改良的組合物及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：改良的組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥制藥領域，涉及一種組合物，特別涉及一種改良的包含麝香等中藥的組合物及其制備方法和用途。本發明涉及的組合物可作為鼻用組合物，特別是鼻腔給藥制劑，其可用于預防和治療缺血性和出血性腦血管疾病、缺血性及出血性腦中風疾病。
背景技術：
素有“救急癥于即時，挽垂危于頃刻”美稱而享譽海內外的安宮牛黃丸出自清代， 經清宮傳入同仁堂沿用至今，由牛黃、麝香等多味名貴藥材制成的大蜜丸，是溫病大家吳鞠通在繼承古方基礎上創立的，記載于《(溫病條辨》中。安宮牛黃丸具有明確的解熱、鎮靜、 抗驚厥、消炎、降壓、復蘇、保肝以及治療腦缺血的作用，臨床上可用于缺血性和出血性中風。但安宮牛黃丸因其口服量大，如對中風發作時常伴有昏迷癥狀的患者而言，顯然不便于口服給藥；另一方面，口服丸劑起效較慢，而難以達到理想的臨床急救效果。改進安宮牛黃丸是必然趨勢，國內學者對安宮牛黃丸改進作了大量工作，已上市品種有清開靈注射液、牛黃醒腦注射液、醒腦靜注射液等。基礎藥理學表明安宮牛黃丸古方改進后的藥物例如由麝香、郁金、冰片和桅子制成的醒腦靜制劑仍然具有良好的藥理效應。另外，僅以相當量麝香和冰片以相應的方法制備的制劑通過噴鼻給藥亦可產生開竅醒腦、通脈活血以及治療腦缺血等作用(例如，參見，劉亞敏，夏鑫華等，麝香配伍冰片對局灶性腦缺血再灌注大鼠腦含水量及血腦屏障通透性的影響，廣州中醫藥大學學報，2007年11月第M卷第6期)。CN1365794A (中國專利申請號01101993.X，
公開日2002年8月28日)公開的“納米醒腦靜制劑藥物及其制備方法”是采用微波萃取、減壓濃縮、超音速射流、噴霧干燥等步驟將麝香、郁金、冰片、桅子四味中藥材直接納米化為中藥飲片的納米粉。可以預見，顯然這種方式制備的粉末并不適用鼻用給藥；雖然該粉末可供口服給藥，但其服用便利性是明顯較差的。CN16;34145A(中國專利申請號200410097167. 0，
公開日2005年7月6日)公開的 “一種治療腦炎、肝昏迷的醒腦靜滴丸及其制備方法”是以麝香、郁金、冰片、桅子等四味中藥為主藥，配以多種輔料制成的滴丸劑。CN1857692A(中國專利申請號20061007^42. 6，
公開日2006年11月8日)公開的“醒腦靜固體分散體藥物組合物及其制劑和制備方法”是以麝香、郁金揮發油、郁金總姜黃素、冰片、桅子總甙等為主藥，配以多種輔料制成的分散體制劑，如滴丸、膠囊、片劑等。上述劑型均為口服藥物制劑，但口服給藥后，藥物入腦的濃度易受生理因素變化的影響，從而使臨床效果波動大，而且對臨床發作時常伴有昏迷癥狀的患者而言，顯然不便于口服給藥；另一方面，口服給藥起效較慢，也難以達到理想的臨床急救效果。CN1879840A (中國專利申請號200510077199. 9，
公開日2006年12月20日)公開的“一種納米醒腦靜注射制劑及其制備方法”是以麝香、郁金、冰片、桅子四味藥材為基礎的中藥注射劑。CN1615971A(中國專利申請號200410050521. 4，
公開日2005年5月18日) 公開的“醒腦靜注射乳劑及其制備方法”是以麝香、郁金、冰片、桅子的提取精制物為主要成分，再以多種輔料制成中藥注射乳劑。CN1628779 A(中國專利申請號200410041752. 9，
公開日2005年6月22日)公開的“一種醒腦靜脂肪乳注射劑及其制備方法”是以麝香、郁金、冰片、桅子為主要成分，再配以多種輔料制成中藥注射脂肪乳劑。CN1785415A (中國專利申請號200510115047. 3，
