一種治療癲癇病的中藥組合物及其制備方法

專利名稱：一種治療癲癇病的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于中成藥技術領域，具體涉及一種治療癲癇病的中藥組合物，本發明還涉及該中藥組合物的制備方法。
背景技術：
癲癇是由大腦神經元異常放電引起的以短暫性中樞神經系統功能失常為特征的慢性腦部疾病。臨床主要表現為癲癇發作，它以神經元過度地、反復超同步化放電為主，出現發作性、突然性、短暫性腦功能障為特征，按照腦內異常病變的部位和放電擴散的范圍不同，可表現為運動、感覺、意識、行為、自主神經等不同程度的障礙。全世界有4千多萬癲癇病人，我國有近600萬癲癇病人，且每年有近40萬新發病患者。癲癇對人類的健康和經濟發展構成很大的威脅。目前抗癲癇藥物缺點是藥物不良反應大，且仍有30%的病人用藥不能控制其發作。現代醫學認為癲癇的發病機制極為復雜，影響因素頗多，迄今為止尚未完全闡明， 推測為異常神經元集合體高度同步化放電是驚厥發作的特征。其機制包括神經元電位異常、離子通道異常、中樞神經系統遞質異常、免疫功能異常、細胞形態及功能異常等。現已證實癲癇的遺傳呈多態性。研究認為原發性癲癇的病因可能就是基因異常，導致神經元同步異常放電的離子異常跨膜轉運就是由于基因表達不正常所引起的。癲癇發病機制方面雖然有諸多發現，但沒有一種能解釋全部的癲癇發作，故而多認為不同癲癇有不同的發病機制。中醫藥治療癲癇具有悠久的歷史，不僅有幾千年的實踐經驗，更重要的是有獨特的理論體系，具有西醫西藥不可比擬的優勢，在世界醫學界獨樹一幟。中醫學認為癲癇之形成，大多由于七情失調，先天因素，腦部外傷，飲食不節，勞累太過，或患其他病之后，造成臟腑功能失調，痰濁阻滯，氣機逆亂，風陽內動所致，尤其與痰邪關系密切。其中痰濁內阻，臟氣不平，陰陽偏盛，神機受累，元神失控是病機關鍵所在。本病病位在腦，與心肝脾腎關系密切，但主要責之于心肝。癲癇病的病性比較復雜，但多為虛實夾雜之證，虛多為氣虛、陰虛， 實多為風、痰、熱、瘀。中醫學對癲癇的最早論述見于《黃帝內經》，《素問·奇病論》云“此得之在母腹中時，其母有所大驚，氣上而不下，精氣并居，故令子發為癲疾也”。《古今醫鑒·五癇》云 “原其所由，或由七情之氣郁結，或為六淫之邪所干，或因受大驚恐…”，《臨證指南醫案·癲癇·龔商年按》指出“癇病或由驚恐，或飲食不節，或由母腹中受驚…”以上論述已基本概括了發病與誘發因素的種類。《靈樞 癲狂》還詳細記載了癲癇的臨床表現，指出“癲疾始生，先不樂，頭重痛，視舉目…癲疾始作，而引口啼呼喘悸者…癲疾始作，先反僵，因而痛。，， 認識到本病發生常有先兆癥狀，其主要表現為肢體的僵直發作。此后，歷代醫家經過大量臨床實踐，對癲癇病的認識也在不斷深入，許多有價值的研究成果多散在于大量的醫籍文獻中。《諸病源候論 癲狂》日“癲者，卒發仆地，吐涎沫，口歪，目急，手足繚戻，無所覺知，良久乃蘇。”具體地描述了癲癇大發作過程。《奇效良方》對局限性癲癇和精神運動性癲癇做了更為詳細的記載，如“驚癇為病，廢頭目，吊口目。或一目、雙目，或昏或盲，或斜視，或頭歪，或搖頭，或戰腦”，“痰癇為病，此患似張狂，作之不常…其人張狂，如夢中，如半醉，燈下不識人…如狂”。至于癲癇的分類，古有五癇之別，又有風癇、驚癇、食癇之分。《證治匯補·癇病》 中還提出陽癇、陰癇的分證方法，并明確了治則。除上述描述外，歷代文獻中還留下了大量治法、方藥經驗。