專利名稱：一種苯溴馬隆片的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種能夠顯著提高難溶性藥物苯溴馬隆的片劑溶出度的制備方法。
背景技術：
苯溴馬隆片為治療單純原發性高尿酸血癥以及非發作期痛風性關節炎藥物。痛風為嘌呤代謝紊亂及尿酸排泄減少，血尿酸增高引起組織損傷的一種疾病。其臨床特點為高尿酸血癥、特征性急性關節炎反復發作。過去痛風是歐美各國的一種常見病，在東方各國比較少見。但是在我國，近年來隨著人民生活水平的提高，痛風患者也在不斷增加，臨床對抗痛風藥的需求也與日俱增。對于現有的秋水仙堿、非留體抗炎藥、丙磺舒、別嘌呤醇等藥物，通過多年的臨床使用，均具有各自不同程度的副作用，影響人身體健康。苯溴馬隆(benzbromarone)為苯駢呋喃衍生物。20世紀80年代開始作為抗痛風藥用于臨床。我國與20世紀90年代開始生產，為治療高尿酸血癥及痛風的有效藥。苯溴馬隆為白色或幾乎白色的結晶粉末，在水中不溶，在乙醇中微溶，制成片劑溶出度較差。文獻報道一般通過粉碎苯溴馬隆原料再進行制粒壓片的傳統方法來制備片劑。 其缺點是將苯溴馬隆原料進行粉碎處理，減小粒徑后，容易產生靜電，從而在后續的制粒中容易由于靜電作用形成團塊，影響產品質量。并且由于傳統粉碎方法的處理有得原料粒徑仍然比較大，因此對片劑溶出改善不明顯。
發明內容
本發明提供一種高溶出度苯溴馬隆片的制備方法。通過氣流粉碎的方式控制苯溴馬隆原料粒徑至D50為5 μ m。并且將部分表面活性劑溶液通過流化床噴灑在苯溴馬隆原料上，降低原料靜電，并且確保表面活性劑和原料間形成架橋。另外一部分表面活性劑在制粒時加入確保制得的顆粒壓成片后能快速崩解，得到的產品具有溶出度高，藥物吸收好，生物利用度高的特點。本發明是通過以下的技術方案實現的—種高溶出度苯溴馬隆片的制備方法，是通過以下的步驟實現的(1)使用氣流粉碎機對苯溴馬隆原料進行超微粉碎，微粉化后原料粒徑D50為 5 μ m，將微晶纖維素、羥丙纖維素和乳糖分別采用萬能高速粉碎機進行粉碎，粉碎后采用旋渦振蕩篩過100 150目篩；(2)配制粘合劑，每萬片采用粘合劑是1-3%羥丙甲纖維素30%乙醇溶液 400-800ml，再加入25ml_45ml吐溫-80和10_30g十二烷基硫酸鈉作為粘合劑；(3)在沸騰床中，將1/3步驟( 中配制的粘合劑噴灑到微粉化后的苯溴馬隆原料上，將制得的物料過80目標準篩；(4)將步驟(3)中處理好得原料和羥丙纖維素、微晶纖維素和乳糖轉移至高效濕法制粒機中，開啟攪拌槳干混3-5min后，啟動剪切刀，同時從濕法制粒機粘合劑加入口噴入粘合劑進行制粒。加入粘合劑的時間應小于3min，加入粘合劑后繼續制粒5-lOmin ；(4)將制成的濕顆粒轉移至高效沸騰干燥機干燥，調整風機頻率至物料能夠在鍋中處于良好流化狀態，設定設備進風溫度80°C，干燥時間為10 15min，控制顆粒水為2 5% ；(5)采用整粒機對步驟中制得的顆粒整粒，整粒機篩網孔徑為18 20目。(6)將步驟(5)中得到的顆粒轉移至三維運動混合機內，再投入稱量好的硬脂酸鎂，混合5-10min。壓片，片重180mg。本發明的有益效果為通過氣流粉碎的方式降低了苯溴馬隆原料的粒徑，將表面活性劑溶液噴灑至原料上，降低微粉化后原料靜電，并且使表面活性劑和原料藥之間形成架橋。制備的苯溴馬隆片溶出度約為90%，提高了苯溴馬隆片的生物利用度，保證了藥品的功效。
