用于組織礦化的微膠囊化組合物和方法

專利名稱：用于組織礦化的微膠囊化組合物和方法
技術領域：
本發明涉及用于多種身體組織(主要是骨和牙齒)的礦化的組合物、混合物和方法。
背景技術：
礦化結締組織包括哺乳動物(包括人)的牙齒、骨和多種結締組織如膠原、軟骨、腱、韌帶和其它致密結締組織和網狀纖維(它包含III型膠原)。出于在本說明書中定義的目的，“礦化的組織”應當具體指骨和牙齒。術語“礦化”、“組織礦化”在本文交替互用，指一種過程，其中磷酸鈣的晶體由成骨細胞或成牙細胞產生，并以精確的量放置在如本文上述定義的礦化的組織的含纖維的基質或骨骼內。磷酸鈣是一類礦物質，包括但不限于，鈣離子和可能包含或不包含氫離子或氫氧離子的正磷酸鹽、偏磷酸鹽和/或焦磷酸鹽。出于在本說明書中定義的目的，“再礦化”是以礦物離子的形式對牙齒的羥基磷灰石的格狀結構恢復礦物質的 過程。如在本文中所使用的，術語“再礦化”包括礦化、鈣化、再鈣化和氟化，以及多種具體離子被礦化至牙齒的其它過程。本文使用的術語“牙齒”包括動物(包括人)的口腔內的牙齒的牙質、牙釉質、牙髓和牙骨質。在一些實施方式中，本發明提供通過使用本發明的組合物漂白牙齒材料表面的方法。出于在本說明書中定義的目的，如本文所涉及的，“牙齒材料”指自然牙齒、假牙、齒板、填料、齒冠(cap)、齒冠(crown)、牙橋、牙植入物等等，和任何其它硬表面的牙齒修補物，所述修補物永久地或臨時地固定至動物(包括人)的口腔內的牙齒。如本文所使用的，術語“漂白”和“牙齒漂白”交替互用，指在本文定義的牙齒的視覺表面的改變，優選地，使得所述牙齒具有更亮的暗度或光澤。骨的情形目前應用的治療策略沒有涉及充分刺激或提高新的骨量生長的方法或組合物。本發明提供在局部位置增加骨礦化或在口腔中直接增加牙齒再礦化的組合物、產品和方法，并因此可以與廣泛多種的情形的治療協同利用，在這些情形中，期望增加骨或組織量，作為可以通過生理鹽、特別是鈣和磷酸鹽的生物利用率而提高的任何情形的結果。骨量的某些變化在個體的一生中都在發生。在大約40歲之后并持續至生命的最后階段，男性和女性發生緩慢的骨量損失。骨礦物質含量的損失可由多種情形引起，并可能導致明顯的醫療問題。如果沒有適當調節組織礦化的過程，所述結果可能是礦物質太少或太多一任一種都可能危害骨健康、硬度和強度。許多骨生長失調是已知的，它們引起骨重塑循環中的失衡。這些中主要的是骨代謝疾病，如骨質疏松癥、骨質增生(軟骨病)、慢性腎衰竭和甲狀旁腺功能亢進，導致異常的或過量的骨量損失，已知如骨質減少。其它骨疾病，如佩吉特氏病，同樣引起在局部位置骨量的過量損失。骨質疏松癥是由骨量的損失引起的骨架的結構退化，所述骨量的損失由骨形成中的、骨吸收中的或二者中的不平衡產生。骨吸收是破骨細胞破壞骨并釋放礦物質，導致鈣從骨分泌液轉移至血液的過程。骨吸收支配了骨形成階段，從而降低受影響的骨的負重能力。在健康成人中，骨形成和吸收的速率緊密相關，使得保持骨骼骨的更新。但是，在骨質疏松的個體中顯現出在這些骨重建循環中的不平衡，導致骨量的損失和在骨骼的連續狀態中微建筑缺陷的形成。由在重建順序中的混亂產生的這些骨骼問題積聚并最終達到一個點，此時嚴重地危及骨骼的結構完整性并可能產生骨折。盡管該不平衡在多數個體中隨著年齡逐漸發生，在絕經后女性中更加劇烈并快速發生。此外，骨質疏松癥同樣可以由營養和內分泌失衡、遺傳性異常和多種惡性轉化導致。人類中的骨質疏松癥之前是臨床骨質減少(骨礦物質密度大于I個標準偏差，但是小于2.5個標準偏差，低于青年成人骨的平均值)，在美國大約在兩千五百萬人中發現有這個情形。在美國，另有7-8百萬患者被診斷為臨床骨質疏松癥(被定義為骨礦物含量大于2.5個標準偏差，低于成熟的青年成人骨)。骨質疏松癥是衛生保健系統中花費最大的疾病之一，在美國每年花費幾十億美元。除了衛生保健相關的花費，長期的家庭護理和損失的工作日增加了這個疾病的財政和社會成本。全球大約有七千五百萬人處于骨質疏松癥的風險中。 人口中骨質疏松癥的頻率隨年齡而增長，并且在白種人中，主要是女性，其包括了大約80%的美國骨質疏松癥患者。此外，在女性中，另一階段的骨損失可能由于絕經后雌激素不足而發生。在這個階段的骨損失中，女性可能損失額外的10%在皮質骨中和25%來自小梁室(trabecular compartment)。在這個人群中，更多的意外跌倒的風險加重了老年人的骨骼骨骨折的增加的脆弱和敏感性。在美國每年報道有多于一百五十萬例骨質疏松相關的骨折。骨折的髖、腕和椎骨是最普遍的與骨質疏松癥相關的損傷。對于患者，髖骨折特別地及其不舒服且花費大，且對于女性，它與高比例的死亡率和發病率相關。遭受慢性腎臟(腎)衰竭的患者幾乎普遍地承受骨骼骨量的損失，稱為腎性骨病。雖然已知腎功能障礙引起血液中的鈣和磷酸鹽失衡，通過透析定期補充鈣和磷酸鹽不能有效地抑制遭受慢性腎衰竭患者中的骨營養不良。在成人中，骨營養不良癥經常是成病的重要原因。