公開日2006年6月14日)公開的“醒腦靜注射劑及其制備方法” 是以麝香、郁金、冰片、桅子為主要成分，再配以多種輔料制成中藥注射劑，劑型包括納米微乳劑型、亞納米乳劑以及脂質體；上述劑型均為注射劑，雖起效快，吸收完全，但給藥受環境和操作條件的限制，同時患者的依從性相對較低，且中藥注射劑過敏反應發生率高、安全性差，不適合長期給藥。鼻腔給藥由來已久，在臨床實踐中一直具有重要地位，但過去大多用于治療鼻炎、 鼻塞等局部疾病，隨著藥物制劑新技術和新輔料的發展，其不僅可治療鼻腔局部疾病，而且可通過鼻腔給藥發揮全身作用。鼻腔給藥因能避免胃腸道降解和肝臟首過效應，具有生物利用度高、速效、患者順應性好等特點，可作為注射給藥的一種有效替代給藥途徑。近年來， 基于鼻腔與顱腔在解剖生理上的獨特聯系，研究者們發現了鼻腔給藥的另一潛在的優勢， 即可為腦部疾病治療提供有效的給藥的途徑。與當前使用的其他方法如腦室內給藥相比， 鼻腔給藥是無侵入性地將藥物導入腦脊液。這一非侵入性給藥方法更簡單、安全并且節省費用。對于那些目標受體位于中樞神經系統，且療效與腦功能有關的藥物比如用于帕金森氏病、阿爾茲海默氏病、偏頭痛或腦中風的藥物，尤其是常規給藥途徑下腦內濃度極低的藥物，優勢更為明顯。然而，根據已有的報道，改進的安宮牛黃丸制劑尚難以通過鼻腔有效給藥，而且也未見有可經口給藥的熱力學穩定的溶液制劑。因此，提供一種例如由麝香、郁金、冰片和桅子制成的組合物特別是可鼻用的組合物，通過口服特別是鼻腔給藥實現有效的治療作用， 仍是本領域技術人員急待解決的問題。

發明內容
本發明的目的是提供一種克服目前安宮牛黃丸及其改良制劑例如由麝香、桅子、 郁金、冰片制成的制劑的一種或多種缺點的組合物，該組合物可經鼻給藥，并且該組合物具有吸收快、生物利用度高、使用方便、制備工藝簡單、和/或產品穩定的優點，為人們預防和治療腦缺血或出血性腦血管疾病、和/或臨床危重患者急救提供了一種新的選擇方案。本發明令人驚奇地發現，使麝香、桅子、郁金的三者提取物和冰片與環糊精類物質和醇類溶劑混合，可以制成穩定的水溶液組合物，和/或呈現出良好的生物學性質。本發明基于上述發現而得以完成。發明概述為此，本發明第一方面提供了一種組合物，其包含麝香、任選的桅子、任選的郁金、 冰片、醇類溶劑、環糊精、和水。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中所述麝香、任選的桅子和任選的郁金藥材是經提取后加至該組合物中的。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中生理活性成分由麝香、任選的桅子、任選的郁金、冰片組成。在一個實施方案中，所述組合物包含由麝香、任選的梔子、任選的郁 金、冰片組成的生理活性成分，以及醇類溶劑、環糊精、和水。在一個實施方案中，所述組合 物包含由麝香、梔子、郁金、冰片組成的生理活性成分，以及醇類溶劑、環糊精、和水。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中生理活性成分由麝香、任選的梔子和 任選的郁金藥材經提取后所得提取物以及冰片組成。根據本發明第一方面任一項的組合 物，其中生理活性成分由麝香、梔子和郁金藥材經提取后所得提取物以及冰片組成。在ー個 實施方案中，所述組合物包含由麝香、梔子和郁金藥材經提取后所得提取物，冰片，醇類溶 齊U，環糊精，和水。根據本發明第一方面任一項的組合物，在每IOOml組合物中，所述麝香以藥材計 其量為10 30g。根據本發明第一方面任一項的組合物，在每IOOml組合物中，所述梔子以藥材計 其量為0 60g。在一個實施方案中，在每IOOml組合物中，所述梔子以藥材計其量為10 60g。在一個實施方案中，在每IOOml組合物中，所述梔子以藥材計其量為20 60g。根據本發明第一方面任一項的組合物，在每IOOml組合物中，所述郁金以藥材計 其量為0 60g。在一個實施方案中，在每IOOml組合物中，所述郁金以藥材計其量為10 60g。