專利名稱：醋酸雙環胍催化開環共聚合合成乳酸-賴氨酸共聚物的工藝方法
醋酸雙環胍催化開環共聚合合成乳酸-賴氨酸共聚物的工藝方法技術領域
本發明屬于醫藥用生物降解材料技術領域，涉及用仿生型有機胍鹽一醋酸雙環胍為催化劑、丙交酯和賴氨酸乳酸嗎啉二酮為單體，經催化開環共聚合反應，合成聚丙交酯-賴氨酸嗎啉二酮，經催化脫除芐氧羰基后得到具有高度生物安全性的生物降解聚合物乳酸-賴氨酸共聚物(共聚物中賴氨酸摩爾含量1 5%)。所合成乳酸-賴氨酸共聚物為雙親性功能基化生物降解材料，適合用作靶向及控釋藥物(特別是水溶性抗癌藥物)載體，并可用于生物醫學組織工程領域中的多個方面。
背景技術：
近年來，隨著醫學、藥物科學的迅猛發展，聚乳酸類生物降解材料已在現代藥物科學和生物醫學的眾多領域取得重要的應用，如用作靶向及控釋藥物載體、可吸收手術縫合線、植入性硬組織修復器件、細胞及生物活性物種支架材料。但是聚乳酸類聚合物(聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸)因其分子固有的疏水性及缺少可為生物活性物種識別和鍵合的功能部分，而不適合用作活性肽類藥物的載體及生物活性物種的支架材料。
對聚乳酸類材料進行改性的重要方法是合成乳酸-功能氨基酸共聚物。其中功能氨基酸(如賴氨酸、絲氨酸)在聚合物中的摩爾含量為1 5%時用途最廣，在這個比例范圍內，功能氨基酸改性的聚乳酸可很好地改變材料對水的親和性、提供生物活性物種的識別和鍵合位點、滿足活性肽類藥物的載藥要求，并且共聚物仍然可以保持聚乳酸類材料優良的降解性能和良好的機械性能。
目前普遍采用辛酸亞錫作為該開環共聚反應的催化劑，例如Robert Langer采用辛酸亞錫為催化劑通過催化丙交酯和賴氨酸嗎啉二酮本體開環共聚合反應首次合成了賴氨酸摩爾含量為2.4 10.6%的丙交酯-賴氨酸嗎啉二酮共聚物(D.A. Barrera and R. Langer, Copolymerization and Degradation ofPoly (lactic acid-co-lysine), Macromolecules 1995，28，425-432)。但是R. Langer的方法存在下述問題1.所用催化劑辛酸亞錫具有細胞毒性，因此所合成乳酸-賴氨酸共聚物用于人類藥用和醫用領域具有嚴重的生物安全性隱患；2.辛酸亞錫催化的丙交酯和賴氨酸嗎啉二酮的開環共聚合為非活性聚合反應，不僅分子量分布寬(PDI = 1.75 1.81)，共聚反應產率低，而且共聚物的實際分子量與理論分子量偏差很大。例如當賴氨酸摩爾含量為2. 6%時，所合成共聚物理論數均分子量應為148796，而實測分子量卻只有14500，僅為理論分子量的9. 74%，分子量分布指數PDI = 2. 53，產率71% ；當賴氨酸摩爾含量為4. 4%，所合成共聚物理論分子量應為 152360，而實測數均分子量卻只有8400，僅為理論分子量的5. 51 %，分子量分布指數PDI = 2. 73，產率20%。因此Langer法用于合成乳酸-賴氨酸共聚物并不是一個成功的方法。
