代謝物管理系統的制作方法

專利名稱：代謝物管理系統的制作方法
技術領域：
本發明總體上涉及一種自動結合的藥物輸送和代謝物監測系統，尤其是涉及兩個主要方面，每個方面確信是在它自身權利上是具有可專利的意義，且它們都更優選地被用于協同以提供特別具有優勢的結合。
背景技術：
第一個方面涉及結合的連續皮下藥物輸送和代謝物測量系統，在該系統中，藥物輸送和代謝物取樣是通過一種皮膚穿孔方式，通常包括套管和微透析探針。人們所熟知，例如，胰島素輸送和血糖采樣都是在互相遠離的點進行，以致該采樣可作為整個血糖含量的代表，而不僅僅是代表本地的或胰島素富含區域的血糖含量。總體上，這樣系統的制造建議為將采樣探針插入病人體內遠離套管至少十厘米的地方，如下面所示
“對于戴有胰島素泵的使用者，需明確傳感器插入位置是遠離胰島素輸注位置至少 2英寸。注射胰島素的使用者，應被指導為注射給藥的位置是遠離傳感器插入位置至少 3英寸。”美敦力(Medtronic)的MiniMed 重要安全信息在線文本2007http://www. minimed. com/about/safety, html。因此，采用這些系統的病人必須刺穿皮膚以插入套管，再插入采樣探針，并在替換它們時再插入兩次。而且，這些指導方針限制了小型化程度，而小型化能使該系統更不顯眼和更方便于穿戴。因此，使用者擁有一種減少皮膚穿刺所需次數至絕對最小的系統是具有優勢的， 并便于使系統進一步最小化。本發明的第二個方面涉及在代謝物檢測單元的光學測量池。特別地，它涉及通過確保透析液和反應試劑的均勻混合物的穩定流過測量池的部分來改善光學測量的可靠性， 在該測量池中獲得光學測量。人們所熟知，在光學分析方法中，光束是直接穿過在流動路徑中的透析樣品，用于捕獲發射或反射數據，指示該樣品的透析液含量。這些光學測量是這樣獲得的樣品流經測量區段，該測量區段具有擴大的直徑，確保足夠量的樣品被暴露給光束，以產生光學數據，指示代謝物含量。然而，所導致的壓降產生了不想要的情形，其中，樣品傾向積聚在測量區段內。因此，將來的光學讀數是受影響的，因為這些讀數是基于發光樣品的整體體積，包括過時的透析液樣品。當氣泡不經意地進入該系統時，從流動途徑的擴大直徑中產生了額外的復雜化因素，這些氣泡也傾向于沉積在該測量池中。它們的存在產生了氣/液界面，這些界面使光束不恰當地折射，繼而影響數據完整性。而且，它們使用于將光學數據轉換為代謝物含量值的算法變得低效，因為這個轉換是基于預定的透析體積，如果存在氣泡是不準確的。因此，有需要開發一種光學測量池，該光學測量池具有這樣一個流動途徑，它確保透析液和反應試劑的均勻混合物的穩定流動，以提供在獲取代謝物樣品的光學測量時增強的可靠性。

發明內容
本發明是一種結合的藥物輸送和代謝物監控系統。根據本發明的教導，提供了一種用于管理在病人體內的代謝物的系統，包括(a) 藥物輸送單元，包括套管，配置用于插入體內；以及(b)代謝物監測單元，包括采樣探針，配置用于插入體內；所述藥物輸送單元與所述代謝物監測單元是接近為互相鄰近，以致使得它們通過一個共同的皮膚穿孔來插入體內。根據本發明的進一步特征，所述采樣探針是線狀穿過在所述套管的壁內的至少一個穿孔。根據本發明的進一步特征，還提供了控制單元，被設置為控制所述藥物輸送單元和所述代謝物監測單元，所述控制單元是被配置為(a)致動所述藥物輸送單元以將分離劑量的藥物輸送給所述病人；每個所述劑量是由時間間隔來分離；以及(b)在給藥任何一種足夠用于代謝物樣品的所述劑量的最短時間延遲之后，致動所述代謝物監測單元以從所述病人獲得所述代謝物樣品，以指示在所述病人體內的全部代謝物含量。根據本發明的進一步特征，所述采樣探針是選自以下的組微透析纖維、電化學探針、光纖傳感器和纖維耦合的熒光親和傳感器。根據本發明的進一步特征，所述代謝物監測單元包括分層的光學測量池。根據本發明的進一步特征，所述分層的光學測量池包括恒定橫截面的主要流動途徑。根據本發明的教導，提供了一種用于管理病人體內代謝物的方法，包括(a)提供結合的藥物輸送和代謝物管理的系統，該系統具有套管和代謝物采樣探針，它們被設置為接近至互相鄰近，以致使得它們通過一個共同的皮膚穿孔來插入體內；以及(b)通過一個共同的皮膚穿孔將所述套管和所述代謝物采樣探針插入體內。根據本發明的進一步特征，還提供了 (a)將分離劑量的藥物輸送給所述病人，每個所述劑量是由時間間隔來分離；(b)在給藥任何一種足夠用于代謝物樣品的所述劑量的最短時間延遲之后，從所述病人獲得所述代謝物樣品，以指示在所述病人體內的全部代謝