具體實施例方式以下結合實施例，對本發明做進一步說明。實施例1以制備每萬片計(1)原料苯溴馬隆采用氣流粉碎機進行超微粉碎至粒徑D50小于5 μ m ；將其他原輔料硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙纖維素和乳糖采用萬能高速粉碎機進行粉碎，粉碎后采用旋渦振蕩篩過120目篩；將過篩好的原輔料進行稱量，取原輔料苯溴馬隆500g ；取硬脂酸鎂 20g、微晶纖維素200g、乳糖750g，羥丙纖維素570g備用。(2)配制粘合劑(每萬片)1-3%羥丙甲基纖維素30%乙醇溶液400ml，加入 25ml聚山梨醇酯-80，加入IOg十二烷基硫酸鈉作為粘合劑；(3)將苯溴馬隆500g轉移至流化床中，設定風機頻率使物料在流化床中處于良好流化狀態。設定進風溫度為65°C，霧化壓力Ig，噴入1/3量的粘合劑。噴入粘合劑結束后， 設定進風溫度75°C，干燥10-15min。將得到的物料過80目篩。(4)將步驟(3)中得到的原料、微晶纖維素200g、乳糖750g，羥丙纖維素250g加入高效濕法制粒機進行干混，干混lOmin。開啟切割刀，控制切割刀轉速為10 12Hz。將剩余量的粘合劑慢慢加入至制粒機中，整個加漿過程在2分鐘內完成。加漿結束后繼續剪切制粒5分鐘。(5)將制成的濕顆粒加入高效沸騰干燥劑進行干燥，設定風機頻率至物料在干燥設備中處于良好流化狀態，加熱干燥，設置進風溫度為80°C，干燥時間為lOmin。(6)將步驟(5)中制得的顆粒用快速整粒機進行整粒，過篩18目篩；將稱量好的硬脂酸鎂20g和整粒得到的顆粒轉移至三維運動混合機內混合lOmin，壓片，片重180mg。(7)取步驟(6)制得的片劑6片進行溶出度試驗。溶出度試驗條件如下采用中國藥典2010版第二法，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸氫二鈉12. 5g，磷酸二氫鉀1. 46g和十二烷基硫酸鈉2. 5g，加水溶解并稀釋至IOOOmL,用2mol/L的氫氧化鈉溶液或稀磷酸調節pH值至7. 5) IOOOmL為溶出介質，轉速為100轉/min，45min鐘時取樣濾過，取續濾液5mL測定。 6片溶出度平均值為91.3%。實施例2
以制備每萬片計(1)原料苯溴馬隆采用氣流粉碎機進行超微粉碎至粒徑D50小于5 μ m ；將其他原輔料硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙纖維素和乳糖采用萬能高速粉碎機進行粉碎，粉碎后采用旋渦振蕩篩過120目篩；將過篩好的原輔料進行稱量，取原輔料苯溴馬隆500g，采用氣流粉碎機進行超微粉碎至粒徑小于5 μ m ；取硬脂酸鎂20g、微晶纖維素166. 6g、乳糖625. 05g，羥丙纖維素528. 35g，備用；(2)配制粘合劑(每萬片)1-3%羥丙甲基纖維素30%乙醇溶液800ml，加入 45ml聚山梨醇酯-80，加入30g十二烷基硫酸鈉作為粘合劑；(3)將苯溴馬隆500g轉移至流化床中，設定風機頻率使物料在流化床中處于良好流化狀態。設定進風溫度為65°C，霧化壓力Ig，噴入1/3量的粘合劑。噴入粘合劑結束后， 設定進風溫度75°C，干燥10-15min。