由此可見，歷代醫家對癲癇病都有較深刻的認識。癲癇是一種神經系統常見病，治療周期長，短則三五年，長則數十來年，甚至終身用藥。單純用西藥治療控制癲癇，副作用大，會導致患者智力下降，并損傷肝臟等器官。西醫治癲癇起效較快，但西藥毒副作用較大，具有成癮性、依賴性和抗藥性。常服用抗癲癇西藥，會使大腦神經功能受到影響，患者要想保持一定的療效，控制發作，不得不增加劑量，形成惡性循環。抗癲癇西藥大多作用強、速效、作用時間短、易出現毒性反應和副作用。需定期監測血藥濃度，根據血藥濃度調整藥物劑量。目前能夠監測抗癲癇藥血藥濃度的醫院較少，少數三級甲等醫院可側，絕大部分醫院目前無法監測血藥濃度，使臨床應用西藥抗癲癇藥物不規范，療效難以保障。

發明內容
本發明的目的是提供一種治療癲癇病的中藥組合物，療效確切，毒副作用小，無依賴性，長期服用安全可靠。本發明的另一目的是提供上述中藥組合物的制備方法。本發明所采用的技術方案是，一種治療癲癇病的中藥組合物，制成有效成分的原料重量百分比組成為黃連4% 14%，竹茹5% 15%，枳實5% 15%，柴胡5% 15%， 生龍骨15% 25%，生牡蠣15% 25%，郁金3% 13%，僵蠶5% 15%，以上各組份的重量百分比總和為100%。進一步地，該中藥組合物為膠囊制劑。本發明所采用的另一技術方案是，該治療癲癇病的中藥組合物的制備方法，包括以下步驟步驟1 按重量百分比稱取以下原料組份制成有效成分的原料重量百分比組成為黃連4% 14%，竹茹5% 15%，枳實5% 15%，柴胡5% 15%，生龍骨15% 25%，生牡蠣15% 25%，郁金3% 13%，僵蠶5% 15%，以上各組份的重量百分比總和為100% ；步驟2 將步驟1稱取的郁金和僵蠶分別粉碎，過蹄，混勻，備用；步驟3、將步驟1稱取的黃連、竹茹、枳實、柴胡、生龍骨和生牡蠣六味中藥加水煎煮2次，第一次加入該六味中藥總重量10倍量的水煎煮1. 5 2. 5小時，濾過，第二次加入該六味中藥總重量8倍量的水煎煮1 2小時，濾過，合并兩次濾液，將所得濾液濃縮成溫度在70°C時、相對密度為1. 35 1. 40的清膏，將所得清膏低溫干燥，粉碎成細粉，過篩，備用；步驟4、將步驟2和步驟3得到的粉末狀物質充分混合，按照常規制劑方法制得所需制劑。進一步地，步驟4中，在得到的混合物里，加入適量淀粉，混勻，制顆粒，干燥，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。本發明治療癲癇病的中藥組合物的有益效果是配伍嚴謹，標本兼顧。在癲癇病發作時能熄風定癇有效緩解癲癇發作，平時能清熱化痰預防癲癇發作，標本兼治，安全有效。 經前期臨床研究，療效確切，長期服用安全可靠。其與現有抗癲癇西藥相比具有以下優勢 1、能有效抑制神經元異常放電。2、能改善腦部微循環，保護神經元。3、不需監測血藥濃度， 長期服用安全有效。4、純中藥制劑，整體治療，多層次、多靶點調節。5、純中藥制劑，毒副作用小，可長期服用，無依賴性。本發明治療癲癇病的中藥組合物的制備方法，步驟簡單，容易實施，工藝穩定。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明進行詳細說明。本發明治療癲癇病的中藥組合物，制成有效成分的原料重量百分比組成為黃連 4% 14%，竹茹5% 15%，枳實5% 15%，柴胡5% 15%，生龍骨15% 25%，生牡蠣15% 25%，郁金3% 13%，僵蠶5% 15%，以上各組份的重量百分比總和為100%。