在孩子中，由于不能保持和/或增加骨量，腎功能衰竭通常導致生長停止。骨質增生，也被認為是軟骨病(“軟骨”)，是骨礦化中的一種缺陷(如，不完全礦化)，且典型地與維生素D(l，25-二羥基維生素D3)缺乏相關。該缺陷能夠引起骨的壓縮性骨折，骨量的減少以及代替骨組織的擴大區域的過度生長和增殖的軟骨。該缺乏可能由營養的缺乏(如，孩子中的佝僂病)、維生素D或鈣的吸收不良和/或減弱的維生素新陳代謝而引起。已知甲狀旁腺功能亢進(甲狀旁腺激素的過量生產)引起鈣的吸收不良，導致異常的骨損失。在孩子中，甲狀旁腺功能亢進可以抑制生長；在成人中，危及骨骼完整性且典型的是肋骨和椎骨骨折。所述甲狀旁腺激素的不平衡典型地由甲狀腺腫瘤或腺增生引起，或可能由類固醇延長的藥理學應用引起。繼發性甲狀旁腺功能亢進同樣可以由腎病性骨營養不良引起。在該疾病的早期，破骨細胞被刺激以吸收骨，以應答存在的過量激素。隨著疾病的發展，所述小梁骨最后被吸收且作為微骨折的結果，骨髓被纖維化、巨噬細胞和出血面取代，臨床上該情形被認為是纖維性骨炎。佩吉特氏病(變形性骨炎)通常被認為是一種病毒病因學的失調，它的特征是在局部位置上有過量骨吸收，其突然爆發并治愈，但最終是慢性的并漸進的，并可能導致惡性轉化。該病典型地影響25歲以上的成人。盡管由于減少的骨量，骨質疏松癥已經被定義為骨折風險的增加，但目前用于骨骼失調的可利用的治療方法都不能充分地增加成人的骨密度。在醫生中有一種強烈的感覺:藥物是必需的，其可以增加成人的骨密度，特別是處于骨質減少和骨質疏松癥風險中的腕、脊柱和髖的骨頭。目前用于預防骨質疏松癥的策略可以對個體提供一些優勢，但是不能保證解決該疾病。這些策略包括減少體力活動的激烈程度，特別是負重活動，在進入老齡時，在飲食中加入適當的鈣，并且避免食用含酒精的產品或抽煙。對于表現出臨床骨質減少或骨質疏松癥的患者，所有目前的治療藥物和策略都涉及通過抑制骨吸收的骨刺(一種快速出現的骨重建過程的天然成分)減少更多的骨量損失。例如，雌激素現在被用于延遲骨損失。但是，對于是否對患者有任何長期好處及是否對75歲以上的患者有任何效果有一些爭辯。此外，雌激素的使用被認為是增加了乳癌和子宮內膜癌的風險。高劑量的含有或不含有維生素D的膳食鈣已經被推薦給絕經后女性。但是，攝入高劑量的鈣經常具有令人討 厭的腸胃副作用，且必須不斷地監測血清和尿液的鈣水平。已經推薦的其它療法包括降血鈣素、雙膦酸鹽、合成代謝類膽固醇和氟化鈉。但是，這樣的療法有不需要的副作用，這可能阻止它們的利用，例如，雖然骨密度適當地增加，但是降血鈣素和類固醇可以引起反胃并導致免疫反應，雙膦酸鹽和氟化鈉可能抑制骨折的修復。以上的失調是可能導致忍受特定失調的個體中骨折、骨裂縫或骨分裂的情形的例子。當它們在個體中發生時，目前的治療方法不足以治療所述失調，需要改良的骨折的治療。本發明提供用于局部治療骨折、裂縫、分裂和相似的骨破損，或通過增加骨礦化的機制加固已分解的骨組織的改良的組合物、產品和方法。可以想到，本發明同樣引起周圍的結締組織的礦化，所述結締組織如膠原、軟骨、腱、韌帶和其它致密結締組織和網狀纖維。關于口腔中的組織分解，在牙科領域普遍已知的是，在嘴巴中隨著時間而發生的一些種類的牙分解和蛀牙從酸浸蝕牙釉質開始，其中，酸來源是由口腔中細菌和酶對食物粒子作用而產生的代謝物。通常理解，牙菌斑是在牙齒和口腔的軟組織的多種病理情形的發展中起作用的因素，所述牙菌斑是在牙齒表面的軟的堆積物，由微生物的有機體結構、蛋白質的和碳水化合物、上皮細胞和食物殘骸組成。與牙菌斑相關的口腔的糖分解生物通過代謝活動引起在牙菌斑位置之下的牙齒的去礦化或脫鈣，所述代謝活動導致有機酸的累積和局部濃縮。牙釉質的浸蝕和去礦化可以持續，直到它們引起齲齒和口腔內的牙周疾病的形成。
牙齒在礦物質的損失和修復中輪回，也作為口腔中pH值波動的結果。在指定的牙齒區域，礦物質的全部損失或獲得決定了齒齲的過程是否將復原、穩定或進入至不可逆轉的狀態。多數相關的患者因素影響這個循環的再礦化部分或去礦化部分的平衡，且包括口腔衛生、飲食以及唾液的數量和品質。在這個過程最極端的點，將需要修復物以修補牙齒。用于預防和減少口腔內的牙菌斑和蛀牙的方法一般包括使用牙膏刷牙，用牙線機械去除牙菌斑，用漱口水、牙粉和殺菌劑處理和洗滌口腔，用氟化試劑、鈣試劑和漂白劑再礦化和漂白牙齒，以及對口腔的多種其它應用。本領域仍然缺失的是牙齒再礦化的遞送系統，其可以處理口腔中持續面對牙齒的去礦化的問題。已經達到深度蛀牙狀態的牙齒經常需要在嘴巴內安裝牙齒修復物。所有的牙齒修復物中，有一半在10年內失去作用，而更換它們花費牙科醫生平均工作時間的60 %。目前的牙齒材料受到口腔的苛刻的機械和化學環境的挑戰，使得繼發性蛀牙成為失去作用的主要原因。仍然需要通過設計新的牙齒材料或新的樹脂系統，加強現有的材料并在材料中合并生物活性劑以抗擊微生物破壞和耐受口腔的苛刻的機械和化學環境，來發展更強的和持續時間更長的生物相容的牙齒修復物。