專利名稱：松香硫脲催化劑手性合成咪唑啉化合物及在抗炎解熱方面的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及使用一種新型松香衍生的手性硫脲催化劑手性合成一類新的咪唑啉 化合物及在抗炎解熱方面的應用。
背景技術：
在有機合成上，藥物導向的有機合成，特別是快速、有效地合成高光學純度的具 有藥物或生物活性的有機分子一直是一種挑戰性的工作。因此，盡管在藥物為導向的手 性合成領域有很大的創新要求，但是到目前為止，有效的合成方法的發展及最終應用于新 型藥物的發現仍然是稀少的。神經炎癥治療有關的抗炎解熱藥物目前在臨床上是一種重 要而且昂貴的藥物，對它的有效使用已經作為一種治療策略去治療伴有神經炎癥的腦部 疾病。例如阿茲海默氏癥(P. Eikelenboom, E. van Exel, J. J. Hoozemans, R. Veerhuis, Α. J. RozemulIer, W. Α. van Gool, Neurodegener Dis. 2010,7,38.)和多發性脊髓硬化癥引 起的神經炎癥的治療。大規模流行病學研究和臨床證據證實長期使用抗炎藥能降低阿爾 茨海默病(Alzheimer' s disease, AD)和多發性硬化癥(Multiple Sclerosis, MS)的 發病率(K. P. Townsend, D. Pratico, FASEB J. 2005，19，1592 ；P. L. McGeer, Ε. G. McGeer, J Neurovirol. 2002，8，529)。將脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)直接注射到小鼠大腦(第 三腦室)中可以引起神經炎癥并伴有發熱的產生，這是目前公認的研究神經炎癥的動物模 型(Benamar，K. ；Yondorf，Μ· ；Barreto，V. Τ. ；GelleriE. B. ；AdleriM. W. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007，323，990.)。發熱通常是由致熱原(細菌外毒素、內毒素等)引起的。在神經炎 癥模型中，發熱是炎癥早期的急性癥狀(Benamar,K. ；Yondorf，M. ；Barreto，V. Τ. ；Geller， Ε. B. ；Adler, Μ. W. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007，323,990.)。因此，我們合成的類似物能夠 拮抗神經炎癥引起的發熱就說明了它具備了抗炎解熱的藥物作用。在本發明中對咪唑啉類化合物的手性合成過程中，涉及到一類環狀硫脲1(結 構式如圖 1 所示)的不對稱合成。Seidel 小組(Li, L. M. Ganesh，D. Seidel, J. Am. Chem. Soc. 2009，131，11648.)和 Zhong 小組(Z. Shi，P. Yu, P. J. Chua, G. Zhong, Adv. Synth. Catal. 2009，351，2797.)分別以使用有機催化的方式做了上述的環狀硫脲1合成實驗。盡 管以上研究小組成功地合成了手性環狀硫脲，但是在他們的實驗結果表明了現有的硫脲催 化劑對這類化合物的不對稱合成是基本無效的。當前，價格低廉，容易修飾和制備，而且高 效的硫脲催化劑的設計合成仍然是有機化學家努力的目標。在本發明中，我們合成一種新 型松香衍生的手性硫脲催化劑A(結構式如
圖1所示)，并成功地高立體選擇性的催化合成 了上述描述的環狀硫脲。這也是目前發現的對這類合成實驗唯一有效的硫脲催化劑。更重 要的是，我們進一步手性合成一類新的具有抗炎解熱藥物作用的咪唑啉化合物。迄今為止 還沒有報道過高對映體選擇性合成本發明中涉及到咪唑啉化合物的相關手性合成方法。
發明內容
鑒于上述，本發明的目的在于提供一類新的手性咪唑啉類化合物及其制備方法。本發明的另一目的旨在提供一類能有效地催化合成手性咪唑啉類化合物的松香 衍生的手性硫脲催化劑。本發明又一目的是提供一類手性咪唑啉類化合物在抗炎解熱方面的應用。本發明的目的是這樣實現的(1) 一種手性咪唑啉類化合物，其結構式如(I )所示
權利要求
1.-種手性咪唑啉類化合物，其結構式如(I )所示
2.如權利要求1所述的一種手性咪唑啉類化合物的制備方法，其步驟是 將底物N-保護亞胺化合物和用量為底物N-保護亞胺化合物3mol %的松香衍生的手 性硫脲催化劑溶于甲苯中，在-15°C條件下小心地加入用量為底物N-保護亞胺化合物2/3 倍量異硫氰酸酯化合物，反應18小時；反應完全后，柱層析(H60硅膠，石油醚乙酸乙酯= 8 1)得到產物中間體，然后將上述產物中間體和用量為上述產物中間體1.2倍量碳酸鉀 溶于無水丙酮中，在0°C條件下小心地加入用量為上述產物中間體1. 1倍量碘代烷，反應8 小時，反應完全后，柱層析(H60硅膠，石油醚二氯甲烷=5 1)得到得到最終產物，上述 反應用化學式表示如下
3.如權利要求2所述的一種手性咪唑啉類化合物的制備方法，其特征在于所述的-類松香衍生的手性硫脲催化劑，其結構式如(II )所示
4.如權利要求3所述的一類松香衍生的手性硫脲催化劑的制備方法，其步驟是 將雞金納堿制備的胺溶于溶于無水二氯甲烷中，在0°C條件下滴加入脫氫松香胺異硫 氰酸酯，在室溫下反應12小時，柱層析(H60硅膠，乙酸乙酯甲醇=6 1)后得到終產物， 上述反應用化學式表示如下
5.一類手性咪唑啉類化合物在抗炎解熱方面的應用。
全文摘要
本發明公開了一種松香硫脲催化劑手性合成咪唑啉化合物及在抗炎解熱方面的應用。本發明在其整體合成過程中合成一種新型松香衍生的手性硫脲催化劑A，并成功地高立體選擇性的催化合成了上述描述的環狀硫脲。由此進一步手性合成一類新的具有抗炎解熱藥物作用的咪唑啉化合物。并將此手性合成的新的咪唑啉化合物應用到抗炎解熱方面上。
文檔編號A61P29/00GK102120740SQ201010552078
公開日2011年7月13日 申請日期2010年11月17日 優先權日2010年11月17日
發明者王一青, 王銳, 蔣先興 申請人:蘭州大學