黃連清熱化痰為君藥，配竹茹以清利痰熱，痰熱清則腦竅清。柴胡配郁金為臣以調膽樞，開結氣。竹茹、枳實為佐以啟少陽三焦之樞機，即所以通心機也。肝膽火升，變幻萬狀。凡神志之迷蒙，痰涎之壅塞，皆由氣升，上而不下則為病。《素問》有上實下虛為厥巔疾之文。生龍骨、生牡蠣入陰攝神，鎮東方甲、乙之魂，即所以鎮心驚也；以生龍骨、生牡蠣之屬鎮攝騰之氣火，則上沖之焰息而犯腦之逆氣平。邪入煩驚，痰氣固結于陰分，用僵蠶以熄風化痰。致于心經浮越之邪，借少陽樞機出于太陽，即從茲收安內攘外之功矣。故清熱化痰， 調通膽腑，調暢氣機，熄風定癇。致風火痰熱散而癇證不作矣。本發明的中藥組合物中各組份的性質和主要藥理作用是黃連主要含小檗堿、黃連堿、甲基黃連堿等生物堿。現代藥理學研究表明，黃連對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌等均有抑制作用。在試管中，對十余種常見致病性真菌也有廣泛而顯著的抑制作用。體外、體內實驗均有抗阿米巴原蟲作用。故黃連以水提為宜。柴胡柴胡含揮發油、脂肪油、柴胡醇、柴胡苷、蕓香苷等成分。現代藥理研究表明， 柴胡能使實驗動物膽汁排出量增加，膽汁中膽酸、膽色素、膽固醇濃度降低，并能松弛奧狄括約肌。故柴胡以水提為宜。郁金主要含揮發油、姜黃素類化合物及其它。現代藥理研究表明，郁金所含揮發油有促進膽汁分泌與排泄作用，減少尿內的尿膽元。郁金水煎液對多種致病性真菌有抑制作用。故郁金以水提為宜。生龍骨主要含碳酸鈣、磷酸鈣及少量Mg+、Fe3\ AL3+、CL_、S042_等多種微量元素。 具有鎮靜安神、平肝潛陽之功效。故生龍骨以水提為宜。生牡蠣主要含碳酸鈣等微量元素，還有脂肪酸、留體化合物、糖類化合物等。據研究報道，含有4%牡蠣提取物的懸浮液對青蛙生骨神經具有麻醉作用。故牡蠣以水提為宜。竹茹藥理研究表明，竹茹粉對白色葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌及傷寒桿菌等均有較強的抗菌作用。僵蠶蠶體中含有激素羥基促脫皮留酮(Ecdysterone)及一種色素即3_羥基犬尿素(3-Hydrcxykynurenine)。體表的白粉中含有草酸銨、蛋白質和脂肪。催眠、抗驚厥作用。 僵蠶醇水浸出液給小鼠皮下、腹腔注射或灌服，或給家兔靜脈注射，均有催眠作用。小鼠灌服25g/kg，皮下注射12. 5g/kg，其催眠作用與皮下注射苯巴比妥50mg/kg的效力相當。小鼠灌服100%僵蠶煎劑，能降低士的寧所致小鼠驚厥的死亡數。但對電擊休克、戊四氮和咖啡因引起的驚厥無明顯對抗作用。有報告認為，僵蠶抗士的寧驚厥的成分是草酸銨，因為僵蠶煎劑除去草酸銨后，即失去抗士的寧強直驚厥的活性。功能主治清熱化痰、熄風定癇，用于痰熱阻竅、風邪內動的癲癇。用法用量口服本發明中藥組合物制成的膠囊，一次3粒，每粒含生藥0. 35g，一日 2次。該中藥組合物的制備方法，包括以下步驟步驟1 按重量百分比稱取以下原料組份制成有效成分的原料重量百分比組成為黃連4% 14%，竹茹5% 15%，枳實5% 15%，柴胡5% 15%，生龍骨15% 25%，生牡蠣15% 25%，郁金3% 13%，僵蠶5% 15%，以上各組份的重量百分比總和為100% ；步驟2 將步驟1稱取的郁金和僵蠶分別粉碎，過蹄，混勻，備用；步驟3、將步驟1稱取的黃連、竹茹、枳實、柴胡、生龍骨以及生牡蠣六味中藥加水煎煮2次，第一次加入該六味中藥總量10倍量的水煎煮1. 