物含量。根據本發明的進一步特征，所述代謝物采樣探針包括環狀的微透析采樣探針。根據本發明的進一步特征，所述代謝物測量系統包括分層的光學測量池。根據本發明的進一步特征，所述分層的光學測量池包括主要的流動途徑，該流動途徑具有在沿著所述流動途徑的任意兩點之間的恒定的橫截面。根據本發明的進一步特征，所述代謝物采樣探針包括環狀的微透析采樣探針。根據本發明的教導，還提供了 (a)提供結合的藥物輸送和代謝物測量的系統； (b)將分離劑量的藥物輸送給所述病人，每個所述劑量是由時間間隔來分離；(c)在給藥任何一種足夠用于代謝物樣品的所述劑量的最短時間延遲之后，從所述病人獲得所述代謝物樣品，以指示在所述病人體內的全部代謝物含量。根據本發明的進一步特征，所述結合的藥物輸送和代謝物測量的系統包括套管和代謝物采樣探針，它們被設置為接近至互相鄰近，以致使得它們通過一個共同的皮膚穿孔來插入體內。根據本發明的進一步特征，還提供了 通過一個共同的皮膚穿孔將所述套管和所述代謝物采樣探針插入體內。根據本發明的進一步特征，所述代謝物采樣探針包括環狀的微透析采樣探針。根據本發明的進一步特征，所述代謝物測量系統包括分層的光學測量池。根據本發明的進一步特征，所述分層的光學測量池包括主要的流動途徑，該流動途徑具有在沿著所述流動途徑的任意兩點之間的恒定的橫截面。根據本發明的進一步特征，所述代謝物采樣探針包括環狀的微透析采樣探針。根據本發明的教導，還提供了一種與代謝物監測單元一起使用的光學測量池，采用光學傳感器，帶有光源，該光源被設置用于照明測量區域，所述光學測量池包括(a)材料片，具有槽，限定流經所述測量區域的流動途徑，該測量區域由所述光源照明，在所述測量區域內的一部分所述槽是被構造為一種幾何結構，該幾何結構具有至少5倍大于所述測量區域的最大尺度的長度；(b)至少一片透明材料，結合到所述材料片，以致封住所述槽， 限定流動途徑，因而確保足夠的液體被暴露給所述光源，以便于精確的光學測量。根據本發明的進一步特征，所述至少一片透明材料是被實施為兩片，所述兩片的每片是結合到所述片的相對面，其中，所述限定流動途徑的槽是至少部分被實施為狹槽。根據本發明的進一步特征，所述流動途徑包括具有恒定的橫截面的流動途徑，在沿著所述流動途徑的長度的任意兩點之間的橫截面的變動不超過20%。根據本發明的進一步特征，所述材料片包括鋁片。 根據本發明的進一步特征，所述幾何結構包括多個曲線。根據本發明的進一步特征，所述幾何結構包括螺旋。根據本發明的進一步特征，所述流動途徑的長度是至少兩倍大于由所述光源照明的所述測量區域的最大尺度。根據本發明的進一步特征，所述流動途徑的長度是至少3倍大于由所述光源照明的所述測量區域的最大尺度。根據本發明的進一步特征，所述槽延伸到由所述光源照明的所述測量區域之外， 以致從由所述光源照明的所述測量區域限定流動途徑的上游，以使得透析液和反應試劑的均勻混合能在暴露給所述光源之前進行。根據本發明的教導，還提供了一種由用于代謝物監測單元的光源部分照明的分層的光學測量池，包括(a)材料片，具有槽，限定被照明的流動途徑的區段，該區段以流體連接未照明的流動途徑的區段，其中，所述被照明的流動途徑的區段匹配所述未照明的流動途徑的區段的橫截面，因而便于使從所述未照明的流動途徑的區段到所述被照明的流動途徑的區段的流動是相同的。根據本發明的進一步特征，所述被照明的流動途徑的區段具有一種幾何結構，其長度是至少1. 5倍大于由所述光源照明的測量區域的最大尺度。根據本發明的進一步特征，所述被照明的流動途徑的區段具有一種幾何結構，其長度是至少兩倍大于由所述光源照明的測量區域的最大尺度。根據本發明的進一步特征，所述被照明的流動途徑的區段具有一種幾何結構，其長度是至少三倍大于由所述光源照明的測量區域的最大尺度。根據本發明的進一步特征，所述幾何結構包括多個曲線。根據本發明的進一步特征，所述幾何結構包括螺旋。
根據本發明的進一步特征，所述被照明的流動途徑的區段是被設置在第一平面， 且所述未照明的流動途徑的區段是被設置在第二平面，其中，所述第一平面是不同于所述
第二平面。


本發明在這里僅通過實施例的方式結合附圖來進行說明，在附圖中 圖1是方塊示意圖，描述了結合的連續藥物輸送和代謝物測量系統。圖2是圖所示的系統的立體的底視圖，描述了套管和采樣探針裝置。圖3是圖2所示的套管和采樣探針裝置的放大的橫截面示意圖。圖4是結合的套管和代謝物探針插入機構的立體的總體視圖。圖5至圖6是圖4所示的插入機構的狹槽部分分別處于插入前狀態和插入狀態的立體放大視圖。圖7是處于裝載的插入前狀態的插入機構的橫截面視圖。圖8是流程圖，描述了應用于提供同步的藥物輸送和代謝物采樣的操作順序。圖9至圖11是比較的時間線，描述了在藥物輸送與代謝物采用之間的同步。圖12是三層的光學測量池的立體的爆破圖。圖13是分層的光學測量池的頂視圖，描述了流動途徑和相關聯的入口和出口。圖14是兩層光學測量池的立體爆破圖。圖15是兩層的光學測量池的頂視圖。圖16是沿著圖15的X-X線剖開的兩層光學測量池的橫截面示意圖。