盡管有多種預防性的口腔健康策略，齲齒仍然是重要的口腔健康問題。6-8歲孩子中，多于50%會有齲齒；超過17歲的青少年中，多于80%將有過該疾病的經歷。同樣在成人中看見齲齒，它作為原發性疾病及已經治療過的牙齒中的復發性疾病。在診斷和治療中的進步已經導致治療齲齒的非入侵性再礦化技術。但是，機械移除患病的難以忍受的組織和牙釉質和牙本質的修復物和替換物仍然是治療原發性齲齒、恢復牙齒功能和阻止進一步蛀牙的最廣泛使用的臨床策略。此外，接近50%的新放置的修復物是不起作用的修復物的替換物。明顯地，修復材料是治療這類廣泛分布疾病的關鍵要素。修復材料的選擇在最近幾年中已經明顯改變。雖然銀汞合金仍然被認為是最劃算的材料，但對能夠提供與銀汞合金相同的臨床壽命的牙齒顏色的選擇的要求有增長。復合樹脂的使用已經在國際間明顯增長，其作為代替汞合金的作為用于后牙修復物的修復材料的選擇材料。該需求部分地由消費者對有美感的材料的偏好和汞合金的含汞量方面的憂慮推動。它也由牙科醫生推動，這些牙科醫生承認基于樹脂的結合材料在保留和甚至支撐牙齒結構中有前途。許多研 究已經表明，將修復物結合至保留的牙齒結構減少了多面永久臼齒制品的破碎。不幸的是，直接用樹脂修復材料修復的后牙具有更高的繼發性齲齒發生率。與汞合金相比，這已經導致了對于復合樹脂材料更短的臨床服務和更窄的臨床跡象。對于修復物替換最頻繁引用的原因是現存修復物周圍或附近反復出現的蛀牙。可能地，由于聚合作用的收縮，邊緣處的破裂可以導致在修復物和牙齒的邊界處出現臨床環境，該臨床環境聚集牙齒牙菌斑并因此引發蛀牙。因此，開發具有防齲能力的牙齒材料對于延長修復物的壽命是非常重要的重點。牙齒再礦化盡管在口腔中經常發生自然再礦化，該行為的水平根據如討論的嘴巴中的情形而變化。在再礦化過程中合并氟化物已經是齲齒預防的基本原理。從多個遞送平臺，包括一些牙齒修復材料釋放的氟化物的功效已經被廣泛論證。一般認為，氟化物預防齲齒源自在牙齒礦物質中它合并為氟磷灰石或氟強化的羥磷灰石，從而減少牙齒牙釉質的溶解性。最近，使用增加溶解性的鈣和磷酸鹽含量至超過口腔液的環境濃度的水平的方法已經證明了抗齲活性。為了使氟化物在先前去礦化的牙釉質的再礦化中有效果，必須使用足夠量的鈣和磷酸根離子。對于每兩(2)個氟離子，需要十(10)個鈣離子和六(6)個磷酸根離子以形成一單元的氟磷灰石(Caltl(PO4)6F2)15因此，網狀牙釉質的再礦化的限制因素是唾液中鈣和氟化物的利用。磷酸鈣的低溶解度已經限制了它們在臨床遞送平臺中的應用，特別是當存在氟離子時。這些不可溶的磷酸鹽僅能產生在酸性環境中擴散至牙釉質中的可利用的離子。它們沒有有效地停留在牙齒表面并且難以在臨床可用的形式中應用。由于它們的固有溶解度，可溶的鈣和磷酸根離子僅能夠在非常低的濃度下使用。因此它們不產生擴散至牙齒表面下牙釉質中的濃度梯度。該溶解度問題由更低溶解度的磷酸氟化鈣而惡化。存在幾種使用已經商業化成多種牙齒遞送模型的鈣和磷酸鹽制品的商業可用的方法。據說這些已經被混合以克服再礦化過程的鈣和磷酸根離子的有限的生物利用度。第一個技術使用用無定形磷酸鈣(ACP)穩定的酪蛋白磷酸肽(CCP) (RECALDENT ' CadburyEnterprises Pte.Ltd.的CCP-ACP)。假設酪蛋白磷酸肽可以甚至當存在氟化物時促進高濃度的離子可用的鈣和磷酸鹽的穩定性。該制劑結合至菌膜和牙菌斑，且雖然所述酪蛋白磷酸肽阻止牙結石的形成，所述離子能夠擴散下濃度梯度至表面下牙釉質損害，促進再礦化。與CCP-ACP比較，在本發明的組合物中，由于在本發明的微膠囊中，所述鹽已經是溶劑化物，生物可用離子是可以利用的。無定形磷酸鈣不溶于水或唾液。盡管生產商聲稱從無定形磷酸鈣中釋放生物可利用的離子，但是它不作為所述復合物分解的結果。第二個技術(ENAMEL0N )使用未穩定的無定形磷酸鈣。鈣離子和磷酸根離子被分別引入雙室裝置中原位形成無定形磷酸鈣作為牙粉。有人提議所述無定形復合物的形成促進再礦化。第三個方法使用含有磷硅酸鈉鈣的所謂的生物活性玻璃(NovaMin Technology Inc.的NOVAMIN )。有人提議所述玻璃釋放能夠促進再礦化的鈣離子和磷酸根離子。最近，已經使用氧化鋯雜交的ACP混合了牙科復合配方，所述氧化鋯雜交的ACP具有促進臨床再礦化的潛力。雖然所述Recaldent: 和Enamelon⑧制劑有說明提高的再礦化的原位和生物體內證據，它們被局部應用，且不特異地靶定牙齒修復物分界面處的重復發生齲齒的最危險區域。雖然所述生物活性玻璃和所述氧化鋯雜交的ACP填料技術具有潛力，由于處理易碎的填料的挑戰和在控制 填料微粒大小的一些限制，根據可能使用它們的制劑的范圍，它們相對堅硬。減少口腔中的齲齒所采用的另一種方法是通過飲用水氟化限制牙釉質和骨的去礦化。