在一個實施方案中，在每IOOml組合物中，所述郁金以藥材計其量為20 60g。根據本發明第一方面任一項的組合物，在每IOOml組合物中，所述冰片量為1 5g。根據本發明第一方面任一項的組合物，在每IOOml組合物中，所述醇類溶劑量為 0. 05 5g。根據本發明第一方面任一項的組合物，在每IOOml組合物中，所述環糊精量為5 ^g。根據本發明第一方面任一項的組合物，在每IOOml組合物中，所述水為平衡量，即 使整個組合物的終體積為100ml。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中包含以下組分麝香10 30g，梔子0 60g，郁金0 60g，冰片1 5g，醇類溶劑0. 05 5g，環糊精5 25g，水加至 IOOml ；其中所述麝香、梔子和郁金藥材是經提取后加至該組合物中的。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中包含以下組分麝香10 30g，梔子10 60g，郁金10 60g，冰片1 5g，醇類溶劑0. 05 5g，
環糊精5 25g，水加至 IOOml ；其中所述麝香、桅子和郁金藥材是經提取后加至該組合物中的。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中包含以下組分麝香10 30g，桅子20 60g，郁金20 60g，冰片1 5g，醇類溶劑0. 05 5g，環糊精5 25g，水加至 IOOml ；其中所述麝香、桅子和郁金藥材是經提取后加至該組合物中的。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中所述麝香、桅子和郁金藥材的提取是使用一種或多種選自下列的方法超臨界萃取法、水蒸氣蒸餾法。在一個實施方案中，所述麝香、桅子和郁金藥材的提取是使用一種或多種選自下列的方法超臨界萃取法、水蒸氣蒸餾法。在一個實施方案中，所述麝香、桅子和郁金藥材的提取是使用水蒸氣蒸餾法。在一個實施方案中，所述麝香、桅子和郁金藥材的提取是使用一種或多種選自下列的方法超臨界萃取法、水蒸氣蒸餾法，提取所得揮發油部位加至所述組合物中。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中所述醇類溶劑是選自下列的一種或多種乙醇、丙二醇、異丙醇、異戊醇、正丁醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(例如分子量為200至 600的PEG，例如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600)。在一個實施方案中，所述醇類溶劑是選自下列的一種或多種乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、聚乙二醇(例如分子量為200至600 的PEG，例如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600)。在一個實施方案中，所述醇類溶劑是選自下列的一種或多種乙醇、丙二醇、異丙醇、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600。在一個實施方案中，所述醇類溶劑在每IOOml組合物中的量為0. 1 4g。在一個實施方案中，所述醇類溶劑在每IOOml組合物中的量為0. 15 3. 5g、0. 15 3. Og,0. 15 2. 5g、0. 15 2. 0g、 0. 15 1. 5g、0. 2 1. 5g、0. 2 1. 0g、約 0. 15g、約 0. 2g、約 0. 3g、約 0. 4g、約 0. 5g、約 0. 6g、 約 0. 