圖17是分層的光學測量池的頂視圖，描述了流動途徑和相關聯的入口和出口，處于彎曲設置狀態。圖18是結合的藥物輸送和代謝物監測系統的立體爆破圖，描述了在組裝之前的光學測量池、系統外殼、密封件和套管。圖19是已組裝的結合的藥物輸送和代謝物監測系統的立體的頂視圖。圖20是結合的藥物輸送和代謝物監測系統的頂視圖。圖21是沿著圖20的Y-Y線剖開的所述結合的藥物輸送和代謝物監測系統的橫截面示意圖。圖22是結合的藥物輸送和代謝物監測系統的放大的橫截面示意圖，描述了在儲液器與代謝物探針的光學測量池之間對于光學測量池的界面。圖23是代謝物探針和它連接到系統外殼的放大的橫截面示意圖，當放置在組織中時。圖M是代謝物管理系統的側視圖的橫截面示意圖，描述了處于放置狀態的套管/ 探針裝置的一種替代實施方式。圖25是沿著圖M的XX-XX線剖開的底視圖的橫截面示意圖。圖沈是代謝物管理系統的側視圖的橫截面示意圖，描述了處于放置后狀態的套管/探針裝置的一種替代實施方式。圖27是沿著圖沈的XX-XX線剖開的底視圖的橫截面示意圖。
具體實施例方式本發明是一種結合的藥物輸送和代謝物監測系統。根據本發明所述的結合的藥物輸送和代謝物監測系統的原理和操作可根據附圖和相關說明而得以更好的理解。本發明包括兩個主要方面，每個方面確信是在它自身權利上是具有可專利的意義，且它們都更優選地被用于協同以提供特別具有優勢的結合，正如將要清楚描述的。本發明的第一個方面涉及套管和代謝物微透析探針通過一個共同的皮膚穿孔放置，以便降低病人需承受的皮膚穿刺次數，當放置自動的藥物輸送和代謝物系統時。本發明的第二個方面涉及一個光學測量池，該測量池具有恒定的橫截面的流動途徑，用于改善可靠性，正如將要討論的。在陳述本發明的這些方面之前，應當注意的是，本發明的這些方面既涉及光學測量池，也涉及單獨存在的代謝物監測系統；但是，作為一種便利的方式，在本說明書中描述的是一種結合的藥物輸送和代謝物監測系統。現在參考附圖，圖1圖解地顯示了一種代謝物管理系統，用于藥物輸送和在體液內的體內代謝物濃度監測。套管3和微透析探針4通過一個共同的皮膚穿孔被引導進入對象的組織31中。一定量的藥物從藥物容器33在合適的時間內被輸送，正如將要討論的，鹽水是從鹽水容器34 供應到探針4，在該處探針從周圍體液中透過膜吸收代謝物。該透析液被輸送到光學測量池 35，在該處透析液與來自貯液器42的反應試劑混合，在該透析液中的代謝物的濃度是通過光學測量來確定，由光學傳感器40來獲得由于透析代謝物與反應試劑的化學反應導致的顏色改變。藥物流到套管3，鹽水流到探針4，反應試劑和富含代謝物的透析液流到光學測量池，都是由流量控制機構38來控制的。透析液與反應試劑在光學測量池35內混合，之前的樣品液被替代而流入液體傾倒器39。流量控制機構38可以是任意適用的流量控制機構，包括但不限于多種主動排量泵系統，以及多種控制來自加壓容器的流體的閥裝置，所有這些機構都是本領域所知的。合適的流量控制機構的一個特別的優選地但非限制性的例子可以在公開號為WO 2008/056363的PCT專利申請，在此以它的整體引入作為出發。流量控制機構38的操作和從光學傳感器40的輸出的處理都是由控制單元42來控制的，該控制單元包括濃度和計時計算器41和處理器44。本地或遠程的用戶界面43使得用戶能輸入系統參數，諸如劑量率和其他用于計算代謝物濃度、采樣時間和給藥延遲的 fn息ο現在轉到本發明的第一個方面，圖2和圖3描述了一種結合的藥物輸送和代謝物監測系統1，尤其是，描述了一種套管和代謝物探針裝置2，該裝置便于通過一個共同的皮膚穿孔插入病人體內，如上所述。在一個非限制性示例中，代謝物探針4是設置在套管3 的遠端，如圖2所示；然而，需要注意的是，將探針4和套管3設置在接近的互相靠近的位置使得它們通過共同的皮膚穿孔來插入的任意結構都包括在本發明的范圍之內。為實現本說明書的目的，“皮膚穿孔”是指在皮膚內的開口，通常是大致圓形，直徑通常在0. 3-1. 5毫米之間，而在一些例子中，可高達約2毫米的直徑。圖4至圖7描述了插入機構5的一個非限制性的示例，該插入機構被構造為將套管3和探針4設置在想要的組織深度。插入機構5包括細長的軸6，可以是管的形式；穿透尖端11，用于穿透皮膚和組織；斜面端12 ；狹槽13，用于接納探針4和推桿18(在圖7中最清楚地示出)，該推桿18用作致動元件，用于促使探針4從插入管6中釋放出來。在一個非限制性示例中，穿透尖端11是被實施為由單一斜面形成的切割刃，但需要明確的是，切割刃或由錐形的刺破點都包括在本發明的任意實施方式的范圍之內。狹槽13是被設置為穿過斜面端12以致將斜面端12劃分為兩個斜表面17和15。橫跨狹槽13的狹槽側邊12A 和15A都是回彈地偏置以便互相擠靠，以避免在穿刺入體內組織期間在狹槽13中卷入組織，并協助在將探針插入體內之前將探針保持在狹槽13內。