已經顯示，包含在飲用水中的氟化物在一些程度上合并成羥磷灰石——牙釉質和骨的主要無機成分。氟化的羥磷灰石對由酸引起的去礦化較不敏感，因此被認為抵抗酸性牙菌斑和小型代謝物的惡化力。此外，唾液中的氟離子含量通過消耗氟化的飲用水而增加。唾液因此作為額外的氟離子貯存庫且與在唾液中自然發現的緩沖鹽結合，氟離子在牙釉質表面被積極交換，進一步抵消了去礦化酸代謝物的效果。雖然氟化物治療牙齒有確定的好處，根據個人，氟離子治療能夠導致牙齒不規則的斑點或污斑，不管是通過飲用水治療還是通過局部應用氟化物治療。該效果已知是濃度相關的且患者特異的。此外，關于氟化物對人體健康的長期效果，已經研究它的毒理性。期望的是口腔中氟化的靶定方法。另一種限制口腔環境中微生物群落增殖的方法是通過局部或系統應用廣譜抗菌化合物。減少嘴巴中口腔微生物群落的數量導致牙菌斑和小型積聚物以及它們的有破壞性的酸性代謝產物的直接減少或消除。這個具體方法的主要缺點是在口腔環境中發現廣泛多種的良性或有益細菌菌株，它們可以由同樣的抗菌化合物以與有害菌株相同的方式殺死。此外，抗菌化合物的治療可以選擇某些細菌和真菌，它們可能之后對使用的抗菌化合物產生抗性并因此增生擴散，不受完全平衡的微生物群落的共生力的限制。因此，對于治療齲齒，單獨應用或使用廣譜抗生素是不明智的，需要一種更特異、有目標的方法。牙齒漂白普通公眾極其期望化妝用的牙齒漂白或增白。很多人期望“明亮的”笑容和白的牙齒，并認為暗淡的和著色的牙齒在化妝上是不吸引人的。不幸地，沒有預防或補救措施，由于牙齒材料的吸收性能，著色的牙齒是不可避免的。每天的活動，如吃飯、咀嚼或飲用一些食物和飲料(特別是咖啡、茶和紅酒)和抽煙或其它的口頭使用煙草產品引起不期望的牙齒表面著色。獲得性膜的外表著色起因于作為混合物如丹寧酸和多酚化合物的結果，所述混合物被牙齒表面的蛋白質層捕獲并緊密地結合至蛋白質層。該類型的著色通常可以通過牙齒清潔的機械方法去除。相反，當著色化合物滲透牙釉質和甚至牙本質或來自牙齒內來源時，發生內部著色。在這些材料中的色原體或顏色促成物質成為部分菌膜層并可以滲透牙釉質層。即使用常規的刷洗和牙線清潔，經年的色原體積聚物仍可以給予明顯的牙齒變色。內在著色也可以由包括與牙齒牙菌斑相關的微生物活動產生。這類型的著色對牙齒清潔的機械方法不響應， 需要化學方法。沒有明確定義本發明的作用機制，本發明的組合物、產品和方法能夠將鹽沉淀在口腔中的牙齒表面上，并使得所述鹽可用于牙齒表面的粘著和牙齒的再礦化。所述礦化鹽沉淀在牙齒的胞間隙中，使得牙齒更平，增加牙齒表面的光反射并從而給出牙齒更亮、更有光澤的表面和更白的視覺效果。牙齒漂白組合物通常分成兩類:(I)凝膠、膏體、涂劑或液體，包括在著色的牙齒表面機械攪動以通過磨蝕著色的獲得性膜使牙齒去污的牙膏；和(2)通過化學過程完成牙齒漂白效果的凝膠、膏體、涂劑或液體，在化學過程中凝膠、膏體、涂劑或液體與著色的牙齒表面接觸指定時間，之后清除所述制劑。在一些例子中，機械過程由可以是氧化的或酶的輔助的化學過程補充。最初，牙齒漂白在牙科醫生的診室中實施。已經有花費少的家庭牙科漂白試劑盒，如單室或雙室系統中的漂白帶和漂白盤。在診室和家庭中的牙齒漂白典型地包括對牙齒表面使用含有過氧化物的組合物以達到期望的漂白效果。大多數的診室和家庭牙齒漂白組合物通過氧化作用而作用。這些組合物由患者直接在牙齒漂白盤中使用，在嘴巴適當位置保持接觸次數，有時是每天幾次，每次半個小時；或者每天超過60分鐘，而有時長至8-12小時。在大的部分，漂白的緩慢速率是被開發以保持氧化組合物穩定性的制劑的結果。由于對牙齒結構的水合作用，水性牙齒增白凝膠已經被證明是值得的，減少了牙齒敏感性的可能性。最普遍使用的氧化組合物包含過氧化氫前體過氧化脲，過氧化脲與無水的或低水含量的吸濕粘性載體混合，所述載體包含甘油和/或丙二醇和/或聚乙二醇。當與水接觸時，過氧化脲分解成尿素和過氧化氫。由于過氧化氫的漂白能力快于更高濃度的過氧化脲，過氧化氫已經成為牙齒漂白材料的選擇。過氧化氫的可選擇的來源是過碳酸鈉，并且這已經在硅樹脂聚合物產品中使用，所述產品涂覆在牙齒上形成用于過夜漂白方法的持久膜。所述過氧化物緩慢釋放達到4個小時。結合在吸濕載體中的漂白的緩慢速率，所述普遍可用的牙齒漂白組合物在超過50%的患者中引起牙齒敏感。牙齒敏感被認為是由液體穿過牙質管向牙齒的神經末端的運動產生。該運動由過氧化脲的載體加強。已經確定，在牙齒經受熱、冷、過甜物質和其它病原體后，甘油、丙二醇和聚乙二醇都可以改變牙齒敏感度。除牙齒敏感之外，過氧化氫牙齒漂白制劑有局限。到近幾年為止，穩定的水性過氧化氫牙齒漂白凝膠實際上已經不存在。過氧化氫是很強的氧化劑和不穩定的化合物，很容易隨時間分解成水和氧。口腔中的一些化學和物理影響可以促進分解速率，對于穩定的牙齒漂白凝膠，需要加以控制以存在。溫度、PH值和不定的金屬離子都對過氧化氫的分解有深刻影響，特別是在水制劑中。