專利名稱：一種中藥丹墨膠囊的制備及質量控制方法
技術領域：
本發明屬于中藥制劑領域，涉及一種治療慢性腎臟疾病的中藥丹墨膠囊的制備及其質量控制方法。
背景技術：
慢性腎小球腎炎及腎病綜合征是嚴重危害人民身體健康的自身免疫反應性疾病和常見病。該類疾病的主要西醫治療方案為對癥治療，其中包括激素治療，但該方案的不良反應大、療程長、治愈易復發。我國學者在長期治療實踐中發展了獨創的中西醫治療方法， 取得了比單純西醫治療更好的療效。但這些中醫治療多以方劑為主，缺乏使用方便、有效的中成藥。開發這類中成藥將極大地促進這類嚴重危害人民身體健康的腎臟疾病的治療。醫院制劑丹墨膠囊的處方為我院腎內科葉任高教授幾十年臨床經驗反復修改組成的經驗方。通過多年臨床應用，對慢性腎炎、隱匿性腎炎，以腎虛為主，腎病綜合癥(用于大劑量激素時使用)治療效果顯著，療效確切，有效率達95%以上。深受醫生和患者的歡迎。丹墨膠囊是由墨旱蓮、女貞子、丹參、金銀花、益母草、地黃、茜草、地骨皮、和全蝎組方而成，原有丹墨膠囊作為醫院制劑的生產工藝簡單，沒有進行過生產工藝優化，不適合工業化生產；原有制劑分裝用的空硬膠囊為0號膠囊，體積較大，難以吞咽，患者服用不方便，用藥依從性較差；原有膠囊的防濕性差，質量標準僅有微生物檢查項，無組分鑒別和含量測定項，不利于丹墨膠囊的質量控制。因此我們對該品種進行了進一步的研究開發。
發明內容
本發明的目的在于針對原0號醫院制劑丹墨膠囊的不足之處，在日服藥量不變的情況下，進行合理的改革，研制出體積較小的1號膠囊，使患者服藥比以前方便，提高了用藥的依從性。本發明的另一目的是在原工藝上進行優化，在技術上采用現代化的新設備、新技術、新方法，制定了合理科學的生產工藝，適合工業化大生產；在制劑技術方面，采用一步制粒，具有避免原制劑生產過程中加熱時間長，有效成分被破壞的不足，并且大大縮短了生產周期。本發明的又一目的是在制劑過程中采用不同輔料進行篩選，提高了防濕性，保證了膠囊劑的穩定性。所述的輔料中填充劑選自淀粉、乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量為 3 2 4 1，滑石粉用量為5 15%，外加的輔料為0.5%硬脂酸鎂和0.5%滑石粉。本發明的再一目的是對制劑進行了詳細深入的質量標準研究，在原標準的基礎上進行完善和改進，建立了墨旱蓮、女貞子、丹參和金銀花的薄層鑒別方法，薄層鑒別方法均簡便可行，特征斑點明顯，專屬性強。方中墨旱蓮、女貞子共為君藥，本應對兩味藥所含有效成分分別進行含量測定，但文獻報道有關含量測定方法的有效成分在兩藥中共同存在，不具有專屬性，因此對方中臣藥之一丹參所含主要有效成分丹酚酸B采用高效液相色譜法進行含量測定，結果表明方法簡便可行，具有較好的準確性和精密度，可有效地控制本品的質量，保證了臨床的療效。本發明的技術方案是丹墨膠囊的制備方法是按照專利申請號200810027214. 2 一種治療慢性腎臟疾病的中藥及其制備方法的處方，取墨旱蓮、女貞子、丹參、金銀花、益母草、地黃、茜草、地骨皮和全蝎九味藥材，加8 12倍水，煎煮1 3次，每次1. 5 2. 5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05 1.20g/mL(50°C )清膏，加入乙醇使醇含量達60 % 80 %， 邊加邊攪拌，靜置15 30小時，取上清液回收乙醇，濃縮至相對密度為1. 15 1. 30g/ mL(50°C)的稠膏備用，在一步制粒機中加入輔料(淀粉、乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量為3 2 4 1，滑石粉用量為5% 15%)預熱后保持進風溫度80 90°C，以上述稠膏作為粘合劑，噴入稠膏進行一步制粒，干燥后整粒，加入外加輔料(0. 5%硬脂酸鎂和 0. 5 %滑石粉)，混勻，用1號空心膠囊填充，裝入鋁塑泡罩，外加鋁塑復合袋包裝，裝入紙盒，即得。本發明丹墨膠囊質量控制中，建立了墨旱蓮、女貞子、丹參和金銀花的薄層鑒別方法墨旱蓮的薄層鑒別如下取本品10粒內容物，研細，加70%甲醇25ml，超聲處理 (300W, 40kHZ) 30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取墨旱蓮對照藥材0. Ig,同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法，吸取上述供試品溶液10 μ 1、對照品溶液ι μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-乙酸乙酯(10 ι)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。女貞子的薄層鑒別如下取本品10粒內容物，研細，加乙醚30ml，加熱回流1小時，放冷，濾過，濾液揮干，殘渣加乙醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取女貞子對照藥材 0. 