在一個非限制性示例中，狹槽 13是以這樣的方式設置的，該方式保護穿透尖端11的結構整體，并具有3至4毫米的深度。 推桿18是設置在插入管腔19內(在圖4中最清楚地示出)，在某種方式上提供了軸向運動的自由度，且插入機構5和推桿18都被裝載如套管3。在放置之前，探針4是被插入狹槽13中，在該處探針是由狹槽13的兩側邊一起封閉的，和/或由輕微張力維持在探針纖維內。插入機構5的非斜端攜帶探針4，穿過套管3 的引導端插入它的管腔(未示出)。套管3和攜帶探針4的插入機構5以及內含的推桿18 都被插入到對象的體內，無論是人工或是通過任意合適的自動插入機構。一旦達到想要的設置深度，推桿18被軸向推進到軸6 (或者撤出軸6，通過推進推桿18，或者通過這些動作的結合)以致將狹槽側邊12A和15A分開，促使探針4脫出狹槽13。 因此，在探針4從狹槽13中脫離之后，軸6可以被進一步收回，并從組織中一起撤出，或接著由推桿18，無需拉探針4或拉套管3，這樣留下套管3和探針10設置在病人體內的想要的位置和深度。需要注意的是，前述的動作的順序可手動進行，通過對軸6和推桿18的后部的合適的操作，或者以機械方式進行，通過任意合適的機構，這些都是本領域普通技術人員所清楚的。在一個非限制性的示例中，插入管6可以是沈或27規格、不銹鋼的皮下針，適用于形成狹槽13，并給予上述的彈性偏置，同時推桿18被實施為合適尺寸的銷，通常是由類似材料制成，插入中空的針的腔內。通常但不限于，套管的直徑是0.3至1.0 mm，而微透析纖維直徑是0. 1 mm至0. 4 mm。正如上面所提示的，自動的藥物輸送單元和代謝物監測系統的用戶是需要將這些單元附著到身體的某些點，這些點是可互相移動的，以確保代謝物樣品是可指示體內的全部代謝物含量，而不僅是套管和探針裝置2周圍的富含藥物的區域的代謝物含量。本發明專注于這樣的組織，該組織通過藥物輸送和代謝物采樣的同步機制，對于劑量率的改變具有采用延遲反應。在這一點上，給出在貫穿本文中所采用的幾個術語的定義，將有幫助的。· “劑量”是指要被輸送的藥物的量。· “劑量延遲”是指在藥物輸注之間的時間間隔。· “劑量率”是指每時間單位的藥物量。· “選擇的劑量或劑量率”是指藥物輸送方案，提供對于劑量和劑量率的改變的機械的或人工的選項。 “恒定劑量”是指一種藥物輸送方案，其中，每次藥物輸注是固定在某個不變的劑量。· “可變劑量”是指一種藥物輸送方案，其中，每次藥物輸注是在劑量上變化的。
“恒定劑量率”是指一種藥物輸送方案，其中，在每次藥物輸注之間的時間間隔是固定的。 “可變劑量率”是指一種藥物輸送方案，其中，在每次藥物輸注之間的時間間隔是變化的。· “采樣探針”是指一種代謝物測量裝置，包括但不限于聚合微透析纖維、電化學探針、光纖傳感器和纖維耦合的熒光親和傳感器。· “采樣時間”是探針依賴實體；在微透析探針的內容中，“采用時間”是指這樣的時間，代謝物樣品是在該時間內從探針中排出的；在電化學探針的內容中，“采用時間”是指電參數是在該時間內測量的；而在光纖傳感器的內容中，“采樣時間”是指通過光纖將光脈沖施加到透析液的時間。本發明教導了對于所有上述藥物輸送方案的采樣延遲反應，總結如下 恒定劑量
恒定劑量延遲 選擇的恒定劑量 選擇的恒定劑量延遲 選擇的可變劑量 選擇的可變劑量延遲。正如本領域所知，分散或吸收給出量的特定藥物所需的時間量是與生理參數成函數關系；這些參數都用作計算劑量率和相關采樣延遲的基礎。在本發明中，這些參數的值是由機器或人工預設的，由有相當知識的從業者輸入。在一個非限制的優選實施例中，通過一個算法確定所需要的采樣延遲，如在圖8的流程圖所示，是對于劑量率的直接比例。一旦初始化(步驟20 )，基于預設參數自動或手動地建立劑量率(步驟21)。該系統計算與劑量率成比例的采樣延遲22，這將使得能在開始下一次藥物輸送之前，在劑量延遲的末段完成代謝物采樣。該系統輸送藥物劑量(步驟23)。該系統驗證之前建立的采樣延遲是否已經過去(步驟M)。如果未過去，該系統繼續再檢查，直至該采樣延遲已經過去，系統基于此獲得代謝物樣品(步驟25)。該系統驗證所建立的劑量延遲是否已經過去(步驟沈)。如果未過去，該系統再次等待并繼續再檢查，直至該劑量延遲已經過去(步驟27 )。如果已過去，該系統進行計算調整的與新的劑量率成比例的采樣延遲(步驟22)。如果該劑量率保持不變，該系統重復自步驟23開始的步驟。圖9描述了第一種藥物輸送和代謝物采樣同步方案，該方案與時間成函數關系。 該系統輸送第一雙倍脈沖劑量”等待直至采樣延遲工過去，獲得代謝物樣品，等待直至劑量延遲工過去，輸送第二雙倍脈沖劑量工，等待直至采樣延遲工過去，再獲得第二代謝物樣品。 