本發明的組合物的一個優勢是減少或消除患者的牙齒敏感度。當與目前的牙齒漂白產品聯合使用時，本發明的微膠囊釋放鹽離子，所述鹽離子在口腔中沉淀成鹽并礦化所述牙齒的開放的牙質管，從而減少牙齒對具有氧化性的牙齒漂白產品的敏感度。市場上的漂白系統包括需要在使用時混合所述成分的兩部分系統和更快和更容易使用的且通常牙科醫生在診室中漂白首選的單一部分組合物。兩部分系統包括產品如雙筒注射器、液態過氧化氫/粉末系統和漂白帶。單一組分牙齒漂白組合物優選室溫儲存條件以消除昂貴的和不方便的儲存問題。水性過氧化氫牙齒漂白組合物的PH值也對所述制劑的穩定性有重要關系。所述兩部分系統證明了較好的保存期限穩定性。包含過氧化氫溶液的制劑是強酸性的，并保持了它們在酸性PH值制劑中的穩定性。穩定的水性過氧化氫牙齒漂白凝膠可以在酸性pH值范圍內配制。但是，在酸性pH值范圍內(pH值2.0-5.5)的漂白組合物傾向于通過溶解牙齒表面的鈣離子對牙釉質去礦化。表面牙釉質的減少導致患者牙齒敏感和不舒適。通過將本發明的組合物混合至牙齒漂白產品或將它們與牙齒漂白產品一起使用，本發明的微膠囊可以修改口腔中的PH水平以加速漂白過程。許多可用的產品費時且限于它們的效力，并使使用者處于多種身體不舒服中。更重要地，已經顯示，如目前所實踐的，延長牙齒與漂白組合物的接觸具有除牙齒敏感外的多個副作用。隨著時間推移，本領域已知的達到期望的牙齒漂白作用的任何過氧化物將作為鈣螯合劑。經常在牙齒漂白產品中發現的螯合劑的其它例子包括EDTA及其鹽、檸檬酸及其鹽、葡萄糖酸及其鹽、堿金屬焦磷酸鹽和堿金屬多磷酸鹽。鈣從牙釉質層的溶解可以發生在PH值小于5.5時，伴隨著相關的去礦化。所述螯合劑將滲透完好的牙釉質和牙本質以使得到達活髓牙的髓室，從而遭受牙髓組織破壞的風險。其它副作用包括用口腔中的唾液稀釋漂白組合物，導致從牙盤中濾出并由使用者后續消化。已經顯示，漂白的速率可以通過提高過氧化氫系統的溫度而增加，其中增加10°C可以使反應速率加倍。因此，存在多種使用高強度光提高過氧化氫的溫度以加速牙齒漂白速率的方法。已經描述了加熱過氧化氫的其它方法，如牙齒器械加熱。當前的方法和著作已經聚焦于用具有一系列波長和光譜功率的多種來源促進過氧化物漂白同時照亮前牙，所述多種來源包括鹵素固化光、等離子弧光燈、激光和發光二級管。一些在光激活漂白過程中使用的產品包含作為光敏劑以幫助能量從光轉移至過氧化物凝膠的成分和通常有色的材料，所述有色的材料如胡蘿卜素和硫酸錳。但是，過量的加熱能導致對牙髓不可逆轉的傷害。此外，體外和臨床研究文獻和實際效果證明:光對牙齒漂白的實際效果是有限的、相矛盾的和有爭議的。因此需要有克服現有技術缺陷的改進的組合物、方法和產品。挑戰仍然是創造牙齒漂白和再礦化技術平臺，用于混合穩定的和有效的組織再礦化離子，所述離子可以混合至無數牙齒材料和多種產品。這樣的遞送平臺將促進能夠使牙齒再礦化的牙齒產品的配方。本文描述的本發明的組合物、產品和方法滿足這些和其它需要。最終的效果是減少重復發生的齲齒——修復物替換的最普遍理由，漂白牙齒并導致改進口腔中的牙齒的全部強度和健康。

發明內容
根據本文的描述和期望以提供改進的組織和骨礦化和牙齒再礦化的產品，本發明提供增加組織礦物質含量和組織礦物質密度的組合物和方法。同樣呈現在治療和預防由組織分解產生的廣泛多種情形中使用這些組合物的方法。本發明還提供用于牙齒再礦化和漂白的牙齒組合物和產品。更具體地，本發明提供包含封裝在半滲透聚合物殼內的鹽溶液的組合物，所述半滲透聚合物殼能夠釋放生物可利用離子，所述離子被遞送至礦化組織。所述微膠囊可以混合至多種骨修復物和牙齒產品。所述微膠囊可通過任何普遍已知的微膠囊化方法制備，但是優選地通過無表面活性劑的反相乳狀液制備。更具體地，本發明是組合物，包含聚合物微囊封裝的鈣鹽、磷酸鹽、氟鹽和它們的組合和混合物的水溶液。此外，可以在單一類型的微膠囊中和在包含許多不同類型的微膠囊的產品中設計鹽離子從微膠囊的釋放速率，使得在離子的控制時間釋放內遞送應用，從而導致組織再礦化效果在延長的時間上發生。


圖1是本發明的微膠囊的光學顯微照片，所述微膠囊包含懸浮在苯甲酸甲酯中的0.1M Ca(NO3)2A溶液。