75g、約 0. 8g、約 0. 9g、約 1. 0g、約 1. 5g、或約 2g。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中所述環糊精是β-環糊精或其衍生物。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中所述環糊精是選自下列的一種或多種β-環糊精、甲基β-環糊精、二甲基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、羥乙基β-環糊精、羧甲基β -環糊精、磺丁基醚β -環糊精、葡萄糖-β -環糊精、麥芽糖基-β -環糊精。在一個實施方案中，所述環糊精是選自下列的一種或多種羥丙基β-環糊精、二甲基β-環糊精、羧甲基β-環糊精、葡萄糖-β-環糊精、麥芽糖基-β-環糊精。在一個實施方案中， 所述環糊精在每IOOml組合物中的量為6 20g、7 20g、7. 5 20g、10 20g、約llg、約 12g、約 13g、約 14g、約 15g、約 16g、約 17g、約 18g、約 19g、或約 20g。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中優選還可以含有吐溫。在一個實施方案中，所述吐溫在每IOOml組合物中的量為0. 02 lg，例如0. 05 0. 5g、0. 05 0. 25g、0. 05 0. 2g、約 0. 05g、約 0. lg、約 0. 15g、約 0. 2g。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中還可以含有一種或多種選自下列的吐溫吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80和吐溫85。在一個實施方案中，所述吐溫在每IOOml組合物中的量為0. 02 Ig,例如0. 05 0. 5g、0. 05 0. 25g、0. 05 0. 2g、約 0. 05g、約0. lg、約0. 15g、約0. 2g。在一個實施方案中，所述吐溫是選自下列的一種或多種 吐溫60、吐溫65、吐溫80和吐溫85。在一個實施方案中，所述吐溫是選自下列的一種或多種吐溫60、吐溫65、吐溫80。在一個實施方案中，所述吐溫是吐溫80。在本發明組合物的一個優選實施方案中，其中包含以下組分麝香10 30g、桅子20 60g、郁金20 60g、冰片1 5g、醇類溶劑0. 05 5g、環糊精5 25g、吐溫0. 02 lg、水加至IOOml ；其中所述麝香、桅子和郁金藥材是經提取后加至該組合物中的，并且所述吐溫選自吐溫20、吐溫40、 吐溫60、吐溫65、吐溫80和吐溫85，優選吐溫80。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中包含以下組分麝香10 30g，桅子20 60g，郁金20 60g，冰片1 5g，醇類溶劑0. 05 5g，環糊精5 25g，吐溫0. 02 Ig水加至 IOOml ；其中所述麝香、桅子和郁金藥材是經提取后加至該組合物中的。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中還可以含有一種或多種選自下列的增稠劑甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、泊洛沙姆、阿拉伯膠、黃原膠、西黃芪膠、殼聚糖及其衍生物、卡拉膠、明膠。在一個實施方案中，所述增稠劑在每IOOml組合物中的量為2 20g。在一個實施方案中，所述增稠劑在每IOOml組合物中的量為3 18g、4 16g、4 15g、4 12g、5 10g、約 5g、約 6g、約 7g、約 7. 