圖10描述了第一種藥物輸送和代謝物采樣同步方案，其中，劑量率是通過減少劑量延遲來增加的，同時保持雙倍脈沖劑量恒定。相應地，需要更長的采樣延遲2。圖11描述了在劑量率上的增加，從圖9所描述的劑量中增加，通過在圖9所示的相同劑量延遲中輸送三倍脈沖劑量以增加劑量。因此，采樣延遲3增加了，使得在獲得代謝物樣品之前，更大量的液體可產生代謝變化。正如上面所提示的，本發明包括當藥物輸送是在可變劑量或可變劑量延遲中進行時所采用的類似的同步方案，因而本發明具有優勢地提供了在寬范圍的藥物輸送選項中有用的代謝物監測。在一個非限制性的實施例中，在輸送藥物之間的劑量延遲通常是在從1劑量/分鐘至1劑量/30秒的范圍內，而采樣延遲通常是在1樣品/分鐘至1樣品 /10分鐘的范圍內變化。需要注意的是，本發明包括變化的采樣方案，其中，大量樣品是在藥物輸送和/或采樣頻率之間獲得，當系統檢測到代謝物水平已經達到預定的穩定狀態水平時，采樣頻率降低。正如上面所提示的，控制單元42包括處理器44 ；在一個非限制性的示例中，施加一個軟件方式的同步算法，以計算劑量延遲和采樣延遲；然而，需要注意的是，內嵌算法的硬件也包括在本發明的范圍之內。本發明的第二個主要方面是陳述在如上所述的流動途徑直徑內的突發改變導致的復雜因素。正如本領域所知，透析液樣品進入光學測量池，與代謝物特異的反應試劑混合，該反應試劑根據感興趣的代謝物的含量發生顏色改變，因而提供用于指示代謝物的傳輸數據的基礎。本發明的這個特殊方面是被指引為保持透析液/反應試劑混合物以一定量的均勻流動，能提供有意義的指示代謝物的傳輸數據。在這點上，定義一些附加術語，是有幫助的。· “透明”是指容易傳播一定波長的感興趣的電磁輻射的能力，足以允許對樣品溶液的改變的光學特性進行光學測量。· “凹槽(Groove)”是指任意深度的槽道；足以形成穿過整片材料的通道，或在該片材料上非穿透地形成閉合底部的槽道。· “狹槽(Slot)”是指穿過該狹槽所設置的該層材料的整個厚度的通道。· “蜿蜒的”是指穿過和來回穿過給出區域的幾何結構。· “螺旋”是指任意類型通俗地稱為“螺旋”的形狀，獨立于精確的幾何形狀，但通常更接近于阿基米德螺旋的至少一部分。· “透析液”是指一種溶液，通常是鹽水，流經微透析探針，以致從病人體內吸收代謝物，通過從該探針的膜擴散的方式。 “代謝物”是指一種物質，它反映代謝的中間產物或最終產物，或者是具有指示所需藥物劑量的代謝狀態的體液。圖12是一種光學測量池35的一個非限制性的示例的立體爆炸圖，該光學測量池 35包括材料片50，具有主要的狹槽(標記為51)，該狹槽限定用于透析液/反應試劑混合物穿過測量池的流動途徑。主要狹槽51包括未照明的混合區段52，用于便利反應試劑與透析液樣品完成均勻混合；未照明的排出區段M ；以及被照明的測量區段53，在該區段獲得光學測量。在一個非限制性優選的實施例中，測量區段53是被構造為正弦曲線狀的幾何結構，因而提供了至少大1. 5倍的被照明的流動途徑，更優選地至少大2倍，而在特定實施例中，至少3倍大于照明區域(圖13所示)的最大尺度。需要注意的是，任何蜿蜒的、螺旋的或其他幾何結構以使流動途徑最大化同時逐漸改變途徑方向的例子都包括在本發明的范圍之內。這些幾何結構具有優勢地使得足夠量的樣品能被照明以產生有意義的發光數據， 同時消除改變流動途徑的橫截面的需要。附加的細槽包括透析液槽45和反應試劑槽46，它們與混合區段52的下游末端相交叉。透析液入口 57 (在圖13中最清楚地顯示)是設置在透析液槽45的下游端，而類似地，反應試劑入口 59是設置在反應試劑槽46的下游端。排出口 61是設置在排出區段M 的下游末端。套管插入口 52A設置在材料片50內，使得套管插入機構能穿透測量池進入對
12象的組織，正如將要討論的。鹽水槽53也設置在材料片50內，并具有設置在下游端的鹽水入口 44A與設置在上游端的鹽水出口 45A。材料片50是層壓在透明蓋片67和透明底片68 之間，以致封住主要狹槽51、透析液槽45、反應試劑槽46和鹽水槽53，因而將這些槽轉變為防漏的流道。蓋片67包括相應的鹽水入口 44A、相應的反應試劑入口 59和相應的套管插入口 52A。類似地，底片68包括相應的透析液入口 48、流到探針(未示出)的鹽水出口 55 和相應的套管插入口 52A。圖13是一個組裝的光學測量池的頂視圖，顯示了隱藏的流動途徑、各個入口和出口。在操作期間，鹽水是從鹽水入口 44A注入鹽水流動途徑53A，鹽水通過該途徑經鹽水出口 45A排出測量池而進入探針。透析液擴展穿過探針膜，再返回透析液入口 57進入透析液流動途徑45，繼續流到混合區段52的下游端。之前注入的反應試劑經過反應試劑入口 59 進入反應試劑流動途徑46，向下游流到混合交匯處66，在那里，透析液流動途徑45與反應試劑流動途徑46相交。