5g，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法，吸取上述供試品溶液20 μ 1、對照藥材溶液 5μ1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇GO 1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以磷鉬酸試液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，置日光下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。丹參的薄層鑒別如下取本品5粒內容物，研細，加70 %甲醇30ml，加熱回流1 小時，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取丹參對照藥材0. 5g，同法制成對照藥材溶液。再取丹酚酸B對照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法，吸取供試品溶液與對照藥材溶液各1 μ 1、對照品溶液2μ1，分別點于同一硅膠GF2M薄層板上，以甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸 (2 3 4 1 1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈OMnm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。金銀花的薄層鑒別如下取本品1粒內容物，研細，加甲醇10ml，超聲處理(300W， 40kHZ) 15分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水2ml使溶解，水液通過DlOl型大孔吸附樹脂柱 (內徑1cm，長15cm)，以水50ml洗脫，棄去水液。再用20%乙醇50ml洗脫，收集中間洗脫液30ml，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取金銀花對照藥材0. lg，同法制成對照藥材溶液。再取綠原酸對照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法，吸取上述三種溶液各2 μ 1，分別點于同一聚酰胺薄膜上，以乙酸丁酯-甲酸-水(14 5 幻的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。 供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。本發明丹墨膠囊質量控制中，建立了丹酚酸B的含量測定照高效液相色譜法測定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-甲醇-甲酸-水(10 30 1 59)為流動相；檢測波長為286nm。理論板數按丹酚酸B峰計算應不低于2000。取丹酚酸B對照品適量，精密稱定，加水制成每Iml含60μ g的對照品溶液。取本品內容物，研細，取約0. 6g， 精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%甲醇20ml，稱定重量，超聲處理30分鐘(300W， 40kHZ)，放冷，稱重，用70%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10 20ul，注入液相色譜儀，測定，即得。下面通過具體實施例對丹墨膠囊的制備工藝方法作進一步詳述
具體實施例方式實施例1取墨旱蓮、女貞子、丹參、金銀花、益母草、地黃、茜草、地骨皮和全蝎九味藥材，加 12倍水，煎煮1次，共2. 5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 05 1. IOg/ mL(500C )清膏，加入乙醇使醇含量達60%，邊加邊攪拌，靜置15小時，取上清液回收乙醇， 濃縮至相對密度為1. 15 1.20g/mL(50°C )的稠膏備用，在一步制粒機中加入輔料(淀粉、乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量為3 2，滑石粉用量為5%)預熱后保持進風溫度 80°C,以上述稠膏作為粘合劑，噴入稠膏進行一步制粒，干燥后整粒，加入外加輔料(0. 5% 硬脂酸鎂和0.5%滑石粉)，混勻，用1號空心膠囊填充，裝入鋁塑泡罩，外加鋁塑復合袋包裝，裝入紙盒，即得。實施例2取墨旱蓮、女貞子、丹參、金銀花、益母草、地黃、茜草、地骨皮和全蝎九味藥材，加 8倍水，煎煮3次，每次1. 