具體實施例方式微膠囊化在一種優選的實施方式中，本發明的組合物通過結合水、鹽、可溶于油的乳化劑和至少一種類型的結合的聚合物而形成，并基于混合或攪動以形成本發明的微膠囊。出于定義的目的，如本文中所使用的，術語“微膠囊”指由包衣包圍的小粒或小滴以提供具有有益性質的小的膠囊。有時微膠囊被稱為微球體，盡管本發明的微膠囊不需要是球形。微膠囊內部的材料在本文中應當被稱為“核心”或“內相”，而圍繞核心的材料意味著“殼”、“壁”、“包衣”、“膜”或“外相”。所述殼不需要完全地或均一地包覆所述微膠囊的核心，只要基本上大部分的核心由聚合物殼如本文將進一步說明的進行包覆。優選地，本發明的微膠囊的直徑范圍在100納米和3毫米之間。更優選地，所述微膠囊的尺寸在I微米和I毫米之間。通常，所述微膠囊的優選尺寸將由期望的最終用途決定。用于控制所述微膠囊尺寸的一個參數是混合或攪動所述乳狀液的數量和力量。控制微膠囊尺寸和微膠囊成分的其它參數將在下文進一步討論。可以優化本發明的微膠囊的尺寸使得足夠多的微膠囊可以用于所述基質的固相表面，與組織、骨或牙齒材料的界面接觸以影響礦化。已知多種用于生產微膠囊封裝微粒的封裝方法，盡管迄今為止沒有任何一種方法應用于形成如本發明所預期的組織或骨礦化或牙齒再礦化的組合物。構建微膠囊的方法可以是物理的或化學的。物理制造方法包括鍋包衣法、空氣懸浮液包衣法、離心擠出、振動噴嘴和噴霧干燥。化學制造方法包括聚合，如界面聚合、原位聚合和模板聚合。在界面聚合中，至少兩種單體分別溶解在不混溶的液體中。在所述液體的分界面上，發生快速反應產生微膠囊的薄殼或壁。原位聚合是在微粒表面上發生的單一單體直接聚合。在模板聚合中，在微膠囊的形成過程中植入核心材料。同樣可以通過使用溶膠-凝膠技術，通過水溶液或有機溶液沉淀合成方法、復合體凝聚和通過本領域已知的其它方法構建微膠囊。本發明的制備微膠囊的優選方法是本文開發的合成法以產生含有鹽的水溶液的微膠囊，具體地，所述鹽包括水溶性鈣、磷酸鹽和含有氟離子的鹽。為了在微膠囊中封裝離子水溶液，優選使用油包水的無表面活性劑的反相乳狀液。任何連續油相可以用于本發明的方法。在牙齒材料的一種實施方式中，疏水油被用作所述方法中的連續油相，一種乳化劑用于空間上穩定所述分散相。本發明的一種優選的油相是苯甲酸甲酯。圖1是本發明的微膠囊的光學顯微照片，所述微膠囊包含懸浮在苯甲酸甲酯中的0.1M Ca(NO3)2水溶液。標準的乳狀液形式上使用表面活性劑穩定分散的小滴；但是，本發明優選的方法使用一種連續油相中的乳化劑以空間穩定所述分散的水滴，使得發生界面聚合。這引起在分散相中有效合成圍繞離子水溶液的聚合物殼。表面活性劑的兩親性引起聚合干擾，所述聚合必須發生在分散相和連續相的界面處，所述連續相是產生膠囊所必需的。表面活性劑還存在它對離子的親合力的問題。極性親水頭基將被吸引至包含在用于再礦化的膠囊中的離子。表面活性劑的存在減少了真正的生物可用的離子的百分比，有效地作為阻止離子從所述膠囊中釋放的螯合劑。因此，無表面活性劑的反相乳狀液界面聚合是形成本發明的牙齒微膠囊的方法的首選。乳化劑在本發明的牙齒微膠囊中優選的乳化劑與表面活性劑不同，因為所述乳化劑排外地劃分成油相，并且不是表面活性的。使用無表面活性劑的反相乳狀液的內在觀點是水滴可以被分成小滴，其尺寸和尺寸分布取決于輸入的能量的形式和數量，且由于緩慢的形成速度，形成的小滴短暫地存在。盡管無表面活性劑的乳狀液已經頻繁地應用在溶劑提取、乳化聚合、食品生產如油和醋的調味品生產中，對它在水性生物活性系統的微膠囊化中使用的基本特性幾乎沒有關注。所述乳化劑空間穩定了小滴，沒有干擾界面聚合。再礦化離子的螯合因此減至最少。聚合物本發明的微膠囊包含由至少一種聚合物組成的殼，優選地所述殼對具體鹽的水溶液是半滲透的。如本文所使用的，術語“聚合物”意指前體聚合物分子，所述分子優選的大小范圍是1，000-50, 000克/摩爾，更優選地1，500-20, 000克/摩爾；以及更優選地，1，500-8, 000克/摩爾。可以使用更大的聚合物，以及較小的低聚物或預聚物，但是所述聚合物的分子量受期望的牙 齒產品應用的實際使用控制。可以想到，單體可以用在本發明的方法中。許多聚合物可以結合至一個微膠囊中以生產最終用途產品，所述最終用途產品具有核心成分的具體期望的釋放特性。在本發明的一種實施方式中，根據期望的應用，所述微膠囊殼被設計成具有有限滲透性或基本上沒有滲透性。在合成過程中通過選擇具體的聚合物形成不滲透殼，所述聚合物已知對在期望的最終用途應用中的具體離子不滲透。例如，這樣的微膠囊可以是合成用于如下文所討論的“爆破”應用。許多種類的聚合物可以用在本發明的范圍中，且所述選擇取決于具體的期望性質。例子包括但不限于:丙烯酸聚合物、醇酸樹脂、氨基塑料、香豆酮茚樹脂、環氧樹脂、含氟聚合物、酚醛樹脂、聚縮醛、聚乙炔、聚丙烯酸樹脂、聚亞烴基、聚亞鏈烯基、聚亞炔基、聚酰胺酸、聚酰胺、聚胺、聚酐、聚亞芳基亞鏈烯基、聚亞芳基亞烴基、聚亞芳基、聚甲亞胺、聚苯并咪唑、聚苯并噻唑、聚苯并噁嗪酮、聚苯并噁唑、聚苯甲基、聚碳二亞胺、聚碳酸酯、聚碳硼烷、聚碳硅烷、聚氰脲酸酯、聚二烯、聚酯-聚氨酯、聚酯、聚醚醚酮、聚醚-聚氨酯、聚醚、聚酰肼、聚咪唑、聚酰亞胺、聚亞胺、聚異氰脲酸酯、聚酮、聚烯烴、聚噁二唑、多氧化物、聚氧化烯、聚氧亞芳基、聚甲醛、聚氧亞苯基、聚苯、聚磷腈、聚吡咯、聚吡嚨、聚喹啉、聚喹喔啉、聚硅烷、聚硅氮烷、聚硅氧烷、聚硅倍半氧烷、多硫化物、聚磺胺劑、聚砜、聚噻唑、聚硫代亞烴、聚硫亞芳基、聚硫醚、聚巰基亞甲基、聚亞苯基硫、聚脲、聚氨酯、聚乙烯醇縮醛、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮甲醛。