透析液流動途徑45的減少的長度可使在測量代謝物含量的延遲最小化，便于幾乎立即與在混合交匯處66的反應試劑混合。當透析液樣品流經混合區段52 時，該樣品持續混合，以致當樣品進入被照明區段53時，反應試劑與代謝物已經完全混合、 反應和獲得最終的變色結果。在一個非限制性的優選實施例中，該混合物是由紅外或可見光來照射的，光線穿過樣品的部分是由光學檢測器來檢測的，并推導出代謝物含量。經測量的樣品繼續流到下游，離開照明區段53而進入排出區段M，在那里，它通過出口 61離開測量池，并由流量泵39(圖1)吸收。在一個非限制性的示例中，蓋片67和底片68是由相對透明的多聚物材料制成，而槽形片50是由鋁、多聚物材料或其他耐用和可彎曲材料制成。需要注意的是，對于電磁輻射，任何具有比蓋片67和底片68更低透明度的材料制成的中間片 50都包括在本發明的范圍之內。在一個非限制性的示例中，該中間片是0. 1-0. 3毫米厚，而所有流動途徑的收集容積都采用不超過1毫升的液體。圖14至圖16描述了第二個非限制性優選的實施例，采用反射的光學測量方案，通過透明的蓋片67，該蓋片結合到一片至少部分反射的材料68，正如將要討論的，這兩層的測量池具有類似于上面所述的一層測量池的流動途徑構造；然而，在本實施方式中，流動途徑是由細的凹槽來限定，相對于上述的狹槽。圖16是沿圖15的X-X線剖開的測量池的橫截面示意圖，描述了照明區段53的多個流動途徑，蜿蜒地流經照明區域65 (在圖13中最清楚地顯示)。反射表面53A內襯在凹槽區段53的內表面，將照射光反射到光學傳感器40 (圖1)。因此，為實現本發明的目的， “反射片”是指具有內襯流動途徑53的反射表面53A的片，即使當多數片50是不反射的。 在一個非限制性的示例中，反射的凹槽表面53A是通過將設置在由金屬材料制成的片50內的拋光凹槽表面來實施的。正如上面所提示的，流經照明區域65的蜿蜒的流動途徑具有優勢地使得足夠量的透析液/反應試劑混合物能被暴露給照明光源，以實現收集光學數據樣本的目的，而無需改變貫穿測量池的流動途徑的橫截面。需要注意的是，如果主要流動途徑的橫截面是逐漸改變的但在沿著主要流動途徑的任意兩點的橫截面的改變不超過20%，具有這樣的橫截面的流動途徑也包括在本發明的范圍之內。圖17描述了一個非限制性的示例，是一個處于彎曲設置狀態的分層的光學測量池35，其中，第一部分是基本上垂直于第二部分，以致將照明區段53對準光學傳感器40(圖 18)，當設置在系統外殼內時，正如將要討論的。需要注意的是，被照明的光學測量池35彎曲成非垂直角度的設置狀態，也包括在本發明的范圍之內。還需要重視的是，無論被照明的光學測量池69或者單個材料片，通過系統外殼或者通過特定的彎曲工具進行人工彎曲，都包括在本發明的范圍之內。參考圖18，光學測量池35是設置在系統外殼內，通過插入測量池35穿過外殼狹槽(未示出)進入平行的通道74。底部密封盤71是被密封在外殼70的底部，而形成在探針 4和測量池69之間的密封，正如將被討論的。一種多端口的結構，標記為77，包括硅端口結構72和相應的硅端口外殼73，由硬塑料或等同的材料制成。硅端口結構72包括串聯的三個中空硅塞，與一個硅盤形成一體。其設置涉及將硅端口結構72裝載入硅端口外殼73，再滑動所形成的多端口結構77進入平行的通道74，設置在前述已放置的測量池35的頂部的系統外殼70內。光學測量池35和多端口結構72的整體厚度確保它們的每個部件都在合適的位置。通過制動器(測量池制動器78和多端口結構77制動器，未示出)可獲得正確的對準，這樣限定了在測量池35內的最大插入距離，多端口結構77都能正確地互相對準，而測量池35也能正確地對準透析探針4和光學檢測器40。系統1的這樣的模塊化特性便利于測量池35和多端口結構77的方便的替換。圖19描述了帶有已設置的光學測量池35和多端口結構77的結合的藥物輸送和代謝物監測系統1。圖20至圖22描述了在系統液體入口和分離的加壓儲液器(未示出)之間的接口界面的一個非限制性的示例，這些加壓儲液器分別裝有鹽水、反應試劑和藥物。正如上所述， 多端口結構77包括具有串聯的三個中空硅塞的硅端口結構72，與硅盤形成一體。在一個非限制性的示例中，硅端口 81連接反應試劑入口 59，硅端口 82連接套管3，而硅端口 83連接鹽水入口 44A。設置在每個端口的針84限定了在每個儲液器與合適的端口之間的流動途徑。在每個端口的空腔便于在進入相應的入口之前將想要的液體裝載進入端口。需要注意的的是，在一個非限制性的示例中，所有密封元件都是由硅制成，然而，需要重視的是，能提供與硅相關功能的任意材料也包括在本發明的范圍之內。圖23描述了設置在組織31內的微透析探針4，它防漏連接到系統殼基84。