5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 15 1. 20g/ mL(50°C )清膏，加入乙醇使醇含量達80%，邊加邊攪拌，靜置30小時，取上清液回收乙醇， 濃縮至相對密度為1. 20 1. 25g/mL(50°C )的稠膏備用，在一步制粒機中加入輔料(淀粉、 乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量為4 1，滑石粉用量為15%)預熱后保持進風溫度 90以上述稠膏作為粘合劑，噴入稠膏進行一步制粒，干燥后整粒，加入外加輔料(0. 5% 硬脂酸鎂和0. 5%滑石粉)，混勻，用1號空心膠囊填充，裝入鋁塑泡罩，外加鋁塑復合袋包裝，裝入紙盒，即得。實施例3取墨旱蓮、女貞子、丹參、金銀花、益母草、地黃、茜草、地骨皮和全蝎九味藥材，加 10倍水，煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 10 1. 15g/ mL(50°C )清膏，加入乙醇使醇含量達70%，邊加邊攪拌，靜置M小時，取上清液回收乙醇， 濃縮至相對密度為1. 25 1. 30g/mL(50°C )的稠膏備用，在一步制粒機中加入輔料(淀粉、 乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量為3 1，滑石粉用量為10%)預熱后保持進風溫度 80°C,以上述稠膏作為粘合劑，噴入稠膏進行一步制粒，干燥后整粒，加入外加輔料(0. 5% 硬脂酸鎂和0.5%滑石粉)，混勻，用1號空心膠囊填充，裝入鋁塑泡罩，外加鋁塑復合袋包裝，裝入紙盒，即得。以下通過試驗對上述膠囊制劑中的輔料及制備工藝中部分參數的篩選和優化。試驗例1 不同輔料的篩選分別選用了淀粉，糊精，微晶纖維素、乳糖單一輔料以及混合輔料進行制粒，制粒情況如表1所列。表1不同賦性劑制粒情況
權利要求
1.一種中藥丹墨膠囊的制備方法，其特征在于其制備方法是按照專利申請號 200810027214. 2 一種治療慢性腎臟疾病的中藥及其制備方法的處方，取墨旱蓮、女貞子、丹參、金銀花、益母草、地黃、茜草、地骨皮和全蝎九味藥材，加8 12倍水，煎煮1 3次，每次1. 5 2. 5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 05 1. 20g/mL(50°C )清膏， 加入乙醇使醇含量達60% 80%，邊加邊攪拌，靜置15 30小時，取上清液回收乙醇，濃縮至相對密度為1. 15 1. 30g/mL(50°C )的稠膏備用，在一步制粒機中加入輔料(淀粉、乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量為3 2 4 1，滑石粉用量為5 15%)預熱后保持進風溫度80 90°C，以上述稠膏作為粘合劑，噴入稠膏進行一步制粒，干燥后整粒，加入外加輔料(0.5%硬脂酸鎂和0.5%滑石粉)，混勻，用1號空心膠囊填充，裝入鋁塑泡罩，外加鋁塑復合袋包裝，裝入紙盒，即得。
2.權利要求1所述的一種中藥丹墨膠囊的制備方法，其最優制備方法是取墨旱蓮、女貞子、丹參、金銀花、益母草、地黃、茜草、地骨皮和全蝎九味藥材，加10倍水，煎煮2次，每次 2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 10 1. 15g/mL(50°C )清膏，加入乙醇使醇含量達70%，邊加邊攪拌，靜置M小時，取上清液回收乙醇，濃縮至相對密度為1. 25 1.30g/mL(50°C)的稠膏備用，在一步制粒機中加入輔料(淀粉、乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量為3 1，滑石粉用量為10%)預熱后保持進風溫度80°C，以上述稠膏作為粘合劑，噴入稠膏進行一步制粒，干燥后整粒，加入外加輔料(0. 5%硬脂酸鎂和0. 5%滑石粉)， 混勻，用1號空心膠囊填充，裝入鋁塑泡罩，外加鋁塑復合袋包裝，裝入紙盒，即得。
3.權利要求1所述的一種中藥丹墨膠囊，其特征在于其質量控制指標為墨旱蓮的薄層鑒別如下取本品10粒內容物，研細，加70%甲醇25ml，超聲處理 (300W, 40kHZ) 30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取墨旱蓮對照藥材0. Ig,同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法，吸取上述供試品溶液10 μ 1、對照品溶液ι μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-乙酸乙酯(10 1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；女貞子的薄層鑒別如下取本品10粒內容物，研細，加乙醚30ml，加熱回流1小時，放冷，濾過，濾液揮干，殘渣加乙醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取女貞子對照藥材0. 