將得到的物料過80目篩。(4)微晶纖維素166. 6g、乳糖625. 05g,羥丙纖維素208. 35g加入高效濕法制粒機進行干混，干混lOmin。開啟切割刀，將剩余量的粘合劑慢慢加入至制粒機中，整個加漿過程在3分鐘內完成。加漿結束后繼續剪切制粒7分鐘。(5)將制成的濕顆粒加入高效沸騰干燥劑進行干燥，設定風機頻率至物料在干燥設備中處于良好流化狀態，加熱干燥，設置進風溫度為80°C，干燥時間為lOmin。(6)將出料完成的顆粒用快速整粒機整粒，過20目篩；將整粒完成的顆粒投入至三維運動混合機內，再投入稱量好的硬脂酸鎂20g，混合8min，總混，壓片。(7)取步驟(6)制得的片劑6片進行溶出度試驗。溶出度試驗條件如下采用中國藥典2010版第二法，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸氫二鈉12. 5g，磷酸二氫鉀1. 46g和十二烷基硫酸鈉2. 5g，加水溶解并稀釋至IOOOmL,用2mol/L的氫氧化鈉溶液或稀磷酸調節pH值至7. 5) IOOOmL為溶出介質，轉速為100轉/min，45min鐘時取樣濾過，取續濾液5mL測定。 6片溶出度平均值為96.3%。
權利要求
1. 一種高溶出度苯溴馬隆片的制備方法，其特征在于是通過以下的步驟實現的(1)混合所用原輔料，包括苯溴馬隆、羥丙纖維素、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、乳糖、乙醇；(2)使用氣流粉碎機對苯溴馬隆原料進行超微粉碎，微粉化后原料粒徑D50為5μ m,將微晶纖維素、羥丙纖維素和乳糖分別采用萬能高速粉碎機進行粉碎，粉碎后采用旋渦振蕩篩過100 150目篩；(2)配制粘合劑，每萬片采用的粘合劑是1-3%羥丙甲纖維素30%乙醇溶液 400-800ml，加入25ml_45ml吐溫-80和10_30g十二烷基硫酸鈉；(3)原料預處理，在沸騰床中，將1/3的粘合劑噴灑到微粉化后的苯溴馬隆原料上，將制得的物料過80目標準篩。(4)將步驟(3)中處理好的原料和羥丙纖維素、微晶纖維素和乳糖轉移至高效濕法制粒機中，開啟攪拌刀干混5-lOmin后，啟動制粒切割刀，同時從濕法制粒機粘合劑加入口逐步噴入粘合劑進行制粒，加入粘合劑的時間控制小于3min，加入粘合劑后繼續開動設備 5-10mino(4)將制成的濕顆粒轉移至高效沸騰干燥機干燥，調整風機頻率至物料能夠在鍋中處于良好流化狀態，設定設備進風溫度80°C，干燥時間為10 15min，控制顆粒水為2 5%。(5)采用整粒機對步驟(4)中制得的顆粒整粒，整粒機篩網孔徑為18 20目。(6)將硬脂酸鎂和整粒得到的顆粒轉移至三維運動混合機內混合5-lOmin，壓片。
全文摘要
本發明公開了一種苯溴馬隆片的制備方法，通過該方法能夠顯著的提高苯溴馬隆片的溶出度。首先通過氣流粉碎的方法處理苯溴馬隆原料粒徑至D50為5μm。通過流化床將處方中一部分的十二烷基硫酸鈉和吐溫-80與微粉化后的原料結合在一起。將得到的物料與其他輔料進行制粒壓片。制得的片劑溶出顯著提高。
文檔編號A61K9/20GK102429881SQ20111039208
公開日2012年5月2日 申請日期2011年12月1日 優先權日2011年12月1日
發明者湯金春, 王蘇南 申請人:常州康普藥業有限公司