5g、約 8g、約 9g 或約 IOgo在一個實施方案中，所述增稠劑是選自下列的一種或多種羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇、泊洛沙姆、卡波普、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、阿拉伯膠。在一個實施方案中，所述增稠劑選自羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇和泊洛沙姆。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中還可以含有一種或多種選自下列的防腐劑羥苯甲酯、羥苯乙酯、山梨酸及其鹽、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯扎溴銨、醋酸洗必泰、硫柳汞。所述防腐劑在組合物中的用量可根據本領域公知的知識選擇。在一個實施方案中，所述防腐劑在每IOOml組合物中的量為0. 02 0. 6g、或0. 05 0. 5g。根據本發明第一方面任一項的組合物，其中包含實施例1-19任一項所列的組分， 其中所述麝香、桅子和郁金藥材是經提取后加至該組合物中的。根據本發明第一方面任一項的組合物，其可用于預防和/或治療腦缺血或出血性腦血管疾病、缺血性及出血性腦中風疾病。本發明第二方面提供制備本發明第一方面任一項所述組合物的方法，其包括以下步驟a)將麝香、桅子和郁金藥材使用一種或多種選自下列的方法提取超臨界萃取法、水蒸氣蒸餾法；b)使冰片加至醇類溶劑中，使溶解；c)使步驟a)所得提取物和步驟b)的溶液與環糊精、水以及任選的吐溫、增稠劑和防腐劑充分混合均勻，即得。根據本發明第二方面任一項的方法，其中所述步驟a)所得提取物是經提取得到的揮發油部位。根據本發明第二方面任一項的方法，其中所述步驟C)經充分混合后，得到的液體是透明溶液。本發明第三方面提供一種藥物制劑，其包含本發明第一方面任一項所述組合物和任選的藥用賦形劑。根據本發明第三方面任一項的藥物制劑，其為滴鼻劑、噴霧劑、噴鼻劑、口服液、溶液劑、凝膠劑、乳劑。本發明第四方面提供本發明第一方面任一項所述組合物在制備用于預防和/或治療腦缺血或出血性腦血管疾病、缺血性及出血性腦中風疾病的藥物中的用途。本發明第五方面提供用于預防和/或治療腦缺血或出血性腦血管疾病、缺血性及出血性腦中風疾病的組合物，其中所述組合物具有本發明第一方面任一項所述的特征。本發明第六方面提供在有需要的受試者中預防和/或治療腦缺血或出血性腦血管疾病、缺血性及出血性腦中風疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用預防和/或治療有效量的本發明第一方面任一項所述組合物。在本發明的各個方面，就人用而言，所述組合物通常使用的有效劑量可由本領域技術人員參考本文公開的內容以及臨床現有制劑例如醒腦靜制劑的劑量容易地確定。在一個實施方案中，在例如體重60kg的成人使用時，所述組合物用于預防和/或治療腦缺血或出血性腦血管疾病、缺血性及出血性腦中風疾病的一次使用劑量可以為0. 03ml至20ml (例如 0. Iml 至 lOml.O. 2ml 至 lOml.O. 5ml 至 lOml.O. 5ml 至 5ml)，可通過滴鼻、噴鼻、噴口、口服等方式施用。本發明任一方面或該任一方面的任一項所具有的特征同樣適用于其它任一方面或該其它任一方面的任一項，只要它們不會相互矛盾，當然在相互之間適用時，必要的話可對相應特征作適當修飾。在本發明中，例如，提及“本發明第一方面任一項”時，該“任一項” 是指本發明第一方面的任一子方面，在其它方面以類似方式提及時，亦具有相同含義。發明詳述下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為準。