5 2. 5小時，濾過，第二次加入該六味中藥總量8倍量的水煎煮1 2小時，濾過，合并兩次濾液，濃縮成溫度在70°C時，相對密度為1. 35 1. 40的清膏，將該清膏低溫干燥，粉碎成細粉，過篩，備用；步驟4、將步驟2和步驟3得到的粉末狀物質充分混合，按照常規制劑方法制得所需制劑。八種原料組份中，有六種組份的有效成分(部位)均是其水溶性成分，故采用水煎煮提取；郁金含有揮發油，僵蠶為蛋白質故采用粉碎入藥，既能保證有效成分(部位)充分發揮其藥效作用，又能滿足制備要求。因此，采用該六味藥物采用水煎煮提取與兩粉碎入藥相結合的制備方法，以保證有效成分(部位)充分發揮其藥效作用。步驟4中，在得到的混合物中，加入適量淀粉，混勻，制顆粒，干燥，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。考慮到各原料組份的作用特點，并保證藥物釋放快、利于體內吸收，因此選用藥物釋放快，儲存、攜帶、服用方便，且藥物穩定性好的膠囊劑，作為本品的適宜劑型。藥效學實驗一、對PTZ點燃型癲癇大鼠腦內Y-氨基丁酸、谷氨酸含量的影響1實驗材料1. 1實驗動物選用健康SD雄性大鼠58只，體質量為(150士 10) g，由西安交通大學醫學院實驗動物中心提供。1. 2主要試劑與儀器試劑戊四唑(PTZ) (Sigma公司)，Y-氨基丁酸(GABA) (Sigma公司)，α -酮戊二酸 (Sigma公司)，α-巰基乙醇(中國醫藥集團上海化學試劑公司)，菸酰胺酰嘌呤二核苷酸 (NAD+) (Roche公司)，甘油，谷氨酸(GLU) (Sigma公司)，2、4_ 二硝基氟苯(DNFB)。儀器 電子分析天平(Mettler AE100，瑞士)，高速冷凍離心機(LD4-2A型；LDZ5-2A型，北京醫用離心機廠)，微量振蕩器(ZW-A型，天津華北實驗儀器有限公司)，超聲勻漿器，島津6A高效液相色譜儀(C18色譜柱)。1. 3實驗藥物本發明中藥組合物制成的膠囊，0.4g/粒，每粒含生藥0.35g，由陜西中醫學院附屬醫院制劑中心制備。丙戊酸鈉北京雙鶴藥業有限公司，配制藥液濃度為0. lkg/L。2實驗方法2.1造模方法用PTZ亞驚厥劑量32mg/kg，腹腔注射，1次/d，連續^d。停藥1周后，再用相同劑量的PTZ測試，凡顯示連續5次二級以上連續驚厥的大鼠，被認為達到點燃標準。驚厥評分采用七點評分法。2. 2分組與給藥2. 2. 1實驗分組隨機選取12只大鼠作為正常對照組，其余48只用于制備模型，驚厥發作均達到II 級以上。驚厥模型大鼠隨機分為4組，即大劑量組12只、小劑量組12只、丙戊酸鈉組12 只、模型對照組12只。2. 2. 2給藥方法大劑量組灌服本發明中藥組合物制成的膠囊6ml，3次/日；小劑量組灌服本發明中藥組合物制成的膠囊anl，3次/日；持續^d。丙戊酸鈉組灌服丙戊酸鈉400mg/kg，3次/ 日，連續^d。正常對照組、模型對照組連續28天灌服生理鹽水，3次/d，ImL/次，持續^d。3指標檢測3. 1 一般情況觀察本發明中藥組合物制成的膠囊對PTZ點燃大鼠一般情況的影響分別于實驗前ld， 實驗第7、14、觀天上午9點給各組大鼠稱體質量，并觀察大鼠毛色、精神狀況，并記錄。3. 2大鼠大腦皮質、雙側海馬的Y -氨基丁酸(GABA)含量和谷氨酸(GLU)含量檢測3. 2. 