專利名稱：具有抗腫瘤活性的5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺Au(III)配合物的制作方法
技術領域：
本發明屬藥學領域，具體涉及一種金(III)配合物及其抗腫瘤活性。
背景技術：
癌癥(即惡性腫瘤)已成為當今世界上死亡率最高的常見多發病之一。據世界衛生組織(WHO)最新報告稱，“全球癌癥患者在上世紀最后30年里翻了一番，估計這一數字在2020年前將再翻一番，2030年前將增至上世紀最后30年的3倍”。因此，抗腫瘤藥物的研究一直是人們關注的焦點。然而，現有抗腫瘤藥物存在著毒副作用大、耐藥性等缺點，因此，深入系統研究高效低毒且與現有抗腫瘤藥物沒有耐藥性的新型抗腫瘤藥物已成為非常重要且急迫的課題。順鉬已成為用于治療癌癥最為廣泛的3種藥物之一。盡管順鉬的應用是成功的， 但同時也存在許多缺點，使用它會產生嚴重的腎、神經和惡心嘔吐等毒副反應；抗癌譜有限；有些癌種對順鉬耐受，有的癌種首次使用順鉬后即對順鉬產生耐藥性。這些缺點限制了順鉬的應用。順鉬的出現，鼓舞了許多化學工作者，先后合成了數千種鉬的配合物進行抗腫瘤活性評價，已有約30余個配合物進入臨床試驗，但僅有卡鉬和奧沙利鉬獲批準廣泛地應用于臨床。另有幾個鉬配合物在少數國家獲批準上市。例如，奈達鉬在日本獲批準用于治療頭頸部腫瘤等；樂鉬在德國獲批準用于治療食道癌等。鑒于Au(III)與Pt (II)為等電子體，且配位時都采取平面四方構型，Au(III)配合物的細胞毒性已經成為金屬藥物研究領域的熱點，有望開發成為治療對順鉬耐藥的抗腫瘤藥物。許多Au(III)配合物表現出良好的體外抗腫瘤活性，但在近生理條件下不夠穩定是一嚴重缺陷，這主要由于=Au(III)的還原電位比較高，易被還原；Au(III)化合物的水解反應動力學比Pt(II)快，在生理環境下易被快速水解。解決上述問題的關鍵在于選擇合適的配體來穩定Au(III)中心，從而得到較為穩定的Au(III)配合物，主要有有機多胺及氮雜大環、吡啶及咪唑衍生物、小肽及縮氨基酸衍生物類氮原子配位的Au(III)配合物，鹵代苯以及乙烯衍生物為配體含C-Au鍵的Au(III)配合物，苯基吡啶、芐胺、和偶氮苯衍生物為配體的N，C混配Au(III)配合物，以及氧、硫、磷、硒、碲原子配位的Au(III)配合物。本發明提供一類5-芳基-3- (2-吡啶基)-4，5- 二氫吡唑硫代酰胺及其衍生物為配體的N，S混配Au(III)配合物，部分配合物其體外抗腫瘤活性高于順鉬。
發明內容
本發明的第一個目的是提供一類新的具有抗腫瘤活性的金(III)配合物；本發明目的之二是提供一類5-芳基-3- (2-吡啶基)-4，5- 二氫吡唑硫代酰胺及其衍生物為配體的N，S混配Au(III)配合物；本發明目的之二是提供目的一所述金(III)配合物的制備方法。本發明的具有抗腫瘤活性的金(III)配合物，結構式如下
權利要求
1.一種Au(III)配合物，其特征在于，結構式如下
2.根據權利要求1所述的配合物，其特征在于，札、&獨立選自氫、取代或未取代的直鏈、支鏈或者環狀脂肪族烴基、芳基、非芳族或芳族的雜環和商素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基。
3.根據權利要求1所述的配合物，其特征在于，民獨立選自氫、取代或未取代的支鏈、 直鏈或者環狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環基團。
4.根據權利要求1所述的配合物，其特征在于，R1^R2獨立選自氫、鹵素、烷氧基、硝基； 民選自氫。
5.根據權利要求1所述的配合物，其特征在于，選自以下化合物氯化5-(2-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-(3-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-(3-硝基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-(3，4-二氧亞甲苯基)-3- -吡啶基)_4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金 (III)；氯化5-甲基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-苯基-3- (2-吡啶基)-4，5- 二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)。
6.根據權利要求1-4所述的任一配合物，其特征在于，還包括溶劑化物、取代產物和相應的結晶形態的物質。
7.權利要求1-4所述的任一配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
8.權利要求1-4中任一所述配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
9.權利要求8所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟①將0.243g(0. OOlmol) (E)_3_芳基_1_(吡啶-2-基)_2_丙烯酮和0. 182g(0. 002mol) 氨基硫脲溶于5mL乙醇，全溶后加入0. 112g(0. 002mol)K0H的2mL乙醇溶液，回流反應lh， 反應液冷卻后有沉淀析出，抽濾，濾餅用乙醇重結晶得配體，②將K[AuCl4] -H20(40mg,0. Immo 1)和0. 1謹ol配體分別溶于!BmL乙腈后混合，室溫攪拌他得到淡黃色沉淀。離心，乙腈洗滌兩次，真空干燥，得5-芳基-3- (2-吡啶基)-4，5- 二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)。
全文摘要
本發明涉及一種具有抗腫瘤活性的5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺Au(III)配合物，所述金配合物的結構式如下，式中R1、R2獨立選自氫、取代或未取代的直鏈、支鏈或者環狀脂肪族烴基、芳基、非芳族或芳族的雜環和鹵素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基；R3獨立選自氫、取代或未取代的支鏈、直鏈或者環狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環基團。
文檔編號A61P35/00GK102174054SQ201110057788
公開日2011年9月7日 申請日期2011年3月10日 優先權日2011年3月10日
發明者劉翠, 張金超, 李紅東, 王書香, 邵文慶 申請人:河北大學