本領域技術人員將進一步意識到所述具體類型的聚合物的選擇將影響本發明的微膠囊的組合物和滲透特性。鹽出于對組織和特別是對牙齒的應用，氟鹽、鈣鹽和磷酸鹽在本發明的組合物中是優選的，盡管根據期望的應用也可以使用其它鹽。鈣鹽的例子包括但不限于:乙酸鈣、硅鋁酸鈣、苯甲酸鈣、溴化鈣、丁酸鈣、文石鈣、方解石、氯化鈣、鋁酸鈣、正磷酸氟化氯化鈣(calcium chloride fluoride orthophosphate)、硫代硫酸|丐、戍酸|丐、肉桂酸|丐、朽1 檬酸鈣、氟硅酸鈣、氟化鈣、甲酸鈣、富馬酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、碘酸鈣、碘化鈣、異丁酸鈣、乳酸鈣、賴氨酸鈣、蘋果酸鈣、丙二酸鈣、硝酸鈣、1-苯酚-4-磺酸鈣、正磷酸鈣、焦磷酸鈣、丙酸鈣、水楊酸鈣、奎尼酸鈣、原硅酸鈣、酒石酸鈣、硫酸鈣和硫氰酸鈣。鈉鹽，供氟鹽包括但不限于:氟化鈉、氟硅酸 、氟硅酸鈉、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟化鉀、氟化亞銅、錫氟化物如氟化亞錫或氯氟化錫、氟硅酸銨、單氟磷酸鋁和二氟磷酸鋁。磷酸鹽的例子包括但不限于:磷酸鉀、磷酸鈉和磷酸鎂。在本發明的無表面活性劑反相乳化聚合方法的一種優選的實施方式中，非常低分子量聚氨酯預混合至連續油相中。優選地，所述聚氨酯的分子量是1，500至20，000克/摩爾；更優選地，1，500至8，000克/摩爾。由于低分子量聚氨酯的兩親性，所述聚氨酯大多數時間處于所述分散相和連續相的分界處。在所述的實施方式中，向所述系統中添加二醇以增加作為聚氨酯殼的異氰酸鹽的分子量。優選的二醇是乙二醇。所述二醇最終導致了微膠囊化學結構中的環氧乙烷連接物單元。在工業應用中已經顯示，環氧乙烷不抑制電極間的離子流。該方法有助于理解氨酯關于所述微膠囊的滲透性的結構性能關系，因為通過簡單地改變在所述微膠囊的聚氨酯壁中使用的二醇的特性可以在所述微膠囊的合成中容易地改變其化學結構。在這個實施方式中，所述組合物的微膠囊殼的離子滲透性基于二醇的化學組成，所述二醇作為在所述微膠囊的合成中使用的間隔基單體。下圖表示了用于合成本實施方式的微膠囊殼的反應。
權利要求
1.一種微膠囊組合物，包含至少一種實質上作為半滲透性殼的聚合物，所述半滲透性殼圍繞至少一種鹽的水溶液，所述鹽包含至少一種鹽離子，其中所述鹽離子滲透穿過所述殼，且所述組合物適于遞送至哺乳動物。
2.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述鹽選自鈣鹽、磷酸鹽、氟鹽和它們的混合物。
3.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述聚合物的分子量是大約1，OOO克/摩爾至大約50，000克/摩爾。
4.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述微膠囊的直徑是大約I微米至大約3mm ο
5.一種用于組織礦化的包含權利要求1的組合物的產品。
6.一種引起哺乳動物骨量增加的包含權利要求1的組合物的骨礦化產品。
7.根據權利要求6所述的骨礦化產品，為骨接合劑或生物活性玻璃的形式。
8.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述鹽離子阻止哺乳動物口腔中牙齒的牙齒去礦化或引起牙齒再礦化。
9.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述鹽離子引起哺乳動物口腔中的牙齒漂白。
10.根據權利要求1所述的組合物，其引起哺乳動物口腔中組織敏感度的降低。
11.一種牙齒產品，包含權利要求1所述的組合物，所述牙齒產品是下列形式:膏體、凝膠、泡沫、漱口水、牙粉、牙齒漂白產`品、口氣清新劑、人工唾液系統、涂劑、脫敏劑、牙齒修復物、合成物、粘合劑、接合劑、生物活性玻璃、玻璃尚聚物、復合體、玻璃復合體、樹脂、假牙、假牙基礎材料、牙根管填料、密封器、牙齒移植組織再生材料、髓帽材料和填料修復物。
12.根據權利要求11所述的組合物，進一步包含一種添加劑，所述添加劑選自防腐劑、抗牙斑劑、抗牙垢劑、抗菌劑、調味劑、增甜劑和染料。
13.—種組織礦化產品，包含多個權利要求1所述的微膠囊，其特征在于，所述微膠囊包含不同的鹽的水溶液。
14.一種用于釋放鹽離子的控制釋放的遞送系統，包含權利要求1所述的組合物，所述遞送系統包含多個具有不同和獨特的鹽離子釋放性質的微膠囊。
15.一種包含權利要求1所述的組合物作為活性成分的產品，所述產品選自片劑、膠囊、糖果、止咳藥和口香糖。
16.—種混合權利要求1所述的組合物的食品材料。
