專利名稱：一種達比加群酯化合物、制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的達比加群酯化合物，具體講是涉及己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)_苯基氨基]-甲基}-1_甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯即達比加群酯的甲磺酸鹽水合物、及其制備方法和含其藥物組合物，屬醫藥技術領域。
背景技術：
心房纖顫，簡稱房顫，是臨床上最常見的心律失常。調查顯示，我國房顫的總患病率約0. 6%，且呈現隨年齡增長而上升的趨勢，80歲以上年齡組達7. 5%，顯著高于其他年齡組。所有房顫病人中瓣膜型、非瓣膜型及孤立性房顫所占比例分別為12.9%，65.2%和21.9%，非瓣膜型顯著高于其他兩種類型。心源性卒中是房顫的主要并發癥之一，約20%的患者會由于房顫引發腦卒中，而且房顫導致的卒中往往更為嚴重，伴有增高的死亡風險(20%)和致殘風險(60%)。房顫病人腦卒中(主要是缺血性腦卒沖)發病率明顯高于非房顫人群。由于社會人口老齡化的原因以及目前心血管疾病人群生存率的提高，使得近年來房顫發生率急劇上升，目前僅我國房顫患者已達1000萬人，所以房顫現已引起社會廣泛關注。目前房顫的治療方法中，導管消融術雖然已獲成功，但存在費用昂貴、僅少數醫院能夠開展的問題，外科手術成功率較高，但創傷也相對較大，因此人們試圖尋找藥物和損傷性小的非手術方法治療房顫。因為心源性腦卒中是房顫患者最主要的并發癥之一，而血栓栓塞并發癥是其致死致殘的主要原因，所以房顫的抗凝藥物治療是非常必要的。目前華法林是唯一獲得FDA批準，用來預防手術后VTE及心房顫動的口服抗血栓藥物，但其存在治療窗較窄、劑量個體差異大、干擾因素多、需頻繁監測凝血指標(INR)等缺陷，因此安全、有效的口服抗凝劑成為此領域的研發熱點。達比加群(dabigatran)最早公開于WO 98/37075中，后由德國Boehringerhgelheim(勃林格殷格翰)公司開發，是一種新型口服抗凝血藥，屬于非肽類凝血酶抑制劑。該藥于2008年4月首先在德國和英國上市，2010年10月又被FDA批準用于減少非瓣膜性房顫患者發生中風及全身性栓塞風險。
權利要求
1. 一種達比加群酯化合物，其特征在于，所述達比加群酯化合物為己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)_苯基氨基]-甲基}-1_甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯，所述化合物具有式(1)結構
2.一種制備如權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，它按如下步驟進行a.制備達比加群酯甲磺酸鹽稱取達比加群酯，溶解于有機溶劑中，邊攪拌便加入含甲磺酸的同種有機溶劑溶液，繼續攪拌1小時使充分反應，冷卻，再攪拌40分鐘，然后過濾分離，濾餅用有機溶劑洗滌，在循環空氣干燥器中55°C下干燥池，得達比加群酯甲磺酸鹽；b.制備目標化合物取步驟a所得達比加群酯甲磺酸鹽，溶于60°C熱水中，逐步冷卻并攪拌，析出結晶，過濾分離出該結晶，再在一定條件下干燥，得本發明所述達比加群酯化合物。
3.根據權利要求2所述制備化合物的方法，其特征在于，所述步驟a中有機溶劑選自乙酸乙酯、丙酮或異丙醇。
4.根據權利要求3所述制備化合物的方法，其特征在于，所述步驟b中的逐步冷卻并攪拌是指首先冷卻至15 20°C攪拌1小時，再冷卻至5 10°C攪拌1小時，最后冷卻至-5-0°C，攪拌10小時。
5.根據權利要求4所述制備化合物的方法，其特征在于，所述步驟b中干燥的條件為溫度20-40°C、相對濕度50-70%、干燥4-10小時。
6.根據權利要求5所述制備化合物的方法，其特征在于，所述溫度為30-35°C，相對濕度為60-65%，干燥時間為6-8小時。
7.—種藥物組合物，其特征在于，它以權利要求1所述的達比加群酯化合物作為活性成分。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物最小單元中含有達比加群酯化合物的量以達比加群酯計為10 200mg。
9.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是任何臨床上可接受的藥物劑型。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述劑型為口服固體制劑。
全文摘要
一種達比加群酯化合物、制備方法及其藥物組合物，所述達比加群酯化合物為3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的甲磺酸鹽一水合物，本發明還涉及該化合物的制備方法以及以該化合物為活性物質的藥物組合物。本發明化合物與達比加群酯甲磺酸鹽相比，具有更好的穩定性，更適于制備各種形式的藥物制劑及貯存、使用。
文檔編號A61P9/06GK102391250SQ201110249228
公開日2012年3月28日 申請日期2011年8月29日 優先權日2011年8月29日
發明者劉聰敏, 孔海花, 張文靜, 張 育, 李瑞建, 鄭雪清, 齊新英 申請人:石藥集團歐意藥業有限公司