5g， 同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法，吸取上述供試品溶液20 μ 1、對照藥材溶液5 μ 1， 分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇GO 1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以磷鉬酸試液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，置日光下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；丹參的薄層鑒別如下取本品5粒內容物，研細，加70%甲醇30ml，加熱回流1小時，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取丹參對照藥材0. 5g，同法制成對照藥材溶液。再取丹酚酸B對照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法，吸取供試品溶液與對照藥材溶液各1 μ 1、對照品溶液2 μ 1，分別點于同一硅膠GF2M薄層板上，以甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸O :3:4:1:1) 為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈OMnm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；金銀花的薄層鑒別如下取本品1粒內容物，研細，加甲醇10ml，超聲處理(300W，40kHZ) 15分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水2ml使溶解，水液通過DlOl型大孔吸附樹脂柱 (內徑1cm，長15cm)，以水50ml洗脫，棄去水液。再用20%乙醇50ml洗脫，收集中間洗脫液30ml，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取金銀花對照藥材0. Ig,同法制成對照藥材溶液。再取綠原酸對照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液。 照薄層色譜法，吸取上述三種溶液各2 μ 1，分別點于同一聚酰胺薄膜上，以乙酸丁酯-甲酸-水(14 5 幻的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。 供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；丹酚酸B的含量測定如下照高效液相色譜法測定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-甲醇-甲酸-水(10 30 1 59)為流動相；檢測波長為286nm。理論板數按丹酚酸B峰計算應不低于2000。取丹酚酸B對照品適量，精密稱定，加水制成每Iml含 60yg的對照品溶液。取本品內容物，研細，取約0.6g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%甲醇20ml，稱定重量，超聲處理30分鐘(300W，40kHZ)，放冷，稱重，用70%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10 20ul，注入液相色譜儀，測定，即得。
全文摘要
本發明涉及一種治療慢性腎臟疾病的中藥丹墨膠囊的制備及質量控制方法，該中藥復方制劑是由墨旱蓮、女貞子、丹參、金銀花、益母草、地黃、茜草、地骨皮和全蝎9味中藥組方而成。本發明丹墨膠囊的制備方法是采用水提醇沉前處理，一步制粒成型膠囊內容物顆粒，最后進行膠囊填充、分裝及外包裝。質量控制方法建立了墨旱蓮、女貞子、丹參、金銀花4味藥材的薄層鑒別，高效液相法測定丹酚酸B的含量。與原有的制劑工藝及質量標準相比，本發明所制備的中藥丹墨膠囊為1號膠囊，提高患者服藥的依從性；同時提高了膠囊的防潮性；有效性成分丹酚酸B含量也得到大幅度提高，同時提高了制劑的質量標準。
文檔編號A61K9/48GK102210781SQ201110147209
公開日2011年10月12日 申請日期2011年6月1日 優先權日2011年6月1日
發明者李瑞明, 陳孝 申請人:中山大學附屬第一醫院