因此，南開大學高分子化學研究所暨“教育部功能高分子材料重點實驗室”李弘教授及其實驗室成員在國家自然科學基金(No. 21074057)的資助下，于國內外首次采用高效、無毒、無金屬仿生型有機胍鹽——醋酸雙環胍為催化劑、以丙交酯和賴氨酸嗎啉二酮為共聚單體，經開環共聚合反應及其后的芐氧羰基脫除反應，成功合成了賴氨酸摩爾含量 1 5%的乳酸-賴氨酸共聚物。該共聚物適合用作靶向/控釋藥物(特別是水溶性抗癌藥物)的載體及在生物醫學組織工程中用作細胞及其他生物活性種的支架材料。發明內容
本發明的目的是解決目前開環共聚法合成聚丙交酯-賴氨酸嗎啉二酮普遍使用內酯類開環催化劑——辛酸亞錫Sn(Oct)2造成的安全隱患和催化效果不佳的問題，提供一種采用高效、無毒、無金屬、仿生有機催化劑醋酸雙環胍催化開環共聚合合成具有高度生物安全性的乳酸-賴氨酸共聚物的工藝方法。
本發明首次研發出一種利用無毒、無金屬、仿生有機胍鹽——醋酸雙環胍為催化劑，丙交酯和賴氨酸嗎啉二酮為共聚單體，經本體開環共聚合法及其后的芐氧羰基脫除反應合成得到具有高度生物安全性的賴氨酸摩爾含量為1 5%的乳酸-賴氨酸共聚物的新工藝方法。
本發明所采用的催化劑為無毒、無金屬、仿生有機胍鹽——醋酸雙環胍 (Triazabicyclodecenium Acetate，英文縮寫TBDA)，其分子結構如下
權利要求
1. 一種醋酸雙環胍催化丙交酯、賴氨酸嗎啉二酮開環共聚合合成乳酸-賴氨酸共聚物的工藝方法，其特征在于以仿生有機胍鹽醋酸雙環胍TBDA為催化劑、以如下結構式所示的環酯類單體L-丙交酯LLA和賴氨酸嗎啉二酮BAMD為共聚單體，經本體開環共聚合及其后的芐氧羰基脫除反應，得到具有高度生物安全性的賴氨酸摩爾含量為1 5%的雙親性功能基化生物降解聚合物乳酸-賴氨酸共聚物；
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于共聚反應單體轉化率達95%以上、所合成的乳酸-賴氨酸共聚物產率達93%以上；所合成的共聚物中賴氨酸摩爾含量可根據需求在 1 5%范圍內設計；共聚物數均分子量可根據需求在1. 4 2. 8X IO4范圍內設計，且分子量分布窄PDI < 1. 30。
3.如權利要求1所述方法合成的乳酸-賴氨酸共聚物的用途，所合成共聚物為雙親性功能基化生物降解材料，可用于生物醫學組織工程領域和靶向及控釋藥物領域。
4.根據權利要求3所述的用途，其特征在于所述的用于靶向及控釋藥物領域特別是用作水溶性抗癌藥物載體。
全文摘要
一種醋酸雙環胍催化開環共聚合合成乳酸-賴氨酸共聚物(賴氨酸摩爾含量1~5%)的工藝方法。本發明以醋酸雙環胍為催化劑、丙交酯和賴氨酸嗎啉二酮為單體，經本體開環共聚合及芐基羰基脫除反應合成得到乳酸-賴氨酸共聚物。本發明特點所用催化劑醋酸雙環胍為仿生有機胍鹽，高效、無毒、無金屬；單體轉化率高(≥95%)；產率達93%以上；產品不含任何金屬及其他有毒殘余物，具有高度生物安全性；數均分子量在1.5~2.8×104范圍可調控且分子量分布窄(PDI≤1.30)；共聚物中賴氨酸摩爾含量1~5%范圍內可調控；所合成乳酸-賴氨酸共聚物為雙親性功能基化生物降解聚合物，適合用作靶向及控釋藥物載體，并可用于在生物醫學組織工程領域的其他方面。
文檔編號A61P35/00GK102504227SQ20111031326
公開日2012年6月20日 申請日期2011年10月14日 優先權日2011年10月14日
發明者孔麗君, 宗緒鵬, 李弘 申請人:南開大學