1GABA、GLU含量組織樣品制備將實驗大鼠迅速斷頭，快速取出腦皮質、雙側海馬(置于冰塊上)，新鮮腦組織洗凈血液，擦干，稱質量后倒入Ependof管中加入0. lmol/L鹽酸在冰浴下超聲粉碎細胞，制成勻菜，以12000r/min速度離心lOmin。3. 2. 2GABA、GLU 含量測定勻漿后離心取上清液200 μ L，加入衍生劑DNFB，于70°C恒溫水浴中衍生20min，加磷酸鹽緩沖液至lmL，高速離心15000r/min，10min，取上清液進樣。色譜條件流動相為醋酸鈉緩沖液，乙腈；流速為lmL/min ；波長為360nm ；柱溫為35°C ；滿標吸光度0. 01。3. 3統計學處理統計方法以平均值土標準差(^土 S)表示，組間差異采用方差分析，以P < 0. 05
作為顯著性差異的標準。4實驗結果表1 對PTZ點燃大鼠體重的影響(χ士 S)
權利要求
1.一種治療癲癇病的中藥組合物，其特征在于，制成有效成分的原料重量百分比組成為黃連4% 14%，竹茹5% 15%，枳實5% 15%，柴胡5% 15%，生龍骨15% 25 %，生牡蠣15 % 25 %，郁金3 % 13 %，僵蠶5 % 15 %，以上各組份的重量百分比總和為100%。
2.按照權利要求1所述治療癲癇病的中藥組合物，其特征在于，所述中藥組合物為膠囊制劑。
3.—種權利要求1所述治療癲癇病的中藥組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1 按重量百分比稱取以下原料組份制成有效成分的原料重量百分比組成為黃連4% 14%，竹茹5% 15%，枳實5% 15%，柴胡5% 15%，生龍骨15% 25%， 生牡蠣15% 25%，郁金3% 13%，僵蠶5% 15%，以上各組份的重量百分比總和為 100% ；步驟2 將步驟1稱取的郁金和僵蠶分別粉碎，過篩，混勻，備用；步驟3、將步驟1稱取的黃連、竹茹、枳實、柴胡、生龍骨和生牡蠣六味中藥加水煎煮2 次，第一次加入該六味中藥總重量10倍量的水煎煮1. 5 2. 5小時，濾過，第二次加入該六味中藥總重量8倍量的水煎煮1 2小時，濾過，合并兩次濾液，將所得濾液濃縮成溫度在 70°C時、相對密度為1. 35 1. 40的清膏，將所得清膏低溫干燥，粉碎成細粉，過篩，備用；步驟4、將步驟2和步驟3得到的粉末狀物質充分混合，按照常規制劑方法制得所需制劑。
4.一種權利要求3所述治療癲癇病的中藥組合物的制備方法，其特征在于，步驟4中， 在得到的混合物里，加入適量淀粉，混勻，制顆粒，干燥，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。
全文摘要
本發明治療癲癇病的中藥組合物，制成有效成分的原料由一定重量百分比的以下組份組成黃連、竹茹、枳實、柴胡、生龍骨、生牡蠣、郁金以及僵蠶。該發明療效確切，毒副作用小，無依賴性，長期服用安全可靠。本發明還公開了該中藥組合物的制備方法，包括以下步驟按稱取以上原料組份；將郁金和僵蠶分別粉碎，過篩，混勻，備用；將其它六味中藥加水煎煮2次，合并兩次濾液，將所得濾液濃縮成清膏，將所得清膏低溫干燥，粉碎成細粉，過篩，備用；將得到的粉末狀物質充分混合，按照常規制劑方法制得所需制劑。其步驟簡單，容易實施，工藝穩定。
文檔編號A61P25/08GK102293990SQ20111024784
公開日2011年12月28日 申請日期2011年8月26日 優先權日2011年8月26日
發明者王倩, 范文濤 申請人:王倩, 范文濤