心血管疾病的巴布劑，其特征在于含藥膏體由治療有效量的丹皮酚、阿魏酸、冰片和基質制成，所述的基質包括膠粘劑、保濕劑、填充劑、交聯劑、透皮促進劑、pH調節劑。
2.根據權利要求1所述的治療心血管疾病的巴布劑，其特征在于按重量百分比計，含 藥膏體中膠粘劑的含量為20-40%，所述的膠粘劑選自明膠、海藻酸鈉、阿拉伯膠、淀粉、甲 基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯 酸及其鈉鹽中的一種或兩種以上的任意組合。
3.根據權利要求1所述的治療心血管疾病的巴布劑，其特征在于按重量百分比計，含 藥膏體中保濕劑的含量為10-60%，所述的保濕劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中任 意一種或兩種以上的組合。
4.根據權利要求1所述的治療心血管疾病的巴布劑，其特征在于按重量百分比計，含 藥膏體中填充劑的含量為10-35%，所述的填充劑選自氧化鋅、微粉硅膠、碳酸鈣、硅藻土、 二氧化鈦中的一種或兩種以上的任意組合。
5.根據權利要求1所述的治療心血管疾病的巴布劑，其特征在于按重量百分比計，含 藥膏體中交聯劑的含量為0-3%，所述的交聯劑選自氫氧化鈣、三氯化鋁、甘氨酸鋁、乙二胺 四乙酸二鈉中的任意一種或兩種以上的組合。
6.根據權利要求1所述的治療心血管疾病的巴布劑，其特征在于按重量百分比計，含 藥膏體中透皮促進劑的含量為2-10%，透皮促進劑選自氮酮、油酸、丙二醇、二甲基亞砜、薄 荷油等中的一種或兩種的組合，按重量百分比其含量為2-10%。
7.根據權利要求1所述的治療心血管疾病的巴布劑，其特征在于每貼中藥物含量為 丹皮酚20-200mg，阿魏酸50-300mg，冰片10_50mg，基質按重量百分比計，膠粘劑的含量 20-40%，保濕劑的含量10-60%，填充劑的含量10-35%，交聯劑的含量0-3%，透皮促進劑 的含量2-10%。
8.根據權利要求7所述的治療心血管疾病的巴布劑，其特征在于含藥膏體由下述治療 有效量的丹皮酚、阿魏酸、冰片和基質制成丹皮酚2. Og 阿魏酸3. Og 冰片0. 5g 明膠2. Og 海藻酸鈉2. Og聚乙烯醇10. Og聚丙烯酸鈉2. Og氧化鋅5. Og甘油5. Og 丙二醇1.5g氮酮1.5g甘氨酸鋁0.3g。
9.根據權利要求7所述的治療心血管疾病的巴布劑，其特征在于含藥膏體由下述治療 有效量的丹皮酚、阿魏酸、冰片和基質制成丹皮酚2. Og 阿魏酸3. Og冰片0.5g羧甲基纖維素鈉2. Og明膠2. Og 硅藻土 5. Og聚乙烯吡咯烷酮10. Og 聚丙烯酸鈉3. Og甘油5. Og 聚乙二醇-4002. 5g油酸1.5g 氮酮1. 5g 甘氨酸鋁0. 5g。
10.根據權利要求7所述的治療心血管疾病的巴布劑，其特征在于含藥膏體由下述治 療有效量的丹皮酚、阿魏酸、冰片和基質制成丹皮酚2. Og阿魏酸3. Og 冰片0.5g 阿拉伯膠2. Og羧甲基纖維素鈉2. Og聚乙烯吡咯烷酮10. Og 聚丙烯酸鈉3. Og碳酸鈣5. Og 甘油5. Og氮酮2. 5g 氫氧化鈣0. 8g。
11.權利要求1-10任意一項所述的治療心血管疾病的巴布劑的制備方法，其特征在于 包括如下步驟取膠粘劑，加水充分溶脹；將填充劑加入后混合均勻，水浴加熱至70-95°C ； 保溫下加入保濕劑；加入丹皮酚、阿魏酸、冰片充分攪拌混合均勻；再加入交聯劑與透皮促 進劑，均勻攪拌煉和15分鐘至45分鐘，煉和溫度為50°C -70°C，趁熱涂布，靜置，冷卻，干燥 固化后即得成型巴布劑。
12.權利要求1-11任意一項所述的治療心血管疾病的巴布劑在制備治療心血管疾病 的藥物中的用途。
全文摘要
本發明屬于藥物領域，涉及一種可用于治療心血管疾病的復方藥物丹皮酚、阿魏酸、冰片的外用巴布劑型。本發明所涉及的一種治療心血管疾病巴布劑由背襯層、含藥膏體和蓋襯層三部分組成。核心部分含藥膏體由藥物丹皮酚、阿魏酸、冰片科學組方與膠粘劑、填充劑、透皮促進劑、保濕劑等輔料按一定配比制成。現有的丹皮酚、阿魏酸與冰片藥物多為口服和注射劑型，但是已有劑型存在諸多不足。而本發明巴布劑，可以避免口服給藥的首過效應，降低全身的血藥濃度，減少毒副反應，維持恒定有效血藥濃度。本產品具有保濕、透氣性能好，使用舒適方便，對皮膚刺激過敏性小，可反復揭貼、患者依從性高。
文檔編號A61K9/70GK101843608SQ20101020116
公開日2010年9月29日 申請日期2010年6月4日 優先權日2010年6月4日
發明者張琪, 蔡德富 申請人:齊齊哈爾醫學院