探針4 是通過插入穿過在殼基84的兩個孔85的中空纖維段4的相對端來形成的，以粘合劑90將每一端膠合到殼基84，并截斷從外殼孔85突出的任意殘留纖維，以致這些纖維末端是與殼基84的內表面87平齊的。具有三個穿孔89的硅密封件71是被設置在外殼內表面87上， 帶有對準探針末端的外穿孔89，以及對準設置在外殼84的套管開口 90A的中央穿孔91。密封件71是通過已設置的測量池35和多端口結構77壓靠在外殼內表面87，因而在帶有測量池入口的探針開口與帶有套管3的出口之間形成防漏的流動途徑，它們設置在接近的位置。圖M至圖27描述了套管/微透析探針裝置的一種替代實施例，其中，采樣探針4 被實施為微透析纖維，它穿透在套管壁3A內的一組穿孔92。圖25描述了探針4處于壓縮設置的狀態，同時套管插入器91被設置在套管腔內，而圖27描述了在恢復天然的非壓縮狀態之后的探針4，同時套管插入器91已經從套管腔移出。本發明特別適當于關于胰島素輸送和血糖監測；然而，需要明確的是，它也適用于任意結合的藥物輸送系統包括監測體液的最終代謝狀態或者直接監測所輸送的藥物以維持想要的代謝狀態。
代謝物監測系統和它的多種組件可以從任意合適的材料來構造，這些材料包括但不限于本領域所知的聚合材料和金屬材料。需要明確的是，上述說明僅是視圖用作示例，而有許多其他實施方式也是可行的， 它們都落入本發明所附的權利要求限定的范圍之內。
權利要求
1.一種用于管理在病人體內的代謝物的系統，包括(a)藥物輸送單元，包括套管，配置用于插入體內；以及(b)代謝物監測單元，包括采樣探針，配置用于插入體內；所述藥物輸送單元與所述代謝物監測單元是接近為互相鄰近，以致使得它們通過一個共同的皮膚穿孔來插入體內。
2.根據權利要求1所述的用于管理在病人體內的代謝物的系統，其特征在于所述采樣探針是線狀穿過在所述套管的壁內的至少一個穿孔。
3.3、根據權利要求1所述的系統，其特征在于，還包括控制單元，被設置為控制所述藥物輸送單元和所述代謝物監測單元，所述控制單元是被配置為(a)致動所述藥物輸送單元以將分離劑量的藥物輸送給所述病人；每個所述劑量是由時間間隔來分離；以及(b)在給藥任何一種足夠用于代謝物樣品的所述劑量的最短時間延遲之后，致動所述代謝物監測單元以從所述病人獲得所述代謝物樣品，以指示在所述病人體內的全部代謝物含量。
4.根據權利要求1所述的系統，其特征在于所述代謝物監測單元包括分層的光學測量池。
5.根據權利要求4所述的系統，其特征在于所述分層的光學測量池包括恒定橫截面的主要流動途徑。
6.一種用于管理病人體內代謝物的方法，包括(a)提供結合的藥物輸送和代謝物管理的系統，該系統具有套管和代謝物采樣探針，它們被設置為接近至互相鄰近，以致使得它們通過一個共同的皮膚穿孔來插入體內；以及(b )通過一個共同的皮膚穿孔將所述套管和所述代謝物采樣探針插入體內。
7.根據權利要求6所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于，還包括(a)將分離劑量的藥物輸送給所述病人，每個所述劑量是由時間間隔來分離；(b)在給藥任何一種足夠用于代謝物樣品的所述劑量的最短時間延遲之后，從所述病人獲得所述代謝物樣品，以指示在所述病人體內的全部代謝物含量。
8.根據權利要求7所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于所述代謝物采樣探針包括環狀的微透析采樣探針。
9.根據權利要求7所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于所述代謝物測量系統包括分層的光學測量池。
10.根據權利要求9所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于所述分層的光學測量池包括主要的流動途徑，該流動途徑具有在沿著所述流動途徑的任意兩點之間的恒定的橫截面。
11.根據權利要求10所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于所述代謝物采樣探針包括環狀的微透析采樣探針。
12.一種用于管理病人體內代謝物的方法，包括(a)提供結合的藥物輸送和代謝物測量的系統；(b)將分離劑量的藥物輸送給所述病人，每個所述劑量是由時間間隔來分離；(c)在給藥任何一種足夠用于代謝物樣品的所述劑量的最短時間延遲之后，從所述病人獲得所述代謝物樣品，以指示在所述病人體內的全部代謝物含量。
13.根據權利要求12所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于所述結合的藥物輸送和代謝物測量的系統包括套管和代謝物采樣探針，它們被設置為接近至互相鄰近，以致使得它們通過一個共同的皮膚穿孔來插入體內。