17.一種包含權利要求1所述的組合物的藥物混合物。
18.—種微膠囊組合物，包含至少一種實質上作為殼的聚合物，所述聚合物圍繞至少一種鹽的水溶液，所述鹽包含至少一種鹽離子，其中所述組合物適于遞送至哺乳動物。
19.一種包含微膠囊用于減少或預防齲齒的牙齒產品，所述微膠囊包含選自Ca(NOs)2、K2HPO4和NaF其中至少一種的水溶液，且其中所述微膠囊通過反相乳狀液的界面聚合而制備。
20.一種形成微膠囊的方法，所述微膠囊適于遞送至哺乳動物以用于組織礦化，所述方法包括結合至少一種聚合物和至少一種鹽的水溶液，其中所述聚合物實質上形成圍繞所述鹽溶液的殼。
21.一種通過無表面活性劑反相乳狀液界面聚合而形成微膠囊的方法，所述微膠囊適于遞送至哺乳動物以用于組織礦化，所述方法包括接觸(a)鹽的水溶液、(b)油相、(C)聚合物和(d)乳化劑，其中所述聚合物實質上形成圍繞所述鹽的水溶液的殼。
22.根據權利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述殼是半滲透性的或非滲透性的。
23.根據權利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述組織是骨或牙齒。
24.根據權利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物是人。
25.根據權利要求21所述的方法，其特征在于，所述鹽選自鈣鹽、磷酸鹽、氟鹽或它們的混合物。
26.根據權利要求21所述的方法，其特征在于，所述聚合物是兩親性聚氨酯。
27.根據權利要求21所述的方法，進一步包括添加二醇、異氰酸酯或兩者。
28.根據權利要求21所述的方法，其特征在于，所述油相是苯甲酸甲酯。
29.根據權利要求21所述的方法，其特征在于，所述乳化劑是聚甘油-3-聚蓖麻酸酯。
30.一種通過無表面活性劑反相乳狀液界面聚合而形成半滲透聚合物微膠囊的方法，所述微膠囊適于遞送至哺乳動物以用于組織礦化，所述方法包括接觸(a)水、(b)油相、(C)聚合物和(d)乳化劑，其中所述聚合物實質上形成圍繞所述水分子的半滲透性殼層，且其中所述組織是骨或牙齒。
31.根據權利要求30所述的方法，進一步包括步驟:用鹽的水溶液接觸在權利要求30的方法中形成的微膠囊。
32.—種在口腔中用鹽離子裝填權利要求1所述的微膠囊的方法，所述方法包括:用鹽的水溶液在口腔中接觸所述微膠囊，其中鹽的水溶液中的鹽離子滲透穿過所述微膠囊的半滲透聚合物殼進入所述微膠囊中用于后續的牙齒再礦化的應用。
33.根據權利要求32所述的方法，其特征在于，所述微膠囊的裝填步驟由在口腔內施用包含所述鹽的水溶液的牙齒產品而產生，其中所述牙齒產品選自膏體、凝膠、泡沫、漱口水、潔牙劑、人工唾液系統、涂劑或粘合劑。
34.一種增加哺乳動物骨的骨量或防止骨量損失的方法，所述方法包括局部地對所述骨施用一種混合物，所述混合物包含含有實質上由半滲透聚合物殼封裝的鹽的水溶液的微膠囊，所述鹽溶液釋放穿過半滲透殼滲透出微膠囊的鹽離子，數量足以誘導骨的礦化并從而增加骨量或預防骨量損失。
35.一種牙齒再礦化的方法，包括在哺乳動物的口腔內施用一種包含微膠囊的牙齒混合物，所述微膠囊含有實質上由半滲透聚合物殼封裝的鹽的水溶液，所述鹽溶液釋放鹽離子，所述鹽離子穿過半滲透殼從微膠囊滲出至口腔中。
36.根據權利要求35所述的方法，其特征在于，所述鹽離子同樣引起口腔中牙齒的漂白。
37.根據權利要求35的方法，其特征在于，所述牙齒混合物選自膏體、凝膠、泡沫、漱口水、牙粉、漂白產品、口氣清新劑、人工唾液系統、涂劑、脫敏劑、牙齒修復物、合成物、粘合齊U、接合劑、生物活性玻璃、玻璃離聚物、復合體、樹脂、假牙、假牙基礎材料、牙根管填料、密封器、牙齒移植組織再生材料、髓帽材料和填料修復物。
38.一種牙齒再礦化的方法，包括步驟:(I)在哺乳動物的口腔內施用一種牙齒混合物，所述牙齒混合物包含含有實質上由聚合物殼封裝的鹽的水溶液的微膠囊；和(2)通過口腔中的機械攪動將所述鹽離子釋放出所述微膠囊至所述口腔中。
39.根據權利要求38所述的方法，其特征在于，所述鹽離子通過牙刷、牙線、牙齒或舌頭從所述微膠囊釋放。`
全文摘要
骨和牙齒礦化組合物包含含有鹽的水溶液的聚合物微膠囊。所述微膠囊的殼可以是半滲透或非滲透的。鈣鹽、氟鹽和磷酸鹽溶液在本發明的組合物中特別有用。優選地通過無表面活性劑反相乳狀液界面聚合制備所述微膠囊。骨產品包括接合劑、支架和生物活性玻璃。牙齒產品包括膏體、凝膠、漱口水和許多其它牙齒材料。
文檔編號A61K8/18GK103118651SQ201080025033
公開日2013年5月22日 申請日期2010年4月27日 優先權日2009年4月27日
發明者馬克·A·拉塔, 斯蒂芬·M·格羅斯, 威廉·A·麥克黑爾 申請人:普雷米爾牙科產品公司