如本文所述的，術語“麝香”、“桅子”、“郁金”、“冰片”分別符合2010年版《中華人民共和國藥典》相應項下的規定，例如冰片還可理解為“天然冰片”或者“冰片”。如本文所述的，術語“醇類溶劑”是指一種溶劑，其分子含有一個或多個羥基。特別地，所述“醇類溶劑”是指本發明所羅列的以下試劑乙醇、丙二醇、異丙醇、異戊醇、正丁醇、 叔丁醇、甘油、聚乙二醇(例如分子量為200至600的PEG，例如PEG200、PEG300、PEG400、 PEG600)。如本文所述的，術語“環糊精”是指包括但不限于α-環糊精、β-環糊精、Y-環糊精以及它們的衍生物。在一個實施方案中，本發明所述“環糊精”是指β-環糊精以其衍生物。在一個實施方案中，本發明所述“環糊精”是指選自下列的環糊精β-環糊精、甲基 β-環糊精、二甲基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、羥乙基β-環糊精、羧甲基β-環糊精、 磺丁基醚β -環糊精、葡萄糖-β -環糊精、麥芽糖基-β -環糊精。如本文所述的，短語“麝香、桅子和郁金藥材是經提取后加至該組合物中的”是指上述各藥材在本發明組合物中并非以原藥材形式存在，而是經提取處理后加入到該組合物中的。如本文所述的，術語“生理活性成分”是指可發揮生理作用的成分，其區別于藥物賦形劑或藥用輔料的概念。在本發明中，“生理活性成分”是指麝香、桅子、郁金、冰片以及它 /它們的提取物。如本文所述的，術語“有效量”是指可在受試者中實現治療、預防、減輕和/或緩解本發明所述疾病或病癥的劑量。如本文所述的，術語“組合物”，其還可以是指藥物組合物，可用于在受試者中實現治療、預防、減輕和/或緩解本發明所述疾病或病癥。如本文所述的，術語“受試者”可以指患者或者其它接受本發明組合物以治療、預防、減輕和/或緩解本發明所述疾病或病癥的動物，特別是哺乳動物，例如人、狗、猴、牛、馬寸。如本文所述的，術語“疾病和/或病癥”是指所述受試者的一種身體狀態，該身體狀態與本發明所述疾病和/或病癥有關。如本文所述的，“ % ”，如未特別指明，對于總物料是固體時一般是指重量/重量的百分比，對于總物料是液體時一般是指重量/體積的百分比。如本文所述的，術語“生物學性質”是指藥物所具有的影響其在機體內吸收、分布、 轉化、排泄等生物代謝過程的相關的特性，還包括在此過程中藥物可能對機體所產生的刺激性和毒性等特性。如本文所述的，術語“揮發油部位”是指藥材中主要含揮發油的提取物。如本文所述的，術語“多劑量制劑”是指可多次給藥或連續給藥的制劑。如本文所述的，術語“生藥”是指經過簡單加工的新鮮中藥材。如本文所述的，術語“輔助劑”可以是指藥物賦形劑或藥用輔料的概稱。如本文所述的，術語“任選的”，是指可以加入有，也可以沒加入。例如在提及“一種組合物，其包含麝香、任選的桅子、任選的郁金、冰片、醇類溶劑、環糊精、和水”時，是指其中的桅子和郁金可以(以其提取物)存在于該組合物中，也可以不加這兩種中藥材或者不加其中的一種中藥材。由于僅以麝香和冰片作為配方的活性成分亦具有相應的生理學效果， 因此不加桅子和郁金的配方亦是有效的。據此，本發明組合物中的活性組分可以包括麝香、桅子、郁金、冰片，或者可以包括麝香、桅子、冰片，或者可以包括麝香、郁金、冰片，或者可以包括麝香、冰片，這幾種方案均在本發明所主張的權利要求范圍內。本發明組合物可以作為安宮牛黃制劑的改良，其作為鼻腔給藥制劑是特別有利的。本發明組合物包含麝香、桅子、郁金、冰片和輔助劑醇類溶劑、環糊精和水，以及任選的吐溫、增稠劑、防腐劑。在本發明的一個實施方案中，所述組合物所選用的醇類溶劑可以是選自乙醇、丙二醇、異丙醇、異戊醇、正丁醇、叔丁醇、聚乙二醇或甘油中的一種或多種。在本發明的一個實施方案中，所述組合物所選用的吐溫可以是選自吐溫20、吐溫 40、吐溫60、吐溫80和吐溫85中的一種或幾種。