14.根據權利要求12所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于，還包括通過一個共同的皮膚穿孔將所述套管和所述代謝物采樣探針插入體內。
15.根據權利要求12所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于所述代謝物采樣探針包括環狀的微透析采樣探針。
16.根據權利要求12所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于所述代謝物測量系統包括分層的光學測量池。
17.根據權利要求16所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于所述分層的光學測量池包括主要的流動途徑，該流動途徑具有在沿著所述流動途徑的任意兩點之間的恒定的橫截面。
18.根據權利要求17所述的用于管理代謝物的方法，其特征在于所述代謝物采樣探針包括環狀的微透析采樣探針。
19.一種與代謝物監測單元一起使用的光學測量池，采用光學傳感器，帶有光源，該光源被設置用于照明測量區域，所述光學測量池包括(a)材料片，具有槽，限定流經所述測量區域的流動途徑，該測量區域由所述光源照明， 在所述測量區域內的一部分所述槽是被構造為一種幾何結構，該幾何結構具有至少5倍大于所述測量區域的最大尺度的長度；(b)至少一片透明材料，結合到所述材料片，以致封住所述槽，限定流動途徑，因而確保足夠的液體被暴露給所述光源，以便于精確的光學測量。
20.根據權利要求19的光學測量池，其特征在于所述至少一片透明材料是被實施為兩片，所述兩片的每片是結合到所述片的相對面，其中，所述限定流動途徑的槽是至少部分被實施為狹槽。
21.根據權利要求19的光學測量池，其特征在于所述流動途徑包括具有恒定的橫截面的流動途徑，在沿著所述流動途徑的長度的任意兩點之間的橫截面的變動不超過20%。
22.根據權利要求19的光學測量池，其特征在于所述材料片包括鋁片。
23.根據權利要求19的光學測量池，其特征在于所述幾何結構包括多個曲線。
24.根據權利要求19的光學測量池，其特征在于所述幾何結構包括螺旋。
25.根據權利要求19的光學測量池，其特征在于所述流動途徑的長度是至少兩倍大于由所述光源照明的所述測量區域的最大尺度。
26.根據權利要求19的光學測量池，其特征在于所述流動途徑的長度是至少3倍大于由所述光源照明的所述測量區域的最大尺度。
27.根據權利要求19的光學測量池，其特征在于所述槽延伸到由所述光源照明的所述測量區域之外，以致從由所述光源照明的所述測量區域限定流動途徑的上游，以使得透析液和反應試劑的均勻混合能在暴露給所述光源之前進行。
28.一種由用于代謝物監測單元的光源部分照明的分層的光學測量池，包括(a)材料片，具有槽，限定被照明的流動途徑的區段，該區段以流體連接未照明的流動途徑的區段，其中，所述被照明的流動途徑的區段匹配所述未照明的流動途徑的區段的橫截面，因而便于使從所述未照明的流動途徑的區段到所述被照明的流動途徑的區段的流動是相同的。
29.根據權利要求28所述的分層的光學測量池，其特征在于所述被照明的流動途徑的區段具有一種幾何結構，其長度是至少1.5倍大于由所述光源照明的測量區域的最大尺度。
30.根據權利要求28所述的分層的光學測量池，其特征在于所述被照明的流動途徑的區段具有一種幾何結構，其長度是至少兩倍大于由所述光源照明的測量區域的最大尺度。
31.根據權利要求28所述的分層的光學測量池，其特征在于所述被照明的流動途徑的區段具有一種幾何結構，其長度是至少三倍大于由所述光源照明的測量區域的最大尺度。
32.根據權利要求28所述的分層的光學測量池，其特征在于所述幾何結構包括多個曲線。
33.根據權利要求28所述的分層的光學測量池，其特征在于所述幾何結構包括螺旋。
34.根據權利要求28所述的分層的光學測量池，其特征在于所述被照明的流動途徑的區段是被設置在第一平面，且所述未照明的流動途徑的區段是被設置在第二平面，其中， 所述第一平面是不同于所述第二平面。
35.根據權利要求1所述的系統，其特征在于所述采樣探針是選自以下的組微透析纖維、電化學探針、光纖傳感器和纖維耦合的熒光親和傳感器。
全文摘要
一種代謝物監測系統，被配置為通過一個共同的皮膚穿孔來輸送藥物和獲得代謝物樣品，并通過光學測量池來測量代謝物含量，該光學測量池具有恒定的橫截面的主要的流動途徑。
文檔編號A61M5/172GK102307607SQ201080015583
公開日2012年1月4日 申請日期2010年4月6日 優先權日2009年4月2日
發明者亞伯拉罕·謝克林, 卡梅爾·塞爾斯特, 諾姆·皮萊格 申請人:G-感覺有限公司