在本發明的一個實施方案中，所述組合物所選用的環糊精可以是選自β-環糊精，甲基β-環糊精，二甲基β-環糊精，羥丙基β-環糊精，羥乙基β-環糊精，羧甲基 β -環糊精，磺丁基醚β -環糊精、葡萄糖-β -環糊精、麥芽糖基-β -環糊精以及其他環糊精衍生物中的一種或多種。在本發明的一個實施方案中，本發明的組合物可以是鼻用組合物例如滴鼻劑，此時加入適量的增稠劑是有利的。在本發明的一個實施方案中，本發明的組合物采用天然或合成的高分子化合物對制劑粘稠性進行調節，以延長藥物與鼻黏膜的接觸時間，提高生物利用度。可選用的高分子化合物包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、泊洛沙姆、阿拉伯膠、黃原膠、西黃芪膠、殼聚糖及其衍生物、卡拉膠、明膠中的一種或多種。本發明組合物在作為藥物制劑使用時，可以是多劑量制劑。因此，在本發明的一個實施方案中，本發明的組合物中可包含抑菌劑(亦可稱為防腐劑)。本發明組合物中所用的防腐劑應在抑菌濃度范圍內不產生或僅產生較小的鼻纖毛刺激性，對人體無害、無刺激性、 無特殊嗅味、不影響制劑的理化性質。例如羥苯甲酯、羥苯乙酯、山梨酸及其鹽、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯扎溴銨、醋酸洗必泰、硫柳汞等。在一個實施方案中，本發明組合物中所用的麝香可選天然麝香也可選人工麝香。在一個實施方案中，本發明組合物中所用的冰片可選天然冰片也可選合成冰片。本發明采用常規方法提取麝香、桅子和郁金的揮發油，其可以是水蒸氣蒸餾經有機溶媒萃取揮干后所得；也可用超臨界萃取法直接將揮發油與生藥分離。本發明中采用超臨界萃取法直接將揮發油與生藥分離，所用超臨界萃取的條件可以為萃取壓力為15 55ΜΡ，萃取溫度為20 65°C，萃取時間為120 MOmin。本發明中采用水蒸氣蒸餾濃縮法提取其揮發油部位時，采用的濃縮方法可以為 將所得蒸餾液用有機溶媒萃取二次合并，去除溶媒得到濃縮物，有機溶媒包括乙醚，異丙醚，石油醚，丙酮，乙酸乙酯，醋酸，甲酸乙酯，叔丁基甲醚，正丁醇，異丙醇，乙酸丙酯，三氯醋酸等。本發明組合物及由其制成的制劑，作為改良的安宮牛黃產品，可以通過鼻腔給藥應用于預防和治療缺血性及出血性腦中風疾病。在一個實施方案中，本發明中鼻腔給藥制劑為滴鼻劑或噴霧劑，包括溶液劑、凝膠劑、乳劑。在一個實施方案中，本發明組合物可以是噴霧劑的形式，該噴霧劑可以是單劑量或多劑量形式使用，且每次噴霧給藥的劑量可以為30 150μ 1。雖然在藥物制劑領域，本發明所述醇類溶劑、環糊精已大量使用，但是就獲得包含具有本發明所述特征的生理活性成分的液體制劑而言，特別是就獲得熱力學穩定的液體制劑例如溶液而言，使醇類溶劑與環糊精組合用于本發明組合物，出人意料地實現了上述期望。另外，本發明組合物雖然使用了環糊精，但在制備過程中并未按人們通常理解的環糊精包合物制備工藝進行處理，而是采用簡單的攪拌，即可獲得熱力學穩定的液體組合物，這一點也是出人意料的。本發明組合物例如鼻腔給藥組合物通過中藥現代化制劑技術，克服現有安宮牛黃丸原方制劑的缺點，將原本3g每丸的安宮牛黃丸的有效成分進行改良濃縮為可以經鼻腔給藥的制劑，達到了鼻黏膜給藥制劑的給藥體積小、濃度高的要求，可以增加藥物吸收和減少刺激，使經典名方開發成方便使用、吸收好、起效快、具腦靶向性的新型高濃縮中藥制劑， 能提高藥物在腦部病灶的遞釋水平，提高對腦中風的治療效果，適合臨床急救使用。


圖1顯示本發明組合物對MCAO大鼠腦梗塞范圍的影響。圖2顯示本發明組合物作用于大鼠鼻黏膜的病理切片。圖3顯示本發明組合物作用于蟾蜍上腭黏膜的纖毛形態。
具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的范圍并不限于下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和范圍的前提下，可以對本發明進行各種變化和修飾。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作盡可能詳細描述。實施例1、本發明組合物的制備按下述組分配比制備本發明組合物
權利要求
1.一種組合物，其包含麝香、任選的桅子、任選的郁金、冰片、醇類溶劑、環糊精、和水。
2.根據權利要求1的組合物，其中所述麝香、任選的桅子和任選的郁金藥材是經提取后加至該組合物中的。
3.根據權利要求1至2任一項的組合物，其特征在于以下(1)至(6)的任一項或多項(1)在每IOOml組合物中，所述麝香以藥材計其量為10 30g；(2)在每IOOml組合物中，所述桅子以藥材計其量為0 60g；(3)在每IOOml組合物中，所述郁金以藥材計其量為0 60g；(4)在每IOOml組合物中，所述冰片量為1 5g；(5)在每IOOml組合物中，所述醇類溶劑量為0.05 5g ；(6)在每IOOml組合物中，所述環糊精量為5 25g。
4.根據權利要求1至3任一項的組合物，其中包含以下組分 麝香10 30g，桅子0 60g，郁金0 60g，冰片1 5g，醇類溶劑0. 05 5g，環糊精5 25g，水加至IOOml ；其中所述麝香、桅子和郁金藥材是經提取后加至該組合物中的。
5.根據權利要求1至4任一項的組合物，其中所述醇類溶劑是選自下列的一種或多種 乙醇、丙二醇、異丙醇、異戊醇、正丁醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(例如分子量為200至600 的 PEG，例如 PEG200、PEG300、PEG400、PEG600)。
6.根據權利要求1至5任一項的組合物，其中所述環糊精是環糊精或其衍生物。 優選地，所述環糊精是選自下列的一種或多種β-環糊精、甲基β-環糊精、二甲基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、羥乙基β-環糊精、羧甲基β-環糊精、磺丁基醚β-環糊精、葡萄糖-β -環糊精、麥芽糖基-β -環糊精。
7.根據權利要求1至6任一項的組合物，其中還可以含有吐溫。優選地，所述吐溫在每 IOOml組合物中的量為0. 02 lg。
8.根據權利要求1至7任一項的組合物，其中還可以含有一種或多種選自下列的增稠劑甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、泊洛沙姆、阿拉伯膠、黃原膠、西黃芪膠、殼聚糖及其衍生物、卡拉膠、明膠。
9.制備權利要求1至8任一項組合物的方法，其包括以下步驟a)將麝香、桅子和郁金藥材使用一種或多種選自下列的方法提取超臨界萃取法、水蒸氣蒸餾法；b)使冰片加至醇類溶劑中，使溶解；c)使步驟a)所得提取物和步驟b)的溶液與環糊精、水以及任選的吐溫、增稠劑和防腐劑充分混合均勻，即得。
10.一種藥物制劑，其包含權利要求1至8任一項所述組合物和任選的藥用賦形劑；或者，權利要求1至8任一項所述組合物在制備用于預防和/或治療腦缺血或出血性腦血管疾病、缺血性及出血性腦中風疾病的藥物中的用途。全文摘要
本發明涉及改良的組合物及其制備方法和用途。具體地說，本發明涉及一種組合物，其包含麝香、梔子、郁金、冰片、醇類溶劑、環糊精、和水。本發明還涉及制備本發明組合物的方法，包含所述組合物的藥物制劑，以及所述組合物在制備用于預防和/或治療腦缺血或出血性腦血管疾病、缺血性及出血性腦中風疾病的藥物中的用途。本發明組合物具有如說明書所述優良的特點。
文檔編號A61K36/744GK102406890SQ201110331600
公開日2012年4月11日 申請日期2010年7月7日 優先權日2010年7月7日
發明者傅衛國, 張文姬